阅读说明：本技术 有弹性荷载的医疗装置 (Elastically loaded medical device ) 是由 马尔科·普达斯 尼库·奥克萨拉 于 2020-03-27 设计创作，主要内容包括：提供了一种结构、用于制造该结构的方法、用于将至少一种药用活性剂递送到体内的方法以及ALD沉积涂层在医疗装置中作为粘合剂的用途,该结构包括利用粘合剂(30)连接在一起的多个表面(10、20),所述结构被配置成在粘合剂(30)至少部分降解时重塑形。(A structure comprising a plurality of surfaces (10, 20) joined together with an adhesive (30), the structure being configured to reshape upon at least partial degradation of the adhesive (30), a method for manufacturing the structure, a method for delivering at least one pharmaceutically active agent into the body and the use of an ALD deposited coating as an adhesive in a medical device are provided.)

有弹性荷载的医疗装置

技术领域

本发明大体上涉及可植入式医疗装置的制造。特别地，本发明涉及有弹性荷载的(spring-loaded，弹簧加载式)医疗装置、其制造方法和相关用途。

背景技术

支架是用于使人体内的不同狭窄管保持通畅——即处于打开或不被阻塞的状态的医疗装置。其应用领域从以高周期性腔压力为特征的心血管系统到以较低幅度和变化较小的压力为特征的尿道、胃肠道和呼吸道等不一而足。

在治疗动脉狭窄或闭塞(相应地，血管或任何其他管状和/或中空器官或结构的异常变窄或堵塞)时，在血管成形术后，例如，如在经皮腔内血管成形术(PTA)之后使用支架。通常在动脉粥样硬化的治疗中，PTA对于需要拓宽变窄或阻塞的动脉或静脉的患者是治疗首选。支架的运用是必不可少的，这是由于下述事实：利用仅PTA(未放置支架)的长期(2年及以上)通畅率倾向于在约40％到约70％之间变化。PTA术后，支架抵抗动脉壁的即时弹性反冲，并将斑块抵靠动脉壁固定，从而建立通过被治疗区域的最佳流。

一些支架，尤其是具有薄的支架支柱和其他敏感的支架设计的药品洗脱(elute，洗提、流出)支架，遇到的常见缺点与这些支架可能会经受反冲(支架反冲)的事实有关。

PTA术后的支架反冲是个问题，因为如果通过通道/腔体的流显著减少，就需要再次干预。关于任何一种此类情况：由炎症过程或影响气道结构完整性的任何其他过程引起的气道狭窄和闭塞；在外部压迫气道或在内部如在支气管内或气管内使气道变狭窄的肿瘤；由于肿瘤破坏或恶性气管食管瘘的形成导致软骨支撑丧失，支架被用来扩张开狭窄部并在最大的时间段内保持该状态。

同样的原理也适用于胃肠道和***中的肿瘤。由于压力状态，尤其是在气道狭窄期间以及在某种程度上在胃肠道和***狭窄期间产生的压力状态，放置在上述位置处的支架比放置在循环系统内的支架对反冲更敏感。

因此，非常需要调整由医疗装置诸如支架在身体通道和/或腔体内施加的径向力，即，支架抵靠周围组织向外产生的力。在初次手术(如PTA术)后，远程增加径向力的方式可以在后期支架反冲的情况下实现术后通畅性的重建。

发明内容

本发明的一个目的是解决或者至少缓解由于现有技术的局限性和缺点而产生的各种问题。该目的是通过一种结构、用于制造该结构的方法以及相关用途的各种实施方式来实现的。

在一方面，根据独立权利要求1中定义的内容，提供了一种结构。

在实施方式中，该结构包括利用粘合剂被连接在一起的多个表面，并且该结构还被配置成在粘合剂至少部分降解时重塑形(reshape，重塑、再成形)。

在实施方式中，该粘合剂是生物相容性的和/或可生物降解性的粘合剂。

在实施方式中，该粘合剂是生物相容性的和/或可生物降解性的聚合物。

在实施方式中，该粘合剂以被设置为原子层沉积(ALD)层的至少一层的形式建立在该结构的表面上。

在实施方式中，该结构被配置为医疗装置。在实施方式中，该结构被配置为可植入式医疗装置。在实施方式中，该结构被配置为支架，诸如可植入式支架。

在实施方式中，该结构被配置成承受机械荷载诸如弹性荷载，该机械荷载在粘合剂至少部分降解时被释放。在实施方式中，该结构被配置用于通过调整粘合剂的降解速率来逐渐释放弹性荷载。

在实施方式中，该结构被配置为用于至少一种化学物质的容器。在实施方式中，该结构被配置成在由于粘合剂的至少部分降解而被重塑形时释放所述至少一种化学物质。在实施方式中，该化学物质包括至少一种药用活性剂。

在一方面，根据独立权利要求13中定义的内容，提供了一种用于制造该结构的方法。

在另一方面，根据独立权利要求14中定义的内容，提供了一种用于将药用活性剂递送到体内的方法。

在又一方面，根据独立权利要求15中定义的内容，提供了ALD沉积涂层在医疗装置中作为粘合剂的用途。

在不限制本专利权利要求的范围和解释的情况下，下面列出本文公开的一种或更多种示例实施方式的某些技术效果。

薄膜沉积，诸如原子层沉积(ALD)能够以非常高的长宽比填充小的腔体。基本上所有具有间隙和/或孔的固体表面都可以被保形涂覆(conformally coated，共形涂覆)。当所述间隙的侧壁在沉积过程中保持静止时，沉积材料起到胶合剂的作用。

由于长期暴露于生物流体，利用ALD被沉积的各种材料可以降解或(生物)分解。替代性地，机械力是通过嵌入环境诸如人体内的通道和/或腔体(例如，当人具有被放置到所述通道/腔体中的植入物时)中引起的，或者是由医生利用各种已知的方式诸如通过施加特定的物理力引起的。

在与被植入的材料的用途有关的一些情况下，在愈合后可能发生所施加的力诸如缝合的释放。

本发明允许产生一种例如在预定时间段内展开同时抵抗压缩力的医疗装置结构，诸如支架结构。这在下述情况下是重要的：该情况即支架意在被放置在患者体内通常经受来自外部的压迫且相应地被致使易于变窄/阻塞的位置。同样，例如，如果血管的内腔随着时间的推移开始变窄，则由根据本公开内容的医疗装置提供的展开将有效地抵抗这种情况。

在本公开内容中，具有小于1微米(μm)的层厚度的材料称为“薄膜”。

表述“多个”在本文中是指从一(1)开始的任何正整数，例如是指1、2或3；而表述“多个”在本文中是指从二(2)开始的任何正整数，例如是指2、3或4。

术语“元件”在本文中还可以指除了单个部件或一体式元件外，具有在功能上以及可选地在物理上连接的多个元件的多部件元件。

术语“第一”和“第二”并非意在表示任何顺序、数量或重要性，而仅仅是用来区分一个元件和另一个元件。

附图说明

现在将参照所附附图仅通过示例的方式来描述本发明，在附图中：

图1是利用粘合剂被保持在一起的两个示例性表面的截面；

图2示出了根据一实施方式的被配置为支架的结构的示例性配置；其中，所述支架在机械力下塌陷；

图3是在粘合剂降解之后分离的两个示例性表面的截面。

具体实施方式

根据一个方面，本发明涉及提供一种结构100，该结构包括用粘合剂30连接在一起的多个表面或元件10、20(图1)。该结构可以包括任意数量的表面10、20。因此，可以提供采用基本上两个表面的相对简单的示例性结构(带有盖的容器)。可以将该结构设置为复杂结构，其包括数百个(或更多个)在图1中被表示为10、20的表面/元件。

粘合剂30以至少一个涂层层或涂层膜的形式建立在表面10、20上。可以将该涂层层设置为原子层沉积(ALD)层。粘合剂30建立在所有可用的(在结构100内)表面10、20上。在一些情况下，粘合层建立在(预先)选定数量的表面10、20上/之间。

在实践中，粘合剂30被施加到设置在结构内的所有表面10、20上。ALD涂层是一种保形涂层，并且其均等地覆盖所有表面。然而，被选择性涂施的生长抑制剂可以用于使ALD能够只在选定的位置(表面10、20)上生长。自组装单层，诸如长链烷基硅烷的自组装单层，阻碍或阻止化学沉积的涂层膜/层在基板(substrate，底物)上生长，并且可以用作膜生长抑制剂。附加地或替代性地，光子增强ALD或等离子体辅助ALD可以利用掩模发挥图案化作用，引起沉积仅在暴露区域形成。

对于技术人员来说，ALD生长机制的基本原理是已知的。ALD是一种特殊的化学沉积方法，该方法是基于对至少一个基板依序引入至少两种反应性前体。然而，应当理解，当使用例如光子增强ALD或等离子体辅助ALD——例如PEALD时，这些反应性前体之一可以被能量替代，引致单前体ALD过程。例如，沉积纯元素诸如金属只需要一种前体。当前体化学物包含待被沉积的二元材料的所有两种元素时，可以利用一种前体化学物来产生二元化合物诸如氧化物。通过ALD生长的薄膜致密、无针孔且厚度均匀。在一些情况下，可以运用化学气相沉积(CVD)。

该至少一个基板通常在反应器皿中暴露于在时间上分离的前体脉冲，以通过依序的自饱和表面反应将材料沉积在基板表面上。在本申请的上下文中，术语ALD包括所有适用的基于ALD的技术和任何等效或密切相关的技术，诸如，例如以下ALD子类型：MLD(分子层沉积)；等离子体辅助ALD，例如PEALD(等离子体增强原子层沉积)；以及光子增强原子层沉积(也称为光ALD或闪光增强ALD)。工艺还可以是蚀刻工艺，其中一个例子是ALE工艺。

ALD是基于交替的自饱和表面反应，其中，在非反应性(惰性)气态载体中被提供作为化学化合物或元素的不同反应物(前体)被依序脉冲到容纳基板的反应空间中。反应物沉积后用惰性气体吹扫基板。传统的ALD沉积循环进行两个半反应(脉冲A–吹扫A；脉冲B–吹扫B)，由此以自限制(自饱和)方式形成一层材料，通常厚度为0.05至0.2nm。用于每种前体的典型基板暴露时间在0.01至1秒的范围内。

脉冲A包括气相的第一前体(第一前体蒸汽)，并且脉冲B包括气相的第二前体(第二前体蒸汽)。通常在吹扫A和吹扫B期间使用非活性气体和真空泵将气态反应副产物和残余反应物分子吹扫出反应空间。沉积顺序包括至少一个沉积循环。重复沉积循环，直到沉积顺序产生所需厚度的薄膜或涂层。沉积循环也可以是更简单或更复杂的。例如，上述循环可以包括通过吹扫步骤分离的三种或更多种反应物蒸汽脉冲，或者可以省略某些吹扫步骤。另一方面，光子增强ALD有多种选项，诸如在各种吹扫选项的情况下的仅一种活性前体。所有这些沉积循环形成由逻辑单元或微处理器控制的定时沉积顺序。

在以下描述中，原子层沉积(ALD)技术被用作优选方法。

因此，图1示出了两个表面(元件)10、20，上述两个表面在沉积过程中被保持在一起，由此，上述表面通过在其上沉积的材料即粘合剂30彼此粘合。通过所述粘合剂30，表面10、20被固定保持在一起。

相应地，粘合剂30以在化学沉积过程的至少一个循环中产生的至少一个涂层层的形式形成。在一些情况下，该至少一个化学沉积循环是ALD沉积循环。

在一些配置中，粘合剂30包括生物相容性的和/或可生物降解性的材料或者由上述材料构成。在一些其他的配置中，粘合剂30包括生物相容性的和/或可生物降解性的聚合物或者由上述聚合物构成。粘合剂30可以被配置以逐渐释放。

在一些配置中，结构100是医疗装置，诸如可植入式医疗装置。该结构可以是网格结构(例如网格线)，可选地是网格管。在实施方式中，结构10是支架。

结构100被配置使得承受机械(预)荷载，诸如弹性荷载，其在粘合剂30至少部分降解时释放。粘合剂30的至少部分降解引起结构100重塑形。重塑形可以被视为恢复所述结构的“原始的”(旨在使用或操作的)形状的过程(从具有预先施加的机械荷载的状态开始)。

因此，本公开内容提供了被配置为机械总成的结构100，当沉积在元件/表面10、20上/之间的(生物相容性的和/或可生物降解性的)粘合材料30至少部分降解或溶解时，该结构自身会重塑形和/或自变形(例如，弹出)。

在粘合剂30降解时，通过释放被施加在该结构上的机械(预)荷载诸如弹性荷载，重塑形发生。

通过在该结构上施加(外部)机械力可以引起弹性荷载的释放。因此，该结构可以被配置成在血管支架塌陷时重塑形/变形，例如，由此，机械力被施加到该结构上，引起弹性荷载的释放。

图2例示了被配置为支架的示例性医疗结构在机械力(F)下塌陷的情况。在其打开形状中，支架被设置为基本上管状的结构。在图2所示的示例中，在用手指按压结构100时，机械力(F)被施加在该结构上。

例如，同样的情况(支架的塌陷)可以发生在置于人体内的传统支架上。为了解决这种情况(重塑形支架)，通常需要医疗干预诸如血管手术。通过提供根据本公开内容的有弹性荷载的结构100，由粘合剂30的溶解触发的弹性荷载的释放引起在先前通过所述粘合剂连接在一起(并在粘合剂溶解时彼此分开)的这些预定元件/表面10、20处建立的接触点处产生局部应力。在支架结构中引入更多的应力使支架再次获得基本上管状(打开)的形状。

图3示出了在重塑形(弹性荷载的释放)且因此使粘合剂30溶解之后的结构100。部件10和20可以自由移动。

在实践中，例如，支架100被***血管中，该支架具有通过利用粘合剂30将其预定元件或表面10、20“胶合”在一起而产生的预先施加的机械荷载(例如弹性荷载)。当粘合剂在生物流体中逐渐降解/释放时，支架结构100自身重塑形成基本上管状(打开)的形式，从而充当血管中的撑架(scaffold，脚手架、支架)，并保持血管打开以确保血液不受阻碍地流过。

在其他的或可替代的配置中，结构100被配置为用于至少一种化学物质的容器。在这种情况下，该结构可以包括：形成容器的一组元件；以及可选地，形成通过粘合剂30连接到该容器的盖或任何其他适当布置的一组元件。具有表面10、20的元件在所述粘合剂在体内至少部分降解和/或溶解时彼此分开。

由用于至少一种化学物质的容器构成或包括上述容器的结构100，优选地被配置成在由于粘合剂30的至少部分降解而被重塑形时释放所述化学物质。

化学物质包括至少一种药用活性剂。在一些情况下，该化学物质是包括所述至少一种药用活性剂的药物制剂。因此，医疗装置100可以被配置成在其中承载至少一种药物制剂。该医疗装置可以被配置成一次承载多个医疗制剂(药品)。

因此，根据本公开内容的结构100被配置成在由于粘合剂30在体内至少部分降解而被重塑形和/或自变形时释放所述至少一种药用活性剂。

通过将粘合剂施加到结构100内的预定元件10、20上，可以调节弹性荷载释放作用，以引起植入的物品(即，医疗装置)的预定区段至少部分打开，该动作会释放包括至少一种药用活性剂的医药/药物制剂。

各种医疗应用可以受益于溶解性粘合剂在医疗装置中的设置。其包括在医疗装置结构100溶解——可选地，逐步溶解——时发生受控的药物释放。以非限制性方式，粘合剂30可以由各种材料和不同方法制造，以便适用于不同表面(例如，由金属、塑料或其组合制成的表面)。

被配置为支架的医疗结构100(见图2)可以置位在患者体内的各种管状结构中，尤其是在由低压腔(lumen，管腔、内腔)形成并且暴露于外部压力变化(例如呼吸和胸腔内压)的那些管状结构中。

本公开内容主要提供了被配置为医疗装置的结构，如用于人类患者的支架。然而，以适当方式修改时，该结构也适用于非人类动物，例如哺乳动物。

该结构还可以被配置用于根据时间逐渐释放弹性荷载，例如，由此，反冲敏感的支架能够“自动地”(即自行)扩展。

在实施方式中，该结构因此被配置用于通过调整粘合剂30的降解速率来逐渐释放弹性荷载。所述粘合剂30在体液和组织中的降解/溶解速率可以在至少组成和/或厚度或ALD层的方面被控制。

通过改变沉积化学物(前体)和/或多个沉积层，粘合剂30可以被配置成调整药品的释放速率(恒定、加速、减速)和/或建立具有突出的阶段的药物释放(例如最初恒定或加速或减速(阶段Ⅰ)；之后是与前一个阶段不同的另一阶段(阶段Ⅱ)等)。此外，粘合剂30可以被施加到结构内的预定位置(元件10、20)上以产生隔室，例如，致使结构100能够在不同的时间点容置和释放不同的药品。

粘合剂30可以用各种材料制成；但是，至关重要的是，当所述材料破裂/溶解时，没有有毒物质被洗脱进体内——其可能阻断微血管通路和/或对患者产生有害影响。因此，有益的是，通过ALD技术获得的适用的粘合层非常薄(0.1至100nm)。

举例来说，粘合剂30可以包括由氧化铝(Al₂O₃)、氧化镁(MgO)、二氧化硅(SiO₂)和/或其组合制成的至少一个涂层层。应注意的是，例如，为了可溶于生物流体，所提及的化合物和/或其组合，应在预定的反应条件下制造，并利用预定的前体来产生品质适合的化合物。

薄层还可以应用于非常小的结构，诸如亚毫米大小的胶囊、物品或示例性结构诸如支架的壁。使用ALD的好处是，它使得能够实现粘合剂的薄且无针孔的层的沉积，并且还提供了在所述粘合剂材料的选择中的通用性。

例如，在芬兰Picosun Oy提供的Picosun R-200高级ALD系统的示例性安装中，已证明亚微米腔体填充部的长宽比高于1000:1(1000:1＝深度-宽度长宽比)。

本发明还涉及一种用于制造结构100的方法，该方法包括：获得具有表面10、20的结构；以及利用粘合剂30将多个表面——可选地，(预先)选定的表面——连接在一起。因此获得的结构被配置以重塑形，即，当粘合剂30至少部分地降解(如在体液中)时，以获取其在表面被连接在一起之前的形状的方式来恢复其原始形状。在该方法中，粘合剂30通过原子层沉积(ALD)被施加到表面10、20上。粘合剂可以被施加到在结构100内的所有可用表面10、20上以产生机械荷载作用(诸如上文讨论的弹性荷载作用)。在一些情况下，粘合剂可以被施加到一些(预先)选定的表面上。

此外，本发明还涉及一种用于将至少一种药用活性剂递送到体内的方法。在该方法中，将药用活性剂设置在包括利用粘合剂30连接在一起的多个表面10、20的结构100中，该结构被配置成当粘合剂30在体内至少部分降解时释放所述药用活性剂。在该方法中，结构100优选地被配置成在由于粘合剂30在体内特别是在体液中的至少部分降解而被重塑形时释放所述至少一种药用活性剂。该方法允许将至少一种药用活性剂递送到人类患者的体内，或者，替代性地，递送到非人类动物例如非人类哺乳动物的体内。

在一方面，还提供了化学沉积涂层诸如ALD沉积涂层在医疗装置中作为粘合剂的用途。提及的用途优选地涉及被配置为可植入式医疗装置的医疗装置，诸如支架。

本领域技术人员应当理解，本公开内容中所提出的实施方式可以根据需要进行更改和组合。因此，本公开内容意在包含本领域普通技术人员可以理解的在所附权利要求的范围内对装置和沉积方法的任何可能的修改。