阅读说明：本技术 一种贝派地酸的合成方法 (Synthesis method of piparidic acid ) 是由 黄欢 黄庆国 李凯 黄庆云 于 2020-07-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种贝派地酸的合成方法,包括以下步骤：以异丁腈(酯)为起始原料,与2,5-二溴戊烷在碱催化下反应,生成7-溴-2,2-二甲基庚腈(酯),然后与镁形成格氏试剂,再与甲酸酯发生反应生成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈(酯),最后经碱水解并酸化得到贝派地酸。本发明合成线路短,所用的所有原料易得,成本低,每步反应收率高,纯度高,适合工业化生产。(The invention discloses a synthesis method of piparidic acid, which comprises the following steps: isobutyronitrile (ester) is used as a starting material and reacts with 2, 5-dibromopentane under the catalysis of alkali to generate 7-bromo-2, 2-dimethylheptanonitrile (ester), then the 7-bromo-2, 2-dimethylheptanonitrile (ester) and magnesium form a Grignard reagent, the Grignard reagent reacts with formate to generate 8-hydroxy-2, 2,14, 14-tetramethylpentadecanedinitrile (ester), and finally the bipedane acid is obtained by alkali hydrolysis and acidification. The invention has short synthesis route, easily obtained raw materials, low cost, high reaction yield and high purity in each step, and is suitable for industrial production.)

一种贝派地酸的合成方法

发明领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种贝派地酸的合成方法。

背景技术

血脂异常是心血管病的重要危险因素之一，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高与急性心肌梗死、缺血性脑卒中等心血管事件密切相关。他汀类药物能够有效降低LDL-C水平，可减少缺血性心血管事件的发生，是目前调脂治疗的主要药物。但是他汀类药物在安全性方面仍存在局限，存在剂量相关的肌肉不良反应风险，主要表现为横纹肌溶解。贝派地酸(Bempedoic acid)是一种长链羧酸化合物，其结构式为

它是由美国Esperion公司开发，2020年2月21日美国FDA批准贝派地酸上市，商品名为Nexletol，该药是一种口服小分子三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。

目前贝派地酸的合成主要有以下几条路线：

合成路线一是专利WO2004067489公布的原研公司的合成路线，如下所示：

该路线以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下经LDA缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；该化合物再与对甲基苯磺酰基甲基异腈在强碱作用下得到加成产物中间体；然后在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯；再然后在乙醇体系中经碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；最后经硼氢化钠还原和酸化得到产物贝派地酸。该路线在第二步使用对甲基苯磺酰基甲基异腈毒性较大；最后一步中使用了大量的硼氢化钠，后处理过程会产生大量氢气，容易有冲料危险。并且该路线中反应步骤多，每步反应的收率低，反应条件较为苛刻，因此该路线不易于工业化生产。

合成路线二是中国专利CN111170855A公开的一条合成路线，如下所示：

该路线以异丁酸酯为起始原料，与1,4-二卤代烷烃发生烷基化反应得到化合物1；化合物1再与丙酮二羧酸二酯缩合得到化合物2；然后化合物2在乙醇体系下碱水解后酸化得到化合物3；最后经硼氢化钠还原得到贝派地酸。该路线中第一步由于异丁酸酯中氢活性低，并且反应条件苛刻，需要超低温反应，收率低；第二步缩合反应由于存在选择性和多取代问题，导致该步反应收率低。因此该路线存在总收率低，反应条件苛刻等问题。

合成路线三是中国专利CN111285760A公开的一条合成路线，如下所示：

该路线以2-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯为起始原料，与频哪醇硼酸酯反应制备脂肪族的硼酸酯，再与1,9-二溴壬酮在贵金属催化下发生类Suzuki偶联反应得到偶联产物，最后经硼氢化钠水解得到贝派地酸。该路线中1,9-二溴壬酮和2-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯均无商业化产品，且合成这个两个原料反应条件苛刻且收率低；该路线中第一步和第二步都使用了贵金属，反应成本高；由于第二步的1,9-二溴壬酮为非不饱和溴代物，硼酸为脂肪族，几乎不会发生Suzuki偶联反应，因为Suzuki偶联反应是芳基硼酸或硼酸酯与芳基溴代物之间才能发生反应(Tetrahedron Lett.1979,36,3437-3440.)，显然该反应底物结构不满足条件，因此该偶联反应难以进行或收率低。

综上所述，现有技术中贝派地酸的方法存在的问题主要有反应原料难以获得，导致成本较高，或者使用的原料毒性大；反应条件苛刻或者反应的选择性不好，导致反应收率低；由于机理的原因导致设计的反应难以进行。因此，迫切需要寻找一种贝派地酸的新的合成工艺路线，原料易于获得，反应条件温和，反应收率高，适合工艺化生产。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新的合成贝派地酸的方法，该方法步骤短，所有原料易得，反应条件温和，收率高，纯度高，适合工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下。

一种贝派地酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)式(Ⅰ)化合物与2,5-二溴戊烷在碱催化下反应得到式(Ⅱ)化合物；

(2)式(Ⅱ)化合物与镁形成格氏试剂，再与HCOOR发生反应得到式(Ⅲ)化合物；

(3)式(Ⅲ)化合物经碱水解并酸化得到贝派地酸。合成路线如下：

其中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物中的X均为-CN或-COOR1，R1为C1～C6的链状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、异戊基等，优选为甲基、乙基、正丙基。

其中HCOOR中的R选自烷基、环烷基、烯基、取代苯基，优选为烷基，更优选为甲基。

本发明所述的烷基是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

本发明所述的烯基是指末端含有一个双键且碳原子数为2-6的直链或支链的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

本发明所述的环烷基是指含有3至6个碳原子的饱和单环环状烃取代基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本发明所述的取代苯基是指苯环上任意位置的单个取代或任意位置的两个以上取代。取代基选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-4的烷基。

所述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基锂(HMDSLi)、双(三甲基硅基)氨基钠(HMDSNa)、双(三甲基硅基)氨基钾(HMDSK)的至少一种，优选为氢化钠。

所述步骤(1)中碱与式(Ⅰ)化合物的摩尔比为1～5:1，优选为2～4:1。

所述步骤(1)反应中所使用的溶剂为四氢呋喃、***、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环的一种或其组合，优选反应中所使用的溶剂为四氢呋喃。

所述步骤(1)中反应温度-78℃～10℃。优选地，反应温度为-20℃～10℃。

所述步骤(2)格氏试剂与甲酸酯的摩尔比为2.0～4.0：1，优选地，格氏试剂与甲酸酯的摩尔比为2～2.5：1。

所述步骤(2)的中格氏试剂制备的温度为回流反应，滴加甲酸酯的温度为-50-0℃，优选为-10-0℃。

所述式(Ⅲ)化合物能够在纯化或不纯化时进行水解反应得到贝派地酸。优选的，所述式(Ⅲ)化合物能够在不纯化时进行水解反应得到贝派地酸。

所述步骤(3)中水解的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水的中的任意一种或其组合，优选为氢氧化钠。所述溶剂为醇类溶剂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任意一种或其组合，优选为乙醇。

所述步骤(3)中反应温度为50℃～100℃，优选的，反应温度为60℃～90℃。

所述步骤(3)中的酸为能够中和反应中的碱，例如盐酸，硫酸，控制反应中的pH＝1～2。

进一步的，还包括过滤、浓缩等后处理的步骤。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明提供了一种贝派地酸的新的合成方法；

(2)本发明的反应步骤短，每步反应的收率高，并且纯度高，适合工艺化生产；

(3)本发明所有原料易得，且成本低；

(4)本发明未使用毒性大，危险性的原料，反应更安全。

具体实施方式

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brucker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FINNIGAN LCQAdvantage MAX)。

实施例1

第一步：7-溴-2,2-二甲基庚腈的制备

氮气保护下，在1000mL的四口烧瓶中加入异丁腈50g(0.72mol,1.0eq)，四氢呋喃300mL，缓慢降低反应体系的温度至-20℃，分批次加入氢化钠86.8g(2.17mol,3.0eq)，控制反应体系的温度不超过-10℃，滴加完毕后在-20℃下继续搅拌反应1小时，缓慢滴加1,5-二溴戊烷166g(0.72mol,1.0eq),滴加时控制反应温度不超过-10℃，滴加完毕后缓慢升高反应的温度至室温，搅拌反应过夜，经GC检测原料转化完全。反应液经饱和氯化铵淬灭，经乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状物173g。油状物经高温减压蒸馏得浅黄色液体7-溴-2,2-二甲基己腈152g，收率96.3％，GC纯度98.9％。

MS m/z 217((M+H)⁺

第二步8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈的制备

氮气保护下，在1000mL的圆底烧瓶中依次加入活化的镁粉12.36g(0.509mol,1.02eq),无水四氢呋喃300mL，加入0.1g碘单质，升高反应体系的温度至40℃，7-溴-2,2-二甲基庚腈109g(0.50mol,1.0eq)转移至恒压滴液漏斗中，氮气保护下缓慢滴加少许7-溴-2,2-二甲基庚腈，发现有剧烈回流后继续缓慢滴加剩余部分的6-溴-2,2-二甲基己腈，滴加完毕后回流反应3小时，降低反应体系的温度至-10℃，缓慢滴加甲酸乙酯15.0g(0.25mol,0.5eq),控制反应体系的温度不超过0℃，滴加完毕后升高反应体系的温度至室温，反应过夜(12小时)。经GC检测原料小于0.5％，经饱和氯化铵萃灭，经乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得棕色油状物8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈131g，收率85.2％。GC纯度96.8％，不纯化，直接用于下一步反应。

第三步8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备

在1000mL的圆底烧瓶中加入乙醇200mL，8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二腈123g(0.4mol，1.0eq)，3N氢氧化钠溶液400mL，升高反应体系的温度值回流反应过夜，经GC检测一下原料剩余小于0.5％，浓缩除去乙醇，加入去离子水1000mL溶清，经二氯甲烷(200mL×2)提取2次，然后用3N的盐酸调节水层的pH至1-2，继续搅拌反应半小时，经过滤、去离子水洗涤得白色固体8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸126g，收率91.2％，纯度99.6％。

MS m/z 345((M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm):7.42(s,3H),3.59(s,1H),1.65-1.00(m,20H),1.18(s,12H)。

实施例2

第一步7-溴-2,2-二甲基庚酸甲酯的制备

氮气保护下，在1000mL的四口烧瓶中加入异丁酸甲酯74g(0.72mol,1.0eq)，四氢呋喃300mL，缓慢降低反应体系的温度至-20℃，分批次加入氢化钠86.8g(2.17mol,3.0eq),控制反应体系的温度不超过-10℃，滴加完毕后在-20℃下继续搅拌反应1小时，缓慢滴加1,5-二溴戊烷166g(0.72mol,1.0eq),滴加时控制反应温度不超过-10℃，滴加完毕后缓慢升高反应的温度至室温，搅拌反应过夜(12小时)，经GC检测原料转化完全。反应液经饱和氯化铵萃灭，经500mL*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩出去溶剂。得棕色油状物143g。油状物经高温减压蒸馏得浅黄色液体7-溴-2,2-二甲基庚酸甲酯131g，收率71.3％，GC纯度99.2％。

MS m/z 251.0716(M+H)⁺

第二步8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二羧酸甲酯

氮气保护下，在1000mL的圆底烧瓶中依次加入活化的镁粉12.36g(0.509mol,1.02eq),无水四氢呋喃300mL，加入0.1g碘单质，升高反应体系的温度至40℃，7-溴-2,2-二甲基庚酸甲酯118g转移至恒压滴液漏斗中，氮气保护下缓慢滴加少许7-溴-2,2-二甲基庚酸甲酯，发现有剧烈回流后继续缓慢滴加剩余部分的7-溴-2,2-二甲基庚酸甲酯，滴加完毕后回流反应3小时，降低反应体系的温度至-10℃，缓慢滴加甲酸乙酯18.0g(0.25mol,0.5eq),控制反应体系的温度不超过0℃，滴加完毕后升高反应体系的温度至室温，反应过夜。经GC检测原料小于0.5％，经饱和氯化铵萃灭，经乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩出去溶剂。得棕色油状物8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二羧酸甲酯135g，收率88.2％。GC纯度97.2％，不纯化，直接用于下一步反应。

第三步8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸

在1000mL的圆底烧瓶中加入甲醇200mL，8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二羧酸甲酯130g(0.35mol，1.0eq)，3N氢氧化钠溶液400mL，升高反应体系的温度值回流反应过夜，经GC检测一下原料剩余小于0.5％，浓缩除去乙醇，加入去离子水1000mL溶清，经二氯甲烷200mL*2提取2次，然后用3N的盐酸调节水层的pH至1-2，继续搅拌反应半小时，经过滤、去离子水洗涤得白色固体8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸107g，收率89.3％，纯度99.4％，

MS m/z 345.2641((M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm):7.42(s,3H),3.59(s,1H),1.65-1.00(m,20H),1.18(s,12H)。

实施例3～5

与实施例1相同的条件，只是将第一步中的碱替换为如下组分，实验结果如表1所示：

表1

实施例	碱	第一步反应的收率(％)	第一步反应的纯度(％)
				实施例3	叔丁醇钾	85.1	98.4
实施例4	二异丙基氨基锂	94.6	99.1
				实施例5	双(三甲基硅基)氨基锂	90.8	98.5

以上是对本发明具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理。本领域技术人员在不脱离本发明构思的前提下，本发明还会有各种非实质性的变化和改进，这些都落入本发明要求保护的范围内。