阅读说明：本技术 一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法 (Electro-reduction preparation method of aripiprazole intermediate ) 是由 胡斯登 谢雯雪 胡艾希 何湘宁 何嘉宸 梁梓鹏 于 2020-01-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的电还原制备方法,包括在分隔式电解槽中,以1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐有机溶液和酸性溶液的混合液作为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；电解的电流密度在25.0mA/cm<Sup>2</Sup>～250.0mA/cm<Sup>2</Sup>之间,电解的温度在25℃～80℃之间；电解完全后得到3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐。本发明电还原反应中无需有毒或危险的还原剂,是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位,可以控制转化率和选择性,从而获得高纯度和高收率中间体。(The invention discloses an aripiprazole intermediate 3- [4- [4- (2, 3-dichlorophenyl) piperazinyl]Butoxy radical]The electroreduction preparation method of aniline or its salt includes using the mixed liquid of organic solution of 1- (2, 3-dichlorophenyl) -4- (4- (3-nitrophenoxy) butyl) piperazine or its salt and acid solution as cathode electrolyte in a separated electrolytic bath; selecting an acid solution as the anolyte; the voltage of the cathode working electrode is 1.00V-2.50V relative to the reference electrode; the current density of electrolysis is 25.0mA/cm 2 ～250.0mA/cm 2 The electrolysis temperature is between 25 and 80 ℃; after electrolysis, 3- [4- [4- (2, 3-dichlorophenyl) piperazinyl ] is obtained]Butoxy radical]Aniline or a salt thereof. The invention does not need poisonous or dangerous reducing agent in the electro-reduction reaction, and is an important component for developing green pharmaceutical industry; by varying the electrode potential, the conversion and selectivity can be controlled, thereby obtaining high purity and high yield intermediates.)

一种阿立哌唑中间体的电还原制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机电合成反应，具体是阿立哌唑或月桂酰阿立哌唑中间体——1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪电还原反应制备3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的方法。

背景技术

阿立哌唑由大冢制药(Otsuka)研发[药学学报，2016，51(12):1809-1821]，于2002年11月15日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市，于2004年6月4日和2006年1月23日分别获得欧洲药物管理局(EMA)和日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的批准，商品名博思清，

阿立哌唑具有调节多巴胺能和5-羟色胺能系统的作用，为第三代抗精神病药物。

阿立哌唑的前药——月桂酰阿立哌唑也称阿立哌唑十二烷酸酯[中国药物化学杂志，2016，26，267；Results in Pharma Sciences,2014,4:19-25]。月桂酰阿立哌唑化合物专利：WO 2010151689A1，2010年6月24日。目前在美国和日本等获得授权，保护期至2024年。月桂酰阿立哌唑于2015年10月5日在美国上市，商品名Aristada；2015年10月，美国FDA批准奥克梅斯(Alkerme)公司的月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)缓释注射剂用于治疗精神***症成年患者。

月桂酰阿立哌唑经肌肉注射经酶水解转变成N-羟甲基阿立哌唑，再水解转变成阿立哌唑[中国药物化学杂志，2016，26:267]：

月桂酰阿立哌唑的合成路线都是在合成阿立哌唑的基础上进行的[Results inPharma Sciences,2014,4:19-25]：

经1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪中间体的阿立哌唑合成方法如下：

用3-(4-溴丁氧基)硝基苯与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应制得1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪；后者采用锌粉在乙酸中经还原得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺；还原产物与3-氯丙酰氯发生酰化反应，最后经傅克反应得阿立哌唑[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]；还原反应的收率78.5％，总收率12％。

1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(A)或其盐，经还原反应制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(I)。常规的还原方法有：金属还原、硫化物还原、催化氢化、复氢化物(四氢铝锂、硼氢化钠)还原法[一种阿立哌唑的制备方法.CN1569845，2005]。

上述阿立哌唑的中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的化学合成或催化氢化制备方法中存在如下问题：

采用氯化亚锡还原剂的方法：氯化亚锡价格较贵，残留微量的氯化亚锡易与中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺形成难以分离的络合物。

采用铁粉还原方法：由于采用大量铁粉作还原剂，产生大量铁泥对环境污染严重：铁泥吸附苯胺类化合物I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺，对环境破坏性强。

采用水合肼还原方法：水合肼的毒性强(有致癌毒性)；残留的水合肼对环境破坏性强，也难以分离，水合肼有基因毒性；微量的水合肼严重影响中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺和阿立哌唑产品的质量。

采用催化氢化方法：催化剂镍和钯与中间体I——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和阿立哌唑产品中重金属超标。

发明内容

为克服上述现有技术中的缺点，本发明提供了一种采用电还原方法制备阿立哌唑中间体，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，中间体的收率和纯度均得到了提高。

本发明提供了一种如结构式I所示阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐的电还原制备方法，制备反应如下：

HY选自：HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、HBr、4-CH₃C₆H₄SO₃H、CH₃SO₃H或CF₃SO₃H。

为了实现上述目的，本发明的阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐电还原制备方法为：

在分隔式电解槽中，以1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐、有机溶剂和酸性溶液为阴极电解液；阳极电解液选择酸性溶液；经电还原反应得到3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺或其盐。

相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm²～250.0mA/cm²之间；电解温度在25℃～80℃之间。

优选的，所述分隔式电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极。

所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、锡、铂或石墨电极。

所述分隔式电解槽的阳极为DSA电极、铂网或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。

所述分隔式电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。

所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、C1～C5直链醇、C3～C5支链醇、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单***或乙二醇二***中的任意一种或几种；

所述阴极电解液中的酸性溶液为：盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、氢溴酸溶液、对甲苯磺酸溶液、甲磺酸溶液或三氟甲磺酸溶液。

优选的，所述阴极电解液中1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的浓度在4.0g/L～16.0g/L之间，酸溶液浓度在0.05mol/L～1.0mol/L之间。

酸性溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。

进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与所述的酸性溶液按体积比1∶0.5～2混合，得到混合溶液。

优选的，所述的阳极电解液为磷酸溶液或硫酸溶液，酸性溶液利于质子移动。

优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。

所述的电还原反应终点采用薄层层析法(TLC)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝4∶1，紫外灯显色。

电解完全后，得到阿立哌唑的中间体I，3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺。

1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：

分步反应和副反应如下：

在上述反应式中，结构式(A)为原料，结构式(B～G)为副产物；结构式I为主产物阿立哌唑中间体——3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺。

阳极在酸性条件下的反应式为：

6H₂O→12H⁺+3O₂+12e

总反应式为：

本发明的有益效果，具体在于：

(1)1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐的电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

(2)在1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪或其盐电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，操作条件温和，有机溶剂可回收利用，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

附图说明

图1分隔式电解槽的结构示意图。

具体实施方式

下面通过几个具体实例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。

实施例1

3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐的电还原制备

安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.42g1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪溶解于60mL乙腈中，再加入60mL 1.0mol/L盐酸，阳极(铂网)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压1.2V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在60mA/cm²。在40℃水浴下搅拌，通电电解还原反应6.0h；阴极电解溶液中，用10％NaOH溶液中和，有灰白色固体析出，抽滤，乙醇重结晶，干燥得0.39g 3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐，mp 218～220℃，收率91％，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δ：7.37～6.07(m，7H，C₆H₄+C₆H₃)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，3.54(br，2H，NCH₂)，3.16(br，8H，2×CH₂NCH₂)，1.92～1.68(m，4H，2×CH₂)。

实施例2

3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的电还原制备

安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.85g 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪溶解于60mL异丙醇中，60mL0.50mol/L硫酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA电极)电解槽中加入120mL0.20mol/L磷酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比电极间恒电压2.0V，阴极(紫铜)和阳极(DSA电极)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在70mA/cm²。在50℃水浴下搅拌，通电电解还原反应5.0h，阴极溶液取出，用2.0mol/LNaOH溶液调至pH＝9，25～35℃搅拌2.0h，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥、抽滤、旋蒸回收溶剂，乙醇结晶，干燥得0.73g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺，熔点99～100℃，收率92％。

实施例3

3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐的电还原制备

安装分离式电解槽(图1)，用质子交换膜分隔。阴极(紫铜)电解槽中加入磁力搅拌子，0.85g 1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪完全溶解于60mL乙腈中，再加入60mL 0.5mol/L盐酸，阳极(铂网)电解槽中加入120mL 0.125mol/L硫酸。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压1.4V，阴极(紫铜)和阳极(铂网)的有效电极面积各为4cm²，电解，所述恒电流的电流密度在186mA/cm²～231mA/cm²之间。在40℃水浴下搅拌反应4h，阴极溶液取出，用氨水溶液调至pH＝6，有灰白色固体析出，抽滤，干燥，得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐0.79g，熔点218-220℃，收率91.8％。

实施例4(对照实验)

3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺的制备

按文献[一种阿立哌唑的制备方法，CN1569845，2005]方法制备：8.5g(20mmol)1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基苯氧基)丁基)哌嗪、30ml 80％乙醇和2.0g(30.6mmol)锌粉，加热至45℃搅拌，滴加2.2g(36.6mmol)冰醋酸，滴加完毕，回流2h。反应完毕，旋蒸回收部分溶剂，用5mol/LKOH水溶液中和，使pH＝9，用30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用水20ml萃洗，用硫酸钠干燥、抽滤，滤除干燥剂、旋蒸回收溶剂，采用20ml石油醚-乙酸乙酯溶剂(V_石油醚/V_乙酸乙酯＝8∶3)结晶，抽滤，干燥，获6.2g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(浅黄色无定形粉末)，mp 99.5～100.5℃，收率78.5％。

按文献[一种阿立哌唑的制备方法，CN1569845，2005]方法制备：取1.0g 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺溶于5ml丙酮中，冰浴(0℃)下，慢慢加入盐酸乙醇溶液至pH＝5，析晶，干燥得3-[4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺盐酸盐0.87g，mp221～223℃，收率79.6％(以碱基3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺计)。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。