阅读说明：本技术 具有mgat-2抑制活性的稠合环衍生物 (Fused ring derivatives having MGAT-2 inhibitory activity ) 是由 野津浩平 馆野佑介 枡田健吾 西浦祐二 佐佐木义一 日向优 于 2018-07-13 设计创作，主要内容包括：本发明涉及具有MGAT-2抑制活性的稠合环衍生物,具体提供由如下的式(I)所示的化合物,其中由下式所示的部分为等；y为0或1；R～(1)为氢等；R～(2a)和R～(2b)与相邻的碳原子一起形成环B；环B为取代的或未取代的非芳香族碳环等；R～(3a)为氢等；R～(3b)为氢等；R～(4a)由下式所示：L～(1)为单键等；L～(2)为-C(＝O)-等；L～(3)为单键等；R～(7)为取代的或未取代的烷基等；R～(4b)为取代的或未取代的烷基等；R～(4c)各自独立地为卤素等。(The present invention relates to fused ring derivatives having MGAT-2 inhibitory activity, and specifically provides compounds represented by the following formula (I), wherein a moiety represented by the following formula Is composed of Etc.; y is 0 or 1; r 1 Hydrogen, etc.; r 2a And R 2b Form a ring B together with the adjacent carbon atom; ring B is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or the like; r 3a Hydrogen, etc.; r 3b Hydrogen, etc.; r 4a Represented by the formula: L 1 is a single bond, etc.; l is 2 is-C (═ O) -, etc.; l is 3 Is a single bond, etc.; r 7 Substituted or unsubstituted alkyl, etc.; r 4b Substituted or unsubstituted alkyl, etc.; r 4c Each independently halogen or the like.)

具体实施方式

以下对本说明书中所用的各术语的含义进行说明。除非特别规定，否则各术语在单独使用或与其它术语组合使用时均具有相同含义。

所述“由……构成”的术语，是指仅具有构成要素。

所述“包含”的术语，表示不限定于构成要素，不排除未记载的要素。

所述“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特别优选氟原子、及氯原子。

“烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。可例举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基。

作为“烷基”的优选实施方式，可例举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的实施方式，可例举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

“链烯基”包含在任意位置具有1个以上的双键的碳原子数2～15、优选为碳原子数2～10、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。可例举例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。

作为“链烯基”的优选实施方式，可例举：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。

“炔基”包含在任意位置具有1个以上的叁键的碳原子数2～10、优选为碳原子数2～8、更优选为碳原子数2～6、进一步优选为碳原子数2～4的直链或支链状的烃基。其可进一步在任意位置包含双键。可例举例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作为“炔基”的优选实施方式，可例举：乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。

“亚烷基”包含碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的2价烃基。可例举例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。

“芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状芳香族烃基。可例举例如：苯基、萘基、蒽基和菲基。

作为“芳香族碳环基”的一个优选实施方式，可例举苯基。

“非芳香族碳环基”包括单环或双环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。在双环以上的“非芳香族碳环基”中，也包含单环或双环以上的非芳香族碳环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。

进一步，“非芳香族碳环基”也包含下述那样发生了桥连的环式基团、或形成螺环的环式基团。

[化29]

作为单环的非芳香族碳环基，优选为碳原子数3～16碳环基、更优选为碳原子数3～12碳环基、进一步优选为碳原子数4～8碳环基。可例举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环己二烯基。

作为双环以上的非芳香族碳环基，优选为碳原子数8～20碳环基、进一步优选为碳原子数8～16碳环基，可例举例如：茚满基、茚基、苊基、四氢萘基和芴基。

“芳香族碳环”包含单环或双环以上的环状芳香族烃。可例举例如：苯环、萘环、蒽环和菲环。

作为“芳香族碳环”的一个实施方式，可例举苯环和萘环。其另一的实施方式包括苯环。

“非芳香族碳环”包括单环或双环以上的环状饱和烃或环状不饱和非芳香族烃。在双环以上的“非芳香族碳环”中，也包括单环或双环以上的非芳香族碳环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。

进一步，“非芳香族碳环”也包含下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。

[化30]

作为单环的非芳香族碳环，优选为碳原子数3～16的碳环、更优选为碳原子数3～12的碳环、进一步优选为碳原子数3～8的碳环。可例举例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环己二烯。

作为双环以上的非芳香族碳环，优选为碳原子数8～20的碳环、更优选为碳原子数8～16的碳环，可例举例如：茚满、茚、苊、四氢化萘、芴。

作为“芳香族杂环基”，包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环式基团。在双环以上的“芳香族杂环基”中，也包括单环或双环以上的芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”中的环发生稠合而成的那些。

作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元环、更优选为5元或6元环。可例举例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻二唑基。

作为双环的芳香族杂环基，优选为8～10元环、更优选为9元或10元环。可例举例如：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基和噻唑并吡啶基。

作为三环以上的芳香族杂环基，可例举例如：咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基和二苯并呋喃基。

“非芳香族杂环基”包含环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的环状非芳香族环式基团。在双环以上的“非芳香族杂环基”中，也包含单环或双环以上的非芳香族杂环基与上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”、和/或“芳香族杂环基”中的各自的环发生稠合而成的那些，且包括其中上述“芳香族杂环基”的环与上述“非芳香族碳环基”的环稠合的环基。其为单环或具有两个以上环的多环。

进一步，“非芳香族杂环基”也包含如下述那样发生了桥连的基团、或形成螺环的基团。

[化31]

作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元、更优选为5元或6元。可例举例如：二噁烷基、硫杂环丙基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、噻烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉子基(morpholino)、硫代吗啉基、硫代吗啉子基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、二氢嗪基、六氢氮杂环庚烯基、四氢二氮杂环庚烯基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧杂环戊基、二嗪基、氮丙啶基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、噻吩基和噻嗪基。

作为双环以上的非芳香族杂环基，优选为8～20元环，更优选为8～10元环。可例举例如：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。

所述“芳香族杂环”包括环内具有一个以上从O、S及N中任意选择的相同或不同杂原子的单环或双环以上的芳香族环。

在双环以上的“芳香族杂环”中，也包括单环或双环以上的芳香族杂环与上述“芳香族碳环”中的环发生稠合而成的那些。

作为单环的芳香族杂环，优选为5～8元环、更优选为5元或6元环。可例举例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、四唑、呋喃、噻吩、异噁唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、噻唑和噻二唑。

作为双环的芳香族杂环，优选为8～10元环、更优选为9元或10元环。可例举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、吲唑、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、噁唑并吡啶和噻唑并吡啶。

作为三环以上的芳香族杂环，优选为11～26元环、更优选为13元或14元环。可例举例如：咔唑、吖啶、氧杂蒽、吩噻嗪、吩噁噻、吩噁嗪和二苯并呋喃。

“非芳香族杂环”包括环内具有一个以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的、单环或双环以上的环状非芳香族环。

在双环以上的“非芳香族杂环”中，也包含单环或双环以上的非芳香族杂环与上述“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”、和/或“芳香族杂环”中的各自的环发生稠合而成的那些。

进一步，“非芳香族杂环”也包含下述那样发生了桥连的环、或形成螺环的环。

[化32]

作为单环的非芳香族杂环，优选为3～8元环、更优选为5元或6元环。可例举例如：二噁烷、硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫环戊烷、氮杂环丁烷、噻烷、噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫基吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑二氢嗪、六氢氮杂环庚烯、四氢二氮杂环庚烯、四氢哒嗪、六氢嘧啶、二氧杂环戊烷、二嗪、氮丙啶、二氧杂环戊烯、氧杂环庚烷、硫杂环戊烷(硫醇基ane)、二氢吡喃(thiine)和噻嗪。

作为双环以上的非芳香族杂环，优选为8～20元环，更优选为8～10元环。可例举例如：二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并二氢吡喃和异苯并二氢吡喃。

“取代的氨基甲酰基”，“取代的硫胺基甲酰基”，“取代的脒基”，“取代的氨基”，“取代的脲基”，“取代的胍基”，“取代的氨基磺酰基”，“取代的烷基”，“取代的链烯基”，“取代的炔基”，“取代的亚烷基”，“取代的烷基氧基”，“取代的链烯基氧基”，“取代的烷基羰基氧基”，“取代的链烯基羰基氧基”，“取代的烷基羰基”，“取代的链烯基羰基”，“取代的烷基氧基羰基”，“取代的链烯基氧基羰基”，“取代的烷基硫基”，“取代的链烯基硫基”，“取代的烷基亚磺酰基”，“取代的链烯基亚磺酰基”，“取代的烷基磺酰基”和“取代的链烯基磺酰基”中的取代基包括下文所述的取代基。任意位置的碳原子或氮原子与选自以下的一个以上的取代基结合。

取代基：卤素，羟基，氰基，甲酰基，甲酰基氧基，硫代甲酰基，羧基，硫代羧基，二硫代羧基，氨基甲酰基硫胺基甲酰基，脒基，氨基，羟基氨基，叠氮基，肼基，脲基，胍基，五氟硫基，硫醇基，亚磺基，磺基，氨基磺酰基，三烷基硅基，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，烷基氧基，链烯基氧基，炔基氧基，卤代烷基氧基，卤代烷基氧基烷基，烷基羰基氧基，链烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷基氧基羰基，链烯基氧基羰基，炔基氧基羰基，烷基硫基，链烯基硫基，炔基硫基，烷基亚磺酰基，链烯基亚磺酰基，炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，单烷基氨基磺酰基，单链烯基氨基磺酰基，单炔基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，二链烯基氨基磺酰基，二炔基氨基磺酰基，单烷基氨基，单链烯基氨基，单炔基氨基，二烷基氨基，二链烯基氨基，二炔基氨基，单烷基羰基氨基，单链烯基羰基氨基，单炔基羰基氨基，二链烯基羰基氨基，二炔基羰基氨基，单烷基氧基羰基氨基，单链烯基氧基羰基氨基，单炔基氧基羰基氨基，二烷基氧基羰基氨基，二链烯基氧基羰基氨基，二炔基氧基羰基氨基，单烷基磺酰基氨基，单链烯基磺酰基氨基，单炔基磺酰基氨基，二烷基磺酰基氨基，二链烯基磺酰基氨基，二炔基磺酰基氨基，单烷基氨基甲酰基，单链烯基氨基甲酰基，单炔基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，二链烯基氨基甲酰基，二炔基氨基甲酰基，单烷基氧基氨基甲酰基，单链烯基氧基氨基甲酰基，单炔基氧基氨基甲酰基，二烷基氧基氨基甲酰基，二链烯基氧基氨基甲酰基，二炔基氧基氨基甲酰基，单烷基羰基氨基甲酰基，单链烯基羰基氨基甲酰基，单炔基羰基氨基甲酰基，单烷基氧基羰基氨基甲酰基，单链烯基氧基羰基氨基甲酰基，单炔基氧基羰基氨基甲酰基，单烷基磺酰基氨基甲酰基，单链烯基磺酰基氨基甲酰基，单炔基磺酰基氨基甲酰基，单烷基氨基磺酰基，单链烯基氨基磺酰基，单炔基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，二链烯基氨基磺酰基，二炔基氨基磺酰基，单烷基氧基氨基磺酰基，单链烯基氧基氨基磺酰基，单炔基氧基氨基磺酰基，二烷基氧基氨基磺酰基，二链烯基氧基氨基磺酰基，二炔基氧基氨基磺酰基，单烷基羰基氨基磺酰基，单链烯基羰基氨基磺酰基，单炔基羰基氨基磺酰基，单烷基氧基羰基氨基磺酰基，单链烯基氧基羰基氨基磺酰基，单炔基氧基羰基氨基磺酰基，单烷基磺酰基氨基磺酰基，单链烯基磺酰基氨基磺酰基，单炔基磺酰基氨基磺酰基，芳香族碳环基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基羰基，芳香族杂环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)和非芳香族杂环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)。

“任选经取代基组A取代”是指任何位置的碳原子、氮原子或硫原子可结合至选自取代基组A的一个以上基团。

取代基组A：氧代基，卤素，羟基，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷基氧基，卤代烷基氧基，烷基氧基羰基烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，芳香族杂环基和芳香族碳环基氧基。

对于下文所述的“任选经取代基组B取代”同样适用。

取代基组B：卤素，烷基和卤代烷基。

所述“取代的非芳香族碳环”，“取代的非芳香族杂环”，“取代的芳香族碳环基”，“取代的非芳香族碳环基”，“取代的芳香族杂环基”，“取代的非芳香族杂环基”，“取代的芳香族碳环基氧基”，“取代的非芳香族碳环基氧基”，“取代的芳香族杂环基氧基”，“取代的非芳香族杂环基氧基”，“取代的芳香族碳环基羰基氧基”，“取代的非芳香族碳环基羰基氧基”，“取代的芳香族杂环基羰基氧基”，“取代的非芳香族杂环基羰基氧基”，“取代的芳香族碳环基羰基”，“取代的非芳香族碳环基羰基”，“取代的芳香族杂环基羰基”，“取代的非芳香族杂环基羰基”，“取代的芳香族碳环基氧基羰基”，“取代的非芳香族碳环基氧基羰基”，“取代的芳香族杂环基氧基羰基”，“取代的非芳香族杂环基氧基羰基”，“取代的芳香族碳环基硫基”，“取代的非芳香族碳环基硫基”，“取代的芳香族杂环基硫基”，“取代的非芳香族杂环基硫基”，“取代的芳香族碳环基亚磺酰基”，“取代的非芳香族碳环基亚磺酰基”，“取代的芳香族杂环基亚磺酰基”，“取代的非芳香族杂环基亚磺酰基”，“取代的芳香族碳环基磺酰基”，“取代的非芳香族碳环基磺酰基”，“取代的芳香族杂环基磺酰基”和“取代的非芳香族杂环基磺酰基”中的“芳香族碳环”，“非芳香族碳环”，“芳香族杂环”或“非芳香族杂环”的环上的取代基如以下所例举。所述环上任意位置的原子可结合至一个以上选自以下的取代基。

取代基：氧代基，卤素，羟基，氰基，甲酰基，甲酰基氧基，硫代甲酰基，羧基，硫代羧基，二硫代羧基，氨基甲酰基，硫胺基甲酰基，脒基，氨基，羟基氨基，亚胺基，羟基亚胺基，叠氮化物，肼基，脲基，胍基，五氟硫基，硫醇基，亚磺基，磺基，氨基磺酰基，三烷基硅基，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，烷基氧基，链烯基氧基，炔基氧基，卤代烷基氧基，卤代链烯基氧基，卤代炔基氧基，卤代烷基氧基烷基氧基，羟基烷基，烷基羰基氧基，链烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷基氧基羰基，链烯基氧基羰基，炔基氧基羰基，烷基硫基，链烯基硫基，炔基硫基，烷基亚磺酰基，链烯基亚磺酰基，炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，单烷基氨基磺酰基，单链烯基氨基磺酰基，单炔基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，二链烯基氨基磺酰基，二炔基氨基磺酰基，单烷基氨基，单链烯基氨基，单炔基氨基，单卤代烷基氨基，二烷基氨基，二链烯基氨基，二炔基氨基，单烷基羰基氨基，单链烯基羰基氨基，单炔基羰基氨基，单卤代烷基羰基氨基，二烷基羰基氨基，二链烯基羰基氨基，二炔基羰基氨基，单烷基氧基羰基氨基，单链烯基氧基羰基氨基，单炔基氧基羰基氨基，二烷基氧基羰基氨基，二链烯基氧基羰基氨基，二炔基氧基羰基氨基，单烷基磺酰基氨基，单链烯基磺酰基氨基，单炔基磺酰基氨基，二烷基磺酰基氨基，二链烯基磺酰基氨基，二炔基磺酰基氨基，烷基亚胺基，链烯基亚胺基，炔基亚胺基，烷基氧基亚胺基，链烯基氧基亚胺基，炔基氧基亚胺基，单烷基氨基甲酰基，单链烯基氨基甲酰基，单炔基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，二链烯基氨基甲酰基，二炔基氨基甲酰基，单烷基氧基氨基甲酰基，单链烯基氧基氨基甲酰基，单炔基氧基氨基甲酰基，二烷基氧基氨基甲酰基，二链烯基氧基氨基甲酰基，二炔基氧基氨基甲酰基，单烷基羰基氨基甲酰基，单链烯基羰基氨基甲酰基，单炔基羰基氨基甲酰基，单烷基氧基羰基氨基甲酰基，单链烯基氧基羰基氨基甲酰基，单炔基氧基羰基氨基甲酰基，单烷基磺酰基氨基甲酰基，单链烯基磺酰基氨基甲酰基，单炔基磺酰基氨基甲酰基，单烷基氨基磺酰基，单链烯基氨基磺酰基，单炔基氨基磺酰基，二烷基氨基磺酰基，二链烯基氨基磺酰基，二炔基氨基磺酰基，单烷基氧基氨基磺酰基，单链烯基氧基氨基磺酰基，单炔基氧基氨基磺酰基，二烷基氧基氨基磺酰基，二链烯基氧基氨基磺酰基，二炔基氧基氨基磺酰基，单烷基羰基氨基磺酰基，单链烯基羰基氨基磺酰基，单炔基羰基氨基磺酰基，单烷基氧基羰基氨基磺酰基，单链烯基氧基羰基氨基磺酰基，单炔基氧基羰基氨基磺酰基，单烷基磺酰基氨基磺酰基，单链烯基磺酰基氨基磺酰基，单炔基磺酰基氨基磺酰基，芳香族碳环基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基羰基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基羰基，芳香族杂环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基羰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基硫基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基亚磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基磺酰基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基氧基羰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族杂环基烷基磺酰基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族碳环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，非芳香族碳环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)，芳香族杂环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)和非芳香族杂环基氧基烷基氨基(其任选经取代基组A取代)。

式(I)或(I’)所示的化合物中，各取代基的实施方式及优选的实施方式如下文所示。以下所示的化合物中可能存在各取代基的可能的组合。

下式所示的部分

[化33]

的优选实施方式为

[化34]

更优选的实施方式为

[化35]

和

[化36]

是特别优选的。

对于X，可例举C(＝O)，C(＝S)和SO₂。

对于X可例举的优选实施方式为C(＝O)或C(＝S)。

对于X可例举的更优选的实施方式为C(＝O)。

对于R¹，可例举氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基和取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基。

对于R¹可例举的优选实施方式为氢或羟基。

对于R¹可例举的更优选的实施方式为氢。

对于在R¹被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

在优选实施方式中，R^2a和R^2b与相邻的碳原子一起形成环B。

作为R^2a和R^2b的另一实施方式，优选以下实施方式，

R^2a由下式所示：

[化37]

R^2b为氢，氰基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的炔基或取代的或未取代的烷基磺酰基。

在此情况下，对于R^2b可例举的更优选的实施方式为氢或取代的或未取代的烷基，且烷基和卤代烷基是特别优选的。

对于在R^2b被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素。

作为环B的优选实施方式，可例举下式：

[化38]

作为环B的更优选的实施方式，可例举下式：

[化39]

作为环B的特别优选的实施方式，可例举下式：

[化40]

作为环B的另一优选的实施方式，可例举下式：

[化41]

且作为更优选的实施方式，可例举下式：

[化42]

作为环B的优选的具体实施方式，可例举下式：

[化43]

作为环B的优选的具体实施方式，可例举下式：

[化44]

作为环B的另一优选的具体实施方式，可例举下式：

[化45]

作为环B的又一实施方式，可例举下式：

[化46]

对于B¹可例举的优选实施方式为CR^11aR^11b。

对于B¹可例举的更优选的实施方式为C，CR^11a，CR^11aR^11b，NR^11c或N。

对于B²，可例举CR^12aR^12b，NR^12c，O或S。

对于B²可例举的优选实施方式为CR^12aR^12b，NR^12c或O。

对于B²可例举的更优选的实施方式为C，CR^12a或N。

对于B²可例举的更优选的实施方式为C。

对于B³，可例举CR^13aR^13b，NR^13c，O或S。

对于B³可例举的优选实施方式为CR^13aR^13b，NR^13c或O。

对于B³可例举的更优选的实施方式为C，CR^13a，CR^13aR^13b或O。

作为B³的优选的具体实施方式，可例举例如CH₂，NMe和O。

对于B⁴，可例举CR^14aR^14b，NR^14c，O或S。

对于B⁴可例举的优选实施方式为CR^14aR^14b，NR^14c或O。

对于B⁴可例举的更优选的实施方式为CR^14aR^14b。

作为B⁴的优选的具体实施方式，可例举CH₂，CF₂，C(＝O)或O。

对于B⁵可例举的优选实施方式为CR^15aR^15b。

但，在-B¹-B²-B³-B⁴-或-B¹-B²-B³-B⁴-B⁵-中，不存在像-O-O-O-O-或-S-S-S-S-这样的三个以上的N、O和S中的任一种原子连续结合的情况。

R^11a，R^12a，R^13a，R^14a和R^15a各自独立为氢，卤素，羟基，氰基，羧基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的硫胺基甲酰基，取代的或未取代的脒基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的脲基，取代的或未取代的胍基，五氟硫基，磺基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的链烯基氧基，取代的或未取代的烷基羰基氧基，取代的或未取代的链烯基羰基氧基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的链烯基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的链烯基氧基羰基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的链烯基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的链烯基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的链烯基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的非芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的非芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基，下式所示的基团：-L-N＝S(＝O)(-R^S1)-R^S2，下式所示的基团：-L-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1，下式所示的基团：-N＝S(＝N-R^N)(-R^S1)-R^S2或下式所示的基团：-S(＝N-R^N)₂-R^S1。

本文中，所述下式所示的基团：-L-N＝S(＝O)(-R^S1)-R^S2，下式所示的基团：-L-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1，下式所示的基团：-N＝S(＝N-R^N)(-R^S1)-R^S2和下式所示的基团：-S(＝N-R^N)₂-R^S1，各自具有以下结构：

[化47]

对于R^11a，R^12a，R^13a，R^14a和R^15a优选实施方式，可例举各自独立地为氢，卤素或取代的或未取代的烷基。

对于R^11a，R^12a，R^13a，R^14a和R^15a的更优选的实施方式，可例举氢或卤素。

在R^11a，R^12a，R^13a，R^14a和R^15a被取代的情况下，取代基各自独立地为卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

R^11b，R^12b，R^13b，R^14b和R^15b各自独立为氢，卤素，羟基，氰基，羧基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的硫胺基甲酰基，取代的或未取代的脒基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的脲基，取代的或未取代的胍基，五氟硫基，磺基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的链烯基氧基，取代的或未取代的烷基羰基氧基，取代的或未取代的链烯基羰基氧基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的链烯基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的链烯基氧基羰基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的链烯基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的链烯基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的链烯基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的非芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的非芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基，下式所示的基团：-L-N＝S(＝O)(-R^S1)-R^S2，下式所示的基团：-L-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1，下式所示的基团：-N＝S(＝N-R^N)(-R^S1)-R^S2或下式所示的基团：-S(＝N-R^N)₂-R^S1。

对于R^11b，R^12b，R^13b，R^14b和R^15b的优选实施方式，可例举各自独立地为氢或卤素。

在R^11b，R^12b，R^13b，R^14b和R^15b被取代的情况下，取代基取代的各自独立地为卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

R^11c，R^12c，R^13c，R^14c和R^15c各自独立为氢，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的硫胺基甲酰基，取代的或未取代的脒基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的脲基，取代的或未取代的胍基，五氟硫基，磺基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的链烯基氧基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的链烯基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的链烯基氧基羰基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的链烯基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的链烯基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的链烯基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的非芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的非芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基。

对于R^11c，R^12c，R^13c，R^14c和R^15c的优选实施方式，可例举各自独立地为氢，卤素或取代的或未取代的烷基。

对于R^11c，R^12c，R^13c，R^14c和R^15c可例举的更优选的实施方式为氢。

在R^11c，R^12c，R^13c，R^14c和R^15c被取代的情况下，取代基各自独立地为卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

R^S1和R^S2各自独立为氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基或取代的或未取代的非芳香族杂环基，或，任选地，R^S1和R^S2结合至同一硫原子，且与所述硫原子一起形成取代的或未取代的非芳香族杂环。

对于R^S1和R^S2的优选实施方式，可例举各自独立地为氢或取代的或未取代的烷基。

对于R^S1和R^S2可例举的更优选的实施方式为氢。

对于在R^S1和R^S2被取代的情况下取代基的实例，可各自独立地例举卤素，羟基，氨基，烷基，烷基氧基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

对于R^N，可各自独立地例举氢，氰基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基。

对于R^N的优选实施方式，可例举各自独立地为氢或取代的或未取代的烷基。

对于R^N可例举的更优选的实施方式各自独立地为取代的或未取代的烷基。

对于在R^N被取代的情况下取代基的实例，可各自独立地例举卤素，羟基，氨基，烷基，烷基氧基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

基团L各自独立地包括单键，亚烷基或C(＝O)。

对于L的优选实施方式，可例举各自独立地为单键或亚烷基。

对于L可例举的更优选的实施方式为单键。

n为0至5的整数。

对于n可例举的优选实施方式为0至3的整数。

对于n可例举的更优选的实施方式为0至2的整数。

对于n可例举的更优选的实施方式为1至2的整数。

对于环C，可例举芳香族碳环，碳原子数4-20的非芳香族碳环，芳香族杂环或非芳香族杂环。

作为环C的优选实施方式，可例举芳香族碳环或芳香族杂环。

作为环C的更优选的实施方式，可例举苯，萘，茚满，吡啶，嘧啶，吡唑，哌啶，哌嗪，苯并二茂(benzodioxole)，苯并噻吩或噻唑。

作为环C的更优选的实施方式，可例举苯或吡啶。

作为环C的特别优选的实施方式，可例举苯。

对于R⁵，可各自独立地例举卤素，羟基，氰基，羧基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的硫胺基甲酰基，取代的或未取代的脒基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的脲基，取代的或未取代的胍基，五氟硫基，磺基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的链烯基氧基，取代的或未取代的烷基羰基氧基，取代的或未取代的链烯基羰基氧基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的链烯基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的链烯基氧基羰基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的链烯基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的链烯基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的链烯基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的非芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的非芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基，下式所示的基团：-L-N＝S(＝O)(-R^S1)-R^S2，下式所示的基团：-L-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1，下式所示的基团：-N＝S(＝N-R^N)(-R^S1)-R^S2或下式所示的基团：-S(＝N-R^N)₂-R^S1。

对于R⁵的优选实施方式，可例举各自独立地为卤素，氰基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基或取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基。

对于R⁵可例举的更优选的实施方式各自独立地为卤素，氰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基或取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基。

对于R⁵可例举的更优选的实施方式各自独立地为卤素，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基或取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基。

作为R⁵的特别优选的实施方式，可例举卤素，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基或取代的或未取代的非芳香族杂环基。

对于在R⁵被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，烷基，卤代烷基，氰基烷基，烷基氧基烷基，卤代烷基羰基，非芳香族碳环基，非芳香族杂环基，非芳香族碳环基烷基，芳香族杂环基烷基或非芳香族杂环基烷基。

对于R^3a，可例举氢，卤素，羟基，氰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基。

对于R^3a可例举的优选实施方式为氢。

对于在R^3a被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

对于R^3b，可例举氢，卤素，羟基，氰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基。

对于R^3b可例举的优选实施方式为氢。

对于在R^3b被取代被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，羟基，氨基，烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳香族碳环基，非芳香族碳环基，芳香族杂环基或非芳香族杂环基。

对于R^4a可例举的优选实施方式为下式：

[化48]

作为R^4a的另一优选的实施方式，可例举氰基，

[化49]

对于R^4a可例举的更优选的实施方式为

[化50]

对于R^4a可例举的更优选的实施方式为

[化51]

对于R^4b可例举的优选实施方式为取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基或取代的或未取代的非芳香族杂环基。

对于在R^4b被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，羟基，氰基，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷基氧基，卤代烷基氧基，烷基磺酰基，二烷基氨基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环，任选经取代基组B取代的芳香族杂环，和任选经取代基组B取代的非芳香族杂环。

对于在R^4b被取代的情况下优选取代基的实例，可例举卤素，氰基，烷基，卤代烷基，烷基氧基，卤代烷基氧基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环，任选经取代基组B取代的芳香族杂环，和任选经取代基组B取代的非芳香族杂环。

对于R^4c可例举的优选实施方式为取代的或未取代的烷基。

对于R^4c'可例举的优选实施方式为氢或取代的或未取代的烷基。

对于在R^4c或R^4c'被取代的情况下的取代基，可例举卤素。

m为0至3的整数。

对于m可例举的优选实施方式为0或1。

对于L¹可例举的优选实施方式为单键或亚烷基。

对于L¹可例举的更优选的实施方式为单键或亚甲基。

对于L²可例举的优选实施方式为单键，-C(＝O)-O-，-N(H)-，-C(＝O)-N(H)-，-N(H)-C(＝O)-，-N(H)-C(＝O)-N(H)-，-C(＝O)-N(H)-S(＝O)₂-，N(H)-S(＝O)₂-或-N(H)-S(＝O)₂-N(H)-。

对于L²可例举的更优选的实施方式为单键，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(H)-，-N(H)-C(＝O)-，-C(＝O)-N(H)-S(＝O)₂-或-N(H)-S(＝O)₂-。

对于L²可例举的更优选的实施方式为-N(H)-，-C(＝O)-N(H)-，-N(H)-C(＝O)-或C(＝O)-N(H)-S(＝O)₂-。

对于L³可例举的优选实施方式为单键或亚烷基，其可取代有卤素或羟基。

作为L³的优选的具体实施方式，可例举单键，亚甲基，亚乙基和亚丙基。

对于R⁷，可例举氢，卤素，羟基，氰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的烷基氨基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基和取代的或未取代的非芳香族杂环基。

对于R⁷可例举的优选实施方式为氢，卤素，羟基，氰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，下式所示的基团：-N＝S(＝O)(-R^S1)-R^S2或下式所示的基团：-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1。

对于R⁷可例举的更优选的实施方式为氢，卤素，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基或下式所示的基团：-S(＝O)(＝N-R^N)-R^S1。

对于在R⁷被取代的情况下取代基的实例，可例举氧代基，卤素，氰基，羟基，烷基，卤代烷基，烷基氧基，卤代烷基氧基，羟基烷基，烷基羰基或烷基磺酰基。

对于R⁶的优选实施方式，可例举各自独立地为卤素，氰基，羟基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基。

对于R⁶可例举的更优选的实施方式各自独立地为卤素，氰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基或取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基。

对于R⁶可例举的更优选的实施方式各自独立地为卤素，卤代烷基，卤代烷基氧基，任选取代有卤素或卤代烷基的非芳香族碳环基，或任选取代有卤素或卤代烷基的非芳香族杂环基。

对于在R⁶被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，烷基，卤代烷基，氰基烷基，羟基烷基，烷基氧基，卤代烷基氧基，烷基氧基烷基，卤代烷基羰基，烷基氧基羰基烷基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的芳香族杂环基，任选经取代基组B取代的非芳香族杂环基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环基氧基，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环基氧基，任选经取代基组B取代的芳香族杂环基氧基，和任选经取代基组B取代的非芳香族杂环基氧基。

对于R¹⁶，可各自独立地例举氢，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的硫胺基甲酰基，取代的或未取代的脒基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的脲基，取代的或未取代的胍基，五氟硫基，磺基，取代的或未取代的氨基磺酰基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的链烯基，取代的或未取代的烷基氧基，取代的或未取代的链烯基氧基，取代的或未取代的烷基羰基，取代的或未取代的链烯基羰基，取代的或未取代的烷基氧基羰基，取代的或未取代的链烯基氧基羰基，取代的或未取代的烷基硫基，取代的或未取代的链烯基硫基，取代的或未取代的烷基亚磺酰基，取代的或未取代的链烯基亚磺酰基，取代的或未取代的烷基磺酰基，取代的或未取代的链烯基磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基氧基羰基，取代的或未取代的芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的非芳香族碳环基硫基，取代的或未取代的芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的非芳香族杂环基硫基，取代的或未取代的芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基亚磺酰基，取代的或未取代的芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基磺酰基，取代的或未取代的芳香族杂环基磺酰基，取代的或未取代的非芳香族杂环基磺酰基,等。

对于R¹⁶可例举的优选实施方式为取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳香族碳环基，取代的或未取代的非芳香族碳环基，取代的或未取代的芳香族杂环基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，取代的或未取代的芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的非芳香族碳环基羰基，取代的或未取代的芳香族杂环基羰基或取代的或未取代的非芳香族杂环基羰基。

对于R¹⁶可例举的优选实施方式为取代的或未取代的烷基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的芳香族杂环基，任选经取代基组B取代的非芳香族杂环基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环基羰基，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环基羰基，任选经取代基组B取代的芳香族杂环基羰基，或任选经取代基组B取代的非芳香族杂环基羰基。

对于在R¹⁶被取代的情况下取代基的实例，可例举卤素，烷基，卤代烷基，任选经取代基组B取代的芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的非芳香族碳环基，任选经取代基组B取代的芳香族杂环基，和任选经取代基组B取代的非芳香族杂环基。

本发明的具有MGAT2抑制活性的化合物的一个特征在于将环A缩合至一个单环，例如式(I)或(I')的二氢吡啶酮。另一特征是将环A缩合至例如二氢吡啶酮的单环，由此避免烯酮结构并抑制毒性。

式(I)或(I’)的化合物不限于具体的异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮-烯醇异构体，亚胺-烯胺异构体，非对映异构体，对映异构体，旋转异构体等)，及其外消旋体或混合物。

式(I)或(I’)的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子，可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子，分别包括²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I及³⁶Cl那样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。在式(I)或(I’)的化合物中，也包含被这样的同位素取代而成的化合物。该被同位素取代而成的化合物，作为药物也有用，包含式(I)或(I’)的化合物的全部的放射性标记体。另外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记的方法”也包括在本发明中，该“放射性标记体”作为代谢药物动力学研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具有用。

式(I)或(I’)的化合物的放射性标记体可采用该技术领域中众所周知的方法制备。例如：式(I)或(I’)的化合物的氚标记化合物，可以通过利用使用了氚的催化性脱卤反应而向本发明使用的特定的化合物导入氚而制备。在该方法中，也包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或非存在下，使式(I)或(I’)的化合物适当地被卤素取代而成的前体与氚气发生反应。用于制备氚标记化合物的其它适当的方法，可以参考“Isotopesin the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

作为式(I)或(I’)的化合物的药学上可接受的盐，可例举例如：式(I)或(I’)化合物与碱金属(例如：锂、钠、钾等)、碱土金属(例如：钙、钡等)、镁、过渡金属(例如：锌、铁等)、氨、有机碱(例如：三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或与无机酸(例如：盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙二酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别可例举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过通常进行的方法来形成。

本发明式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐包括形成溶剂合物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型的情况，在本发明中也包含这样的各种溶剂合物、共晶及多晶型。“溶剂合物”可以是任意数量的溶剂分子(例如水分子等)相对于式(I)或(I’)的化合物进行配位。通过将式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐放置在大气中，存在吸收水分而附着吸附水的情况、形成水合物的情况。另外，存在通过将本发明使用的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶而形成多晶型的情况。“共晶”是指式(I)或(I’)的化合物或其盐与反分子存在于同一晶格中，且可以与任意数量的反分子形成共晶。

式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐存在形成前药的情况，本发明也包括这样的各种前药。前药是具有可发生化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下在体内成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在体内的生理条件下受到酶氧化、酶还原、酶水解等而转换为式(I)或(I’)的化合物的化合物、经胃酸等水解而转换为式(I)或(I’)的化合物的化合物等。选择及制造合适的前药衍生物的方法例如记载于“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。前药存在其自身具有活性的情况。

在式(I)或(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有羟基的情况下，例如，可例示出通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐及混合酸酐进行反应或通过使用缩合剂使之反应而制造的如酰氧基衍生物、磺酰氧基衍生物这样的前药。例如可例举：CH₃COO-，C₂H₅COO-，叔丁基-COO-，C₁₅H₃₁COO-，PhCOO-，(m-NaOOCPh)COO-，NaOOCCH₂CH₂COO-，CH₃CH(NH₂)COO-，CH₂N(CH₃)₂COO-，CH₃SO₃-，CH₃CH₂SO₃-，CF₃SO₃-，CH₂FSO₃-，CF₃CH₂SO₃-，p-CH₃O-PhSO₃-，PhSO₃-和p-CH₃PhSO₃-。

(本发明化合物的制造方法)

例如，本发明的式(I)或(I’)的化合物可通过下述通用方法制造。在萃取、纯化及其它操作中，可使用任何有机化学实验中通用的实施方法。

本发明的化合物可根据本领域已知的方法合成。

(一般合成方法1)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(以下的a5)可例如通过以下方法制备。

其中X1为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯；X2为氯，溴或碘；各其它符号与前述含义相同。

步骤1

化合物a3可通过将化合物a2和碱与化合物a1反应而获得。

作为碱，例如可例举三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸氢钠，碳酸铯和碳酸氢钾。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇和四氢呋喃。

步骤2

化合物a4可通过将化合物a3与卤化剂、酸和亚硝酸钠等的水溶液反应而获得，所述卤化剂例如氯化铜或溴化铜。

作为酸，可例举盐酸和乙酸。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

步骤3

化合物a5可通过在金属催化剂和碱的存在下将化合物a4与硼酸，硼酸酯或三烷基锡等反应而获得。

作为金属催化剂，可例举乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、双(三叔丁基膦)钯等，且相对于化合物a4，可使用0.001至0.5摩尔当量的金属催化剂。

作为碱，例如可例举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾等，且相对于化合物a4，可使用1至10摩尔当量的碱。

相对于化合物a4，可使用1至10摩尔当量的硼酸，硼酸酯或三烷基锡等。

反应可在20℃至溶剂的回流温度的温度进行，且若需要可在微波照射下的温度进行。

反应时间为0.1至48小时，优选0.5至12小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，甲苯，DMF，二噁烷和水等，且可单独或混合使用。

R^4a中具有胺，亚胺，氰基(cyan)等的化合物a5可通过将化合物a4与胺，亚胺，氰化钾等反应而合成。

当R^4a为羰基氨基，磺酰基氨基等时，可通过向化合物a3添加各种官能基团而进行合成。

(其它方法)

可通过例如以下方法制造上述化合物a3。

其中各符号与前文含义相同。

步骤1

化合物a6可通过将肼水合物与化合物a1反应而获得。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至20小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇和四氢呋喃。

步骤2

化合物a3可通过将碱、卤化物与化合物a6反应而获得。

作为碱，例如可例举碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，二异丙基乙基胺和氢化钠。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。

(一般方法2)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下文b3)可例如通过以下制造方法来制造。

[化54]

其中X3为C(＝O)，C(＝S)或SO₂；各其它符号与前述含义相同。

步骤1

化合物b2可通过将化合物b1和碱与化合物a1反应而获得。

作为碱，例如可例举DBU，三乙胺，二异丙基乙基胺和碳酸氢钠。

反应温度为0℃至150℃。

反应时间为30分钟至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇和四氢呋喃。

步骤2

化合物b3可通过在碱的存在下将化合物b2和羧酸氯，磺酸氯，硫代羧酸氯等反应而获得。

作为碱，例如可例举吡啶，DIEA，碳酸钾，碳酸氢钠，氢化钠和氢氧化钠。

反应温度为0℃至150℃，优选20℃至100℃。

反应时间为0.5小时至120小时，优选1小时至72小时。

作为反应溶剂，可例举乙腈，四氢呋喃，甲苯和二氯甲烷。

步骤2'可用作步骤2的另一方法。

步骤2'

化合物b3可通过在缩合剂的存在下、必要时在碱的作用下将化合物b2和羧酸等反应而获得。

作为缩合剂，可例举二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和HATU。相对于化合物a3可使用1至5摩尔当量的所述缩合剂。

作为碱，例如可例举三乙胺和二异丙基乙基胺等。

反应温度为-20℃至60℃和优选0℃至30℃。

反应时间为0.1小时至24小时和优选1小时至12小时。

作为反应溶剂，可例举DMF，DMA，NMP，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷和乙腈等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

(一般方法3)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述c8)可例如通过以下制造方法来制造。

[化55]

其中X4为氯，溴或碘；各其它符号与前述含义相同。

步骤1

化合物c3可通过将化合物c2和碱与化合物c1反应而获得。

作为碱，例如可例举DBU，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸氢钠和碳酸铯。

反应温度为0℃至150℃。

反应时间为30分钟至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，四氢呋喃和乙腈。

步骤2

化合物c4可通过将乙酸铵等与化合物c3反应而获得。

反应温度为0℃至150℃。

反应时间为30分钟至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲苯。

步骤3

化合物a5可通过将化合物c4和酸或路易斯酸反应而获得。

作为酸，可例举盐酸-乙酸乙酯，盐酸-甲醇，盐酸-二噁烷，硫酸，甲酸和三氟乙酸。作为路易斯酸，可例举三甲基硅基碘，BBr₃，AlCl₃和BF₃·(Et₂O)。相对于化合物c4可使用1至10摩尔当量的所述酸或路易斯酸。

反应温度为0℃至60℃和优选0℃至20℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，水，丙酮，乙腈和DMF等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤4

化合物c6可在碱的存在下通过将化合物c5与4-硝基苯基甲酰氯，CDI，TCDI等反应而获得。

作为碱，例如可例举吡啶，DIEA和三乙胺。

反应温度为0℃至150℃和优选20℃至100℃。

反应时间为0.5小时至120小时和优选1小时至72小时。

作为反应溶剂，可例举乙腈，四氢呋喃，甲苯和二氯甲烷。

步骤5

化合物c7可通过将化合物c6与卤化剂反应而获得，所述卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺。

作为酸，可例举盐酸和乙酸。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举二氯甲烷和二甲基甲酰胺等。

步骤6

化合物c8可通过在金属催化剂和碱的存在下将化合物c7与硼酸，硼酸酯，三烷基锡等反应而获得。

作为金属催化剂，可例举：乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、双(三叔丁基膦)钯等，且相对于化合物c7可使用0.001至0.5摩尔当量的所述金属催化剂。

作为碱，例如可例举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾等，且相对于化合物c7可使用1至10摩尔当量的所述碱。

相对于化合物c7可使用1至10摩尔当量的硼酸，硼酸酯，三烷基锡等。

反应可在20℃至溶剂的回流温度进行，且若需要在微波照射的温度进行。

反应时间为0.1至48小时，优选0.5至12小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，甲苯，DMF，二噁烷和水等，且可单独或混合使用。

R^4a中具有胺，亚胺，氰基(cyan)等的化合物c8可通过将化合物c7与胺，亚胺，氰化钾等反应而合成。

(一般方法4)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述d10)可例如通过以下制造方法来制造。

[化56]

其中M为锂，氯化镁，溴化镁，碘化镁等等；其它各符号与上述含义相同。

步骤1

化合物d3可通过将化合物d1与亲核物质d2反应而获得。

对于亲核物质d2，可例举锂试剂，例如甲基锂，乙基锂，等等；格氏试剂，例如甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基碘化镁，乙基溴化镁，乙基氯化镁，乙基碘化镁，等等；及其与金属盐的混合试剂；相对于化合物a1可使用1至5摩尔当量。

反应温度为-78℃至溶剂的回流温度，优选-45℃至0℃。

反应时间为0.5至24小时，优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，己烷，乙醚，甲基叔丁基醚，甲苯和二氯甲烷等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

亲核物质d2可通过用烷基锂(例如正丁基锂)对卤化物进行锂化而制造。

反应溶剂无特别限定，只要其不是四氢呋喃和二噁烷等不与烷基锂反应的溶剂即可。锂化温度优选为约-78℃至0℃。

其中R¹为烷基等的化合物可通过后续进行烷基化等反应而合成。

步骤2

化合物d4可通过将臭氧气体导入含有化合物d3的溶剂并经氧化处理或还原处理后发生反应而获得。

反应温度为-78℃至-15℃和优选-78℃至-40℃。

对于反应时间，只要使反应进行至反应液带有蓝色即可。

作为氧化处理，可使用过氧化氢，铬酸-硫酸等。

作为还原处理，可使用Zn-乙酸，(EtO)₃P，催化氢化，二甲基硫等。

作为反应溶剂，可例举二氯甲烷，甲醇，乙醇和乙酸乙酯。

步骤3

化合物d6可通过将化合物d4与亲核物质d5反应而获得。

对于亲核物质d5，可例举锂试剂，例如甲基锂，乙基锂，等等；格氏试剂，例如甲基溴化镁，甲基氯化镁，甲基碘化镁，乙基溴化镁，乙基氯化镁，乙基碘化镁，等等；及其与金属盐的混合试剂。相对于化合物d4可使用1至5摩尔当量。

反应温度为-78℃至溶剂的回流温度，优选-45℃至0℃。

反应时间为0.5至24小时，优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，己烷，乙醚，甲基叔丁基醚，甲苯和二氯甲烷等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

亲核物质d5可通过用烷基锂(例如正丁基锂)对卤化物进行锂化而制造。

反应溶剂无特别限定，只要其不是四氢呋喃和二噁烷等不与烷基锂反应的溶剂即可。锂化温度优选为约-78℃至0℃。

其中R^3b为氢的化合物可通过使还原剂代替亲核物质d5发生作用而获得，所述还原剂例如为硼氢化钠，硼氢化锂或氢化铝锂。

步骤4

化合物d8可在三苯基膦和缩合剂的存在下通过将化合物d6和化合物d7反应而获得。

作为缩合剂，可例举DEAD和DIAD。相对于化合物d6可使用1至5摩尔当量的所述缩合剂。

反应温度为0℃至60℃和优选10℃至40℃。

反应时间为0.1小时至12小时和优选0.2小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，甲苯和乙腈等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤5

化合物d9可通过将化合物d8和酸或路易斯酸反应而获得。

作为酸，可例举盐酸-乙酸乙酯，盐酸-甲醇，盐酸-二噁烷，硫酸，甲酸和三氟乙酸。作为路易斯酸，可例举三甲基硅基碘，BBr₃，AlCl₃和BF₃·(Et₂O)。相对于化合物d8可使用1至10摩尔当量的所述酸或路易斯酸。

反应温度为0℃至60℃和优选0℃至20℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，水，丙酮，乙腈和DMF等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤6

化合物d10可通过加热化合物d9而获得。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

反应温度为50℃至120℃和优选60℃至90℃。

所述反应溶剂的实例包括甲醇，乙醇，DMF和四氢呋喃且可单独或混合使用。

(一般方法5)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述e7)可例如通过以下制造方法来制造。

[化57]

其中X5为氟，氯，溴或碘；各其它符号与前述含义相同。

步骤1

化合物e2可通过在碱的存在或不存在下将化合物e1与Boc₂O反应而获得。

作为碱，例如可例举氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铯，吡啶和三乙胺，且相对于化合物a4，可使用1至5摩尔当量的所述碱。

反应温度为-10℃至80℃和优选10℃至60℃。

反应时间为0.5至24小时，优选1至12小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，二噁烷，乙腈和水等，且可单独或混合使用。

作为除Boc以外的保护基，可使用Bn基团，Alloc基团，Fmoc基团，Cbz基团，Ac基团，Troc基团，甲氧基羰基基团和三氟乙酰基基团等其它基团。

步骤2

化合物e3可通过将化合物e2与碱性水溶液反应而获得。

反应温度为0℃至40℃，优选0℃至20℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为碱，例如可例举碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾等。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，水，丙酮，乙腈和四氢呋喃等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤3

化合物e4可通过在缩合剂的存在下、必要时在碱的作用下将化合物e3与Meldrum酸反应然后加热而获得。

作为缩合剂，可例举二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和HATU等。相对于化合物e3可使用1至5摩尔当量的所述缩合剂。

作为碱，例如可例举三乙胺，二异丙基乙基胺和对二甲基氨基吡啶等。

对于缩合反应的反应温度为-20℃至60℃，优选0℃至30℃；对于后续的加热反应的反应温度为50℃至80℃。

对于缩合反应的反应时间为0.1至24小时，优选1至12小时；对于后续的加热反应的反应时间为2至5小时。

作为反应溶剂，可例举DMF，DMA，NMP，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，乙腈和乙酸乙酯等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤4

化合物e6可通过将碱和卤化物e5与化合物e4反应而获得。

作为碱，例如可例举碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺，二异丙基乙基胺和氢化钠等。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，二氯甲烷和二甲基甲酰胺等。

步骤5

化合物e7可通过将化合物e6与酸反应而获得。

作为酸，可例举盐酸，硫酸，甲磺酸，三氟乙酸等。

反应温度为0℃至60℃和优选0℃至20℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，水，丙酮，乙腈，DMF和二氯甲烷等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

R¹为烷基等的化合物可通过随后进行烷基化等反应而合成。

(一般方法6)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述f2)可例如通过以下制造方法来制造。

[化58]

其中各符号与前文含义相同。

化合物f2可通过将化合物e6与胺f1和酸反应而获得。

作为酸，可例举盐酸，硫酸，甲磺酸，乙酸，三氟乙酸等。

反应温度为0℃至120℃，优选50℃至100℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举甲苯，苯和四氢呋喃等，且可单独或混合使用。

R¹为烷基等的化合物可通过随后进行烷基化等反应而合成。

(一般方法7)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述g1)可例如通过以下制造方法来制造。

[化59]

其中各符号与前文含义相同。

化合物g1可通过将化合物e6与硫化试剂反应而获得。

作为所述硫化试剂，可例举五硫化磷和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物。

反应温度为0℃至120℃，优选50℃至100℃。

反应时间为0.5小时至12小时和优选1小时至6小时。

作为反应溶剂，可例举甲苯，苯和四氢呋喃等，且可单独或混合使用。

R¹为烷基等的化合物可通过随后进行烷基化等反应而合成。

(一般方法8)

本发明的式(I)所示化合物(下述h15)可例如通过以下制造方法来制造。

[化60]

其中各符号与前文含义相同。

步骤1

化合物h2可通过将化合物h1与还原剂反应而获得。

作为还原剂，可例举硼氢化钠，硼氢化锂和氢化铝锂等。相对于化合物h1可使用1至10摩尔当量的所述还原剂。

反应温度为0℃至回流温度，优选20℃至回流温度。

反应时间为0.2小时至48小时，优选1小时至24小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和水等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤2

化合物h3可通过将化合物h2与烯丙醇和碱反应而获得。

作为碱，例如可例举叔丁醇钾和叔丁醇钠。

反应温度为0℃至150℃和优选20℃至80℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举二甲基亚砜和四氢呋喃。

步骤3

化合物h4可通过将化合物h3与戴斯-马丁过碘烷反应而获得。

反应温度为0℃至100℃和优选20℃至50℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举二氯甲烷等。

步骤4

化合物h5可通过将化合物h4与羟胺和乙酸钠反应而获得。

反应温度为0℃至150℃和优选50℃至100℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举乙醇和甲醇。

步骤5

化合物h6可通过将化合物h5和氢醌反应而获得。

反应温度为0℃至150℃和优选50℃至100℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选10小时至24小时。

作为反应溶剂，可例举甲苯等。

步骤6

化合物h7可通过在金属催化剂的存在下将化合物h6与氢气反应而获得。

作为金属催化剂，可例举钯-碳和铑-碳等，且相对于化合物h6，金属催化剂可以以0.01至100重量％的量使用。

氢气压可为1至50个气压。

反应温度为0℃至溶剂的回流温度，优选20℃至40℃。

反应时间为0.5至72小时，优选1至12小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃，乙醚，甲苯，乙酸乙酯，乙酸和水等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤7

化合物h8可通过在碱的存在或不存在下将化合物h7与Boc₂O反应而获得。

作为碱，例如可例举氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铯，吡啶和三乙胺等，且相对于化合物l1可使用1至5摩尔当量的所述碱。

反应温度为-10℃至80℃和优选10℃至60℃。

反应时间为0.5至24小时，优选1至12小时。

作为反应溶剂，可例举四氢呋喃，二噁烷，乙腈和水等，且可单独或混合使用。

R¹为烷基等的化合物可通过随后进行烷基化等反应而合成。

步骤8

化合物h9可通过将化合物h8与戴斯-马丁过碘烷反应而获得。

反应温度为0℃至100℃和优选20℃至50℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举二氯甲烷等。

步骤9

化合物h10可通过将化合物h9与2-甲基-2-丁烯，磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应而获得。

反应温度为0℃至100℃和优选20℃至50℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举叔丁醇等。

步骤10

化合物h11可通过将化合物h10与甲基碘和碱反应而获得。

作为碱，例如可例举碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠和碳酸氢钠。

反应温度为0℃至100℃和优选20℃至50℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举二甲基亚砜，四氢呋喃，丙酮，DMF，DMA和NMP等。

步骤11

化合物h12可通过将化合物h11和酸或路易斯酸反应而获得。

作为酸，可例举盐酸-乙酸乙酯，盐酸-甲醇，盐酸-二噁烷，硫酸，甲酸，浓盐酸和三氟乙酸。作为路易斯酸，可例举三甲基硅基碘，BBr₃，AlCl₃和BF₃·(Et₂O)。相对于化合物h11可使用1至10摩尔当量的所述酸或路易斯酸。

反应温度为0℃至100℃和优选20℃至50℃。

反应时间为0.5小时至150小时和优选10小时至100小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇，水，丙酮，乙腈和DMF等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤12

化合物h13可通过在碱的存在或不存在下将化合物h12与羧酸氯，磺酸氯，硫代羧酸氯等反应而获得。

作为碱，例如可例举吡啶，DIEA，碳酸钾，碳酸氢钠，氢化钠和氢氧化钠等。

反应温度为0℃至150℃和优选20℃至100℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选1小时至24小时。

作为反应溶剂，可例举乙腈，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。

步骤12'可用作步骤12的另一方法。

步骤12'

化合物a13可通过在碱的存在或不存在下将化合物h12与缩合剂，羧酸等反应而获得。

作为缩合剂，可例举二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和HATU等。相对于化合物h12可使用1至5摩尔当量的所述缩合剂。

作为碱，例如可例举三乙胺和二异丙基乙基胺等。

反应温度为-20℃至60℃和优选0℃至30℃。

反应时间为0.1小时至24小时和优选1小时至12小时。

作为反应溶剂，可例举DMF，DMA，NMP，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷和乙腈等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤13

化合物h14可通过将化合物h13和碱反应而获得。

作为碱，例如可例举哌啶，吡咯烷，三乙胺，二异丙基乙基胺，甲醇钠和乙醇钠。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇和四氢呋喃等。

步骤14

化合物h15可通过将化合物h14按照一般合成方法1中所述的方法进行反应而获得。

(一般方法9)

本发明的式(I)或(I’)所示化合物(下述j6)可例如通过以下制造方法来制造。

[化61]

其中各符号与前文含义相同。

步骤1

化合物j2可通过将化合物j1与(三苯基亚磷基)乙酸甲基酯反应而获得。

反应温度为0℃至200℃和优选20℃至150℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至12小时。

作为反应溶剂，可例举甲苯，二甲基亚砜和四氢呋喃等。

步骤2

化合物j3可通过将化合物j2和氨反应而获得。

反应温度为0℃至150℃和优选20℃至80℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选0.5小时至7小时。

作为反应溶剂，可例举二甲基亚砜，四氢呋喃，乙醚和甲苯。

步骤3

化合物j5可通过将化合物j3和羧酸氯，磺酸氯，硫代羧酸氯等反应而获得(必要时在碱的作用下进行反应)。

作为碱，例如可例举吡啶，DIEA，碳酸钾，碳酸氢钠，氢化钠和氢氧化钠。

反应温度为0℃至150℃和优选20℃至100℃。

反应时间为0.5小时至48小时和优选1小时至24小时。

作为反应溶剂，可例举乙腈，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。

步骤3'可用作步骤3的另一方法。

步骤3'

化合物j4可通过在碱的存在或不存在下将化合物j3与缩合剂，羧酸等反应而获得。

作为缩合剂，可例举二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑，EDC，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物和HATU等，且相对于化合物j3可使用1至5摩尔当量的所述缩合剂。

作为碱，例如可例举三乙胺和二异丙基乙基胺等。

反应温度为-20℃至60℃，优选0℃至30℃。

反应时间为0.1小时至24小时，优选1小时至12小时。

作为反应溶剂，可例举DMF，DMA，NMP，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷和乙腈等，且这些反应溶剂可单独或组合使用。

步骤4

化合物j5可通过将化合物j4和碱反应而获得。

作为碱，例如可例举哌啶，吡咯烷，三乙胺，二异丙基乙基胺，甲醇钠和乙醇钠。

反应温度为0℃至100℃。

反应时间为1小时至10小时。

作为反应溶剂，可例举甲醇，乙醇和四氢呋喃等。

步骤5

化合物j6可通过将化合物j5按照一般合成方法1中所述的方法进行反应而获得。

本发明的化合物具有MGAT2抑制活性，可用作肥胖症，代谢综合征，高脂血症，高甘油三酯血症，高VLDL血症，高脂肪酸血症，糖尿病或动脉硬化等的预防剂或治疗剂。

本发明的化合物不仅具有MGAT2抑制活性，也可用作药物，其具有下述任一或全部的优良特征：

a)代谢稳定性高，

b)显示高溶解性，

c)光毒性风险小，

d)肝毒性的风险小，

e)肾毒性风险小，

f)心血管毒性的风险小，

g)消化道疾病的风险小，

h)药物相互作用的风险小，

i)口服吸收性高，

j)清除率低，

k)对靶组织的分布较高，

l)酶活性强，

m)药物代谢酶诱导低，

n)药效强，

o)对于MGAT2抑制活性的选择性高，和

p)化学稳定性高。

在给药本发明的药物组合物的情况下，可通过口服、非口服的任意方法进行给药。作为非口服给药的方法，可例举：经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼和内耳或阴道内等给药。

口服给药按照常规方法制备成内用固体制剂(例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或膜剂等)、内用液剂(例如悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、抽提剂、煎剂或酊剂等)等通常使用的任意剂型进行给药即可。这里，片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片或口腔崩解片，粉剂及颗粒剂可为干糖浆剂，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

非口服给药可以以注射剂、点滴剂、外用剂(例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用粉剂或栓剂等)等通常使用的任意剂型适宜地给药。这里，注射剂可为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。

根据需要，可以在本发明化合物的有效量中混合适于其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂和稀释剂等各种药物用添加剂，从而制成药物组合物。进一步，该药物组合物通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种药物用添加剂，也可制成儿童用、老年人用、重症患者用或手术用的药物组合物。儿童用药物组合物优选对未达12岁或15岁的患者给药。另外，儿童用药物组合物可对出生后未达27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或者12岁～16岁或18岁的患者给药。老年人用药物组合物优选对65岁以上的患者给药。

本发明的药物组合物的给药量优选在考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类及程度、给药路径等的基础上进行设定，在口服给药的情况下，通常为0.05～100mg/kg/天，优选为0.1～10mg/kg/天的范围内。在非口服给药的情况下，根据给药路径而大不相同，通常为0.005～10mg/kg/天，优选为0.01～1mg/kg/天的范围内。将其1天1次～分为数次给药即可。

联用药物的给药量可以以临床所用的用量为基准进行适当选择。另外，本发明化合物与联用药物的配合比可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、药物组合等进行适当选择。例如，给药对象为人类时，相对于1重量份的本发明化合物，可使用0.01至100重量份的联用药物。

本发明的药物组合物对于肥胖症是有效的(但仅限于即使进行饮食疗法/运动疗法但仍同时具有2型糖尿病和脂质异常且BMI为25kg/m²以上的情况)。

本发明的药物组合物对于预先采用饮食疗法及运动疗法但效果不充分的重度肥胖症也是有效的。

本发明的药物组合物可与其它抗肥胖药(含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物、或可用于肥胖症或针对肥胖症的体重管理中的药物)组合使用。例如，通过将具有抗肥胖作用的化合物与本发明的化合物联用，可预防和/或治疗肥胖症或进行针对肥胖症的体重管理。另外，通过将含有本发明的化合物的药物组合物与含有具有抗肥胖作用的化合物的药物组合物联用，可预防和/或治疗肥胖症或进行针对肥胖症的体重管理。另外，本发明的药物组合物的给药疗法可以与饮食疗法、药物疗法、运动等组合使用。

本说明书中缩写的含义如下：

Ac：乙酰基

Alloc：烯丙基氧基羰基

Bn：苄基

Boc：叔丁氧基羰基

Cbz：苄基氧基羰基

CDI：羰基二咪唑

DBU：二氮杂双环十一碳烯

DEAD：偶氮二羧酸二乙基酯

DIAD：二羧酸二异丙基酯

DIEA：N,N-二异丙基乙基胺

DMA：二甲基乙酰胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺

Et：乙基

Fmoc：9-芴基甲基氧基羰基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

NMP：N-甲基吡咯烷酮

TCDI：1,1'-硫代羰基二咪唑

Troc：2,2,2-三氯乙氧基羰基

实施例

通过以下实施例及试验例的举例说明，对于本发明作出更详细的说明，但本发明不限于此。

实施例1

[化62]

步骤1

将已知的化合物1(WO2017069224A1)(54.7mg，0.142mmol)溶解于四氢呋喃(1.1mL)，在冰冷却下加入苯基肼(28μL，0.28mmol)并搅拌所述混合物20分钟。在冰冷却下将DIEA(50μL，0.28mmol)加入反应液，并在室温搅拌混合物3小时，并在70℃再搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂。所得残余物通过柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物2(59.4mg，收率92％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.10(2H，m)，2.17(1H，dt，J＝12.8，8.3Hz)，2.24-2.39(2H，m)，2.49(1H，ddd，J＝12.8，7.4，3.8Hz)，2.83-3.01(2H，m)，2.93(1H，d，J＝15.9Hz)，3.06(1H，d，J＝15.9Hz)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，5.12(2H，s)，5.37(1H，s)，6.78(1H，s)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.51(2H，t，J＝7.8Hz)，7.57(2H，d，J＝7.5Hz)。

步骤2

将化合物2(44.9mg，98.4μmol)，2-甲磺酰基乙酸(54mg，0.40mmol)和N,N-二环己基碳二亚胺(82mg，0.40mmol)混悬于二氯甲烷(2mL)，并在室温搅拌25小时。将N,N-二甲基氨基-4-吡啶(2.4mg，20μmol)加入反应液，并在室温再搅拌混合物4小时。将2-甲磺酰基乙酸(27mg，0.20mmol)和N,N-二环己基碳二亚胺(41mg，0.20mmol)加入反应液，并在室温再搅拌混合物24小时。过滤反应液，并通过减压蒸馏除去滤液的溶剂。所得残余物通过硅胶色谱纯化(氯仿-甲醇)。然后，用二异丙基醚洗涤所得固体，得到化合物I-34(36.3mg，收率64％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.06(2H，m)，2.19-2.32(3H，m)，2.44-2.54(1H，m)，2.90(3H，s)，2.91-3.04(2H，m)，3.09(1H，d，J＝15.8Hz)，3.18(1H，d，J＝15.8Hz)，3.88-3.97(2H，m)，4.02(1H，d，J＝14.3Hz)，4.22(1H，d，J＝14.3Hz)，6.12(1H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.76-6.79(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.52(5H，m)，9.66(1H，s)。

实施例2

[化63]

步骤1

将化合物1(1.0g，2.60mmol)溶解于乙醇(15mL)并加入肼单水合物(0.65mL，13.0mmol)。将混合物自室温至80℃搅拌18小时。在室温，将碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后经氯仿萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂并混悬纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到化合物3(890mg，收率90％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.18(m，3H)，2.25-2.42(m，3H)，2.81-3.02(m，4H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，5.49(s，1H)，6.75-6.77(m，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)。

步骤2

将化合物3(100mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(66.7mg，0.48mmol)和碳酸铯(313mg，0.96mmol)，并在90℃搅拌2小时。在室温向反应液中加水，然后用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到化合物4，其为粗产物。

步骤3

将粗产物的化合物4(0.24mmol)溶解于甲苯(1mL)和2-甲磺酰基乙酸(66.2mg，0.48mmol)，在室温加入N,N′-二环己基碳二亚胺(99.0mg，0.48mmol)并搅拌1小时。在室温向反应液中加水，然后用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)和反相色谱纯化，得到化合物I-55(30.0mg，两步收率22％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.20(m，3H)，2.25-2.44(m，3H)，2.85-2.97(m，3H)，3.09(d，J＝15.8Hz，1H)，3.30(br-s，3H)，3.39(s，3H)，3.72(t，J＝5.0Hz，2H)，3.99(t，J＝5.9Hz，2H)，4.13(br-s，2H)，4.28(br-s，2H)，5.68(s，1H)，6.77(br-s，2H)，7.20-7.22(m，1H)。

实施例3

[化64]

步骤1

将化合物3(719mg，1.89mmol)溶解于DMF(7mL)，加入2-环丙基乙基甲磺酸酯(466mg，2.84mmol)和碳酸钾(1.31g，9.45mmol)。在80℃搅拌混合物5小时。在室温向反应液中加水，然后经氯仿萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到化合物5(358mg，收率42％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：0.06-0.10(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，0.63-0.72(m，1H)，1.69-1.75(m，2H)，2.03-2.15(dt，J＝30.7，9.3Hz，3H)，2.28-2.43(m，3H)，2.82-3.00(m，4H)，3.93-4.02(m，4H)，4.78(br-s，2H)，5.23(s，1H)，6.76-9.78(m，2H)，7.23-7.25(m，1H)。

步骤2

将化合物5(2.30g，5.13mmol)和二氯化铜(1.38g，10.3mmol)溶解于乙酸(7mL)和浓盐酸(11mL)，在冰冷却下滴加亚硝酸钠(460mg，6.67mmol)的水溶液(1mL)并在冰冷却下搅拌45分钟。反应液用氯仿萃取和有机层用洗涤饱和氯化铵水溶液和2M碳酸钠水溶液，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物通过柱色谱纯化(氯仿-乙酸乙酯)，得到化合物6(1.24g，收率52％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04-0.05(2H，m)，0.40-0.51(2H，m)，0.61-0.72(1H，m)，1.69-1.82(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.14(1H，dt，J＝13.1，8.3Hz)，2.25-2.42(3H，m)，2.82-3.00(2H，m)，2.94(1H，d，J＝15.8Hz)，3.08(1H，d，J＝15.8Hz)，4.01(2H，t，J＝5.9Hz)，4.24(2H，t，J＝7.0Hz)，5.59(1H，s)，6.76-6.80(2H，m)，7.22(1H，d，J＝9.0Hz)。

步骤3

将化合物6(1.57g，3.36mmol)溶解于DMA(16ml)，加入氰化钾(678mg，10.4mmol)，在200℃微波照射下搅拌混合物3小时。在将所得反应液冷却至室温后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，然后用己烷-乙酸乙酯(2:1)萃取水层。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物的化合物7(1.46g)。

步骤4

将粗产物的化合物7(212mg)，叠氮化钠(150mg，2.31mmol)和氯化铵(124mg，2.31mmol)混悬于DMF(4.2mL)和水(0.4mL)并在140℃搅拌3小时。在将所得反应液冷却至室温后，向其中加入柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取水层。有机层经硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物I-24(162mg，两步收率66％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：0.01-0.06(2H，m)，0.36-0.42(2H，m)，0.73-0.82(1H，m)，1.88(2H，q，J＝7.1Hz)，2.02-2.11(2H，m)，2.18(1H，s)，2.20(1H，dt，J＝13.3，8.2Hz)，2.26-2.39(2H，m)，2.45(1H，ddd，J＝13.0，7.7，4.5Hz)，2.88-3.06(2H，m)，3.12(1H，d，J＝15.9Hz)，3.22(1H，d，J＝15.9Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，4.99-5.13(2H，m)，5.97(1H，s)，6.79-6.83(2H，m)，7.24(1H，d，J＝9.3Hz)。

实施例4

[化65]

步骤1

将化合物7(1.46g，3.18mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和甲醇(6mL)，加入5N氢氧化钠水溶液(6.4mL,3.2mmol)。微波照射下在120℃搅拌混合物75分钟。在将所得反应液冷却至室温后，加入2N盐酸(30mL)，然后用氯仿萃取水层，有机层经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物2(1.12g，收率73％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：-0.02-0.02(2H，m)，0.39-0.45(2H，m)，0.69-0.77(1H，m)，1.78(2H，q，J＝7.2Hz)，2.02-2.11(2H，m)，2.21(1H，dt，J＝13.2，8.2Hz)，2.26-2.39(2H，m)，2.45(1H，ddd，J＝13.0，7.7，4.5Hz)，2.93(1H，dt，J＝16.2，7.7Hz)，3.01(1H，ddd，J＝16.5，8.6，4.3Hz)，3.09(1H，d，J＝16.2Hz)，3.19(1H，d，J＝16.1Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，4.76-4.89(2H，m)，6.01(1H，s)，6.79-6.84(2H，m)，7.19-7.23(1H，m)，15.66(1H，s)。

步骤2

将化合物2(486mg，1.02mmol)和羰基二咪唑(495mg，3.05mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)并在70℃搅拌100分钟。在将所得反应液冷却至室温后，加入甲磺酸酰胺(484mg，5.09mmol)和二氮杂双环十一碳烯(0.77mL，5.1mmol)，并在室温搅拌混合物14小时。减压蒸馏除去溶剂后，将2N盐酸(20mL)加入残余物，然后用氯仿萃取水层，且有机层经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过固化(二异丙基醚-氯仿)纯化残余物，得到化合物I-12(281mg，收率50％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：0.00-0.04(2H，m)，0.41-0.47(2H，m)，0.67-0.76(1H，m)，1.78(2H，qd，J＝7.2，1.4Hz)，2.02-2.11(2H，m)，2.18(1H，dt，J＝13.2，8.2Hz)，2.26-2.36(2H，m)，2.40(1H，ddd，J＝13.1，7.7，4.4Hz)，2.91(1H，dt，J＝16.4，8.1Hz)，2.99(1H，ddd，J＝16.5，8.6，4.5Hz)，3.07(1H，d，J＝15.8Hz)，3.18(1H，d，J＝15.8Hz)，3.38(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.75-4.87(2H，m)，5.95(1H，s)，6.79-6.83(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，14.99(1H，s)。

实施例5

[化66]

步骤1

将化合物7(23.1mg，50.4μmol)和5％钯碳(23mg)混悬于甲醇(1.5mL)和浓盐酸(0.2mL)中，并在氢气氛下在室温搅拌4小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物9(24.9mg，收率99％)。

1H-NMR(DMSO-D6)δ：-0.08-0.04(2H，m)，0.34-0.41(2H，m)，0.58-0.67(1H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.91(2H，dt，J＝15.6，6.4Hz)，2.14-2.28(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.7Hz)，2.94(1H，d，J＝15.8Hz)，3.01(1H，d，J＝15.8Hz)，4.01(2H，t，J＝6.1Hz)，4.22(2H，t，J＝6.7Hz)，4.38(1H，d，J＝15.2Hz)，4.43(1H，d，J＝15.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(1H，s)，8.73(3H，s)。

步骤2

将化合物9(6.0mg，12μmol)混悬于四氢呋喃(0.7mL)中，加入乙酸酐(6μL，0.06mmol)和三乙胺(17μL，0.12mmol)，并在室温搅拌混合物20分钟。加入甲醇(2mL)后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物I-10(4.6mg，收率76％)。

1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05-0.05(2H，m)，0.39-0.48(2H，m)，0.60-0.72(1H，m)，1.75(2H，q，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.14(1H，dt，J＝13.1，8.0Hz)，2.25-2.36(2H，m)，2.40(1H，ddd，J＝12.9，7.7，4.2Hz)，2.83-2.97(2H，m)，2.96(1H，d，J＝15.8Hz)，3.07(1H，d，J＝15.8Hz)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.27(2H，t，J＝7.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝16.1，4.8Hz)，4.76(1H，dd，J＝16.1，6.0Hz)，5.73(1H，s)，6.76-6.81(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，8.65-8.72(1H，m)。

实施例6

[化67]

步骤1

将已知的化合物10(WO2017069224A1)(1000mg，3.13mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)，并加入磷酰氯(0.524mL，5.64mmol)的二氯乙烷溶液(2.5mL)，并搅拌所述混合物20分钟。将DMF(0.434mL，5.64mmol)加入反应液并搅拌3小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过混悬(己烷-乙酸乙酯)来纯化所得残余物，得到化合物11(720mg，收率68％)。

[M+H]＝336.90，测定条件C

步骤2

将化合物11(350mg，1.04mmol)溶解于异丙醇(3.5mL)，加入化合物12(270mg，1.35mmol)和碳酸氢钠(131mg，1.55mmol)，并在90℃搅拌混合物6小时。过滤溶液并减压蒸馏除去溶剂。将10重量％的盐酸-甲醇(3.55g，5.18mmol)加入所得残余物并搅拌14小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物13(360mg，收率87％)。

[M+H]＝401.00，测定条件C

步骤3

将化合物13(100mg，0.249mmol)溶解于二噁烷(3mL)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(82mg，0.324mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.025mmol)和乙酸钾(68mg，0.698mmol)加入。在95℃搅拌混合物1小时。在冰冷却下将30％过氧化氢水溶液(283mL，2.49mmol)加入反应液，并在室温搅拌2小时。将硫代硫酸钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物14(75mg，收率89％)。

[M+H]＝339.05，测定条件C

步骤4

将化合物14(75mg，0.222mmol)溶解于DMF(1mL)，并加入碳酸钾(306mg，2.216mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.096mL，0.665mmol)，搅拌所述混合物3小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物15(93mg，收率100％)。

[M+H]＝421.10，测定条件C

步骤5

将化合物15(93mg，0.221mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，并加入2-甲基磺酰基乙酸(61mg，0.442mmol)和二环己基碳二亚胺(91mg，0.442mmol)。搅拌所述混合物1小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物并经超临界色谱(乙醇)进行光学拆分，得到化合物I-282和I-283(21mg，收率35％)。

分析条件

<SFC30，来自Waters Corporation>

柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d。250×4.6mm)(DAICEL)

流速：2.0mL/min；UV检测波长：220nm

背压：15Mpa

流动相：[A]液化碳酸，[B]乙醇

70％溶剂[B]维持15分钟。

溶出时间：I-283 4.1分钟，I-282 4.7分钟

I-282：[M+H]＝541，测定条件B，保留时间1.94分钟

I-283：¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.01-0.02(m，2H)，0.39-0.44(m，2H)，1.77(q，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.10(m，6H)，3.23(s，3H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.27-4.31(m，4H)，6.19(s，1H)，6.73-6.76(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，9.67(s，1H)。

尽管化合物I-282和I-283为光学活性物质，但不确定立体构型。

实施例7

[化68]

步骤1

将化合物16(150mg，0.44mmol)溶解于乙醇(1mL)，并在室温加入化合物17(132mg，0.89mmol)和DBU(0.67mL，4.44mmol)。在100℃搅拌混合物30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物18(60mg，收率33％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.04-0.08(m，2H)，0.39-0.44(m，2H)，0.72-0.81(m，1H)，1.67(dd，J＝15.4，7.2Hz，2H)，2.05-2.17(m，1H)，2.39-2.45(m，1H)，2.78-2.82(m，2H)，2.93-3.00(m，3H)，3.14(d，J＝16.3Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.79(s，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.42(m，2H)，8.43(s，1H)。

步骤2

化合物19(45mg，92％)根据实施例6的步骤3获得。

[M+H]＝351.05，测定条件C

步骤3

粗产物的化合物20根据实施例6的步骤4获得。

步骤4

将粗产物的化合物5(0.053mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，并在0℃加入2-(甲磺酰基)乙酰基氯(0.48mmol)和吡啶(0.063mL，0.81mmol)。搅拌所述混合物3小时。在室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)，反相色谱和制备型TLC纯化所得残余物，得到化合物I-277(2.2mg，两步收率8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.05-0.09(m，2H)，0.41-0.46(m，2H)，0.72-0.81(m，1H)，1.74(dd，J＝15.2，7.2Hz，2H)，2.16-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.92-3.04(m，4H)，3.11(d，J＝17.7Hz，1H)，3.30(d，J＝16.8Hz，1H)，4.33-4.39(m，2H)，4.93(d，J＝14.3Hz，1H)，5.10(d，J＝14.3Hz，1H)，6.30(s，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.21-7.23(m，1H)，12.11(s，1H)。

实施例8

[化69]

步骤1

将已知的化合物21(WO2017069224A1)(3.0g，7.73mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，并加入2N氢氧化钠水溶液(4.64mL，9.27mmol)。搅拌所述混合物2小时。将1N盐酸水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过固化(己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物22(2.7g，收率93％)。

[M+H]＝374.00，测定条件C

步骤2

将化合物22(500mg，1.34mmol)溶解于乙腈(5mL)并加入2-氯乙酰苯(217mg，1.40mmol)和碳酸铯(653mg，2.00mmol)。搅拌所述混合物1小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过固化(己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物23(330mg，收率50％)。

[M+H]＝492.00，测定条件C

步骤3

将化合物23(330mg，0.670mmol)溶解于甲苯(5mL)并加入乙酸铵(517mg，6.70mmol)。在120℃搅拌混合物4小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物24(220mg，收率70％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.17(s，9H)，2.14-2.17(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，2.96-3.00(m，1H)，3.12(d，J＝14.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.33-7.42(m，4H)，7.48(s，1H)，7.57(s，2H)，7.76(d，J＝7.7Hz，2H)。[M+H]＝472.05，测定条件C

步骤4

将化合物24(100mg，0.212mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入4N盐酸-二噁烷溶液(159mL，0.635mmol)，并搅拌所述混合物1小时。减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解于二氯甲烷(1mL)，并加入吡啶(0.085mL，1.06mmol)和4-硝基苯基甲酰氯(58.9mg，0.317mmol)。搅拌所述混合物30分钟。将三乙胺(0.293mL，2.12mmol)加入反应液并搅拌2小时。其后加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物25(65mg，收率78％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.23-2.28(m，2H)，2.99(t，J＝6.9Hz，2H)，3.26(q，J＝14.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，3H)，7.52(s，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.82(s，1H)。

步骤5

化合物26和杂质的混合物(80mg)。

[M+H]＝332.05，测定条件C

步骤6

化合物27(40mg，两步收率61％)根据实施例6的步骤4获得。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.23-2.27(m，1H)，2.45-2.49(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，4.36(q，J＝8.1Hz，2H)，5.89(s，1H)，6.83-7.21(m，3H)，7.36-8.00(m，5H)。

步骤7

将化合物27(40mg，0.097mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在冰冷却下加入N-溴琥珀酰亚胺(34mg，0.194mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。将硫代硫酸钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物28(12mg，25％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.23-2.27(m，1H)，2.45-2.49(m，1H)，2.90-3.01(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，4.36(q，J＝8.1Hz，2H)，5.89(s，1H)，6.83-7.21(m，3H)，7.36-8.00(m，5H)。

步骤8

将化合物28(5.0mg，0.010mmol)溶解于二噁烷(0.5mL)，并加入二基甲亚胺(9.2mg，0.051mmol)，[(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]氯化钯(II)(3.5mg，0.010mmol)和叔丁醇钠(2.7mg，0.028mmol)。微波照射下在140℃搅拌混合物30分钟。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物29(4.0mg，67％)。

[M+H]＝593.15，测定条件C

步骤9

将化合物29(4.0mg，0.007mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL)，加入2N盐酸水溶液(0.10mL，0.202mmol)，并搅拌所述混合物3小时。减压蒸馏除去溶剂，且将所得残余物溶解于甲苯(0.5mL)。随后，加入2-甲基磺酰基乙酸(4.8mg，0.035mmol)和二环己基碳二亚胺(7.2mg，0.035mmol)并搅拌30分钟。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经反相柱色谱纯化，得到化合物I-201(1.0mg，两步收率26％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26-2.27(m，1H)，2.44-2.51(m，1H)，2.93-3.07(m，2H)，3.15(s，2H)，3.18-3.32(m，2H)，3.93-4.18(m，2H)，4.30-4.37(m，2H)，5.59-5.87(m，1H)，6.83-6.89(m，2H)，7.19-7.20(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19-8.79(m，1H)。

实施例9

[化70]

步骤1

将已知化合物30(18.3g，80.0mmol)溶解于乙醇(91mL)，并向其中加入氨水(139mL)。在100℃搅拌混合物9小时。浓缩反应液并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且将所得残余物溶解于四氢呋喃(58mL)。在冰冷却下加入2-氰基乙酸(8.13g，96.0mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(18.3g，96.0mmol)和三乙胺(26.5mL，191mmol)。然后在室温搅拌2小时。将氯化铵水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。所得残余物通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物31(11.3g，收率76％)，其为与乙基酯的混合物的形式。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(s，10H)，3.06(d，J＝7.9Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.72(s，3H)，3.93(d，J＝9.8Hz，2H)，4.06(d，J＝9.7Hz，2H)。

步骤2

将化合物31(11.3g，36.4mmol)溶解于甲醇(60mL)，并加入28％甲醇钠甲醇溶液(14.6mL，72.8mmol)。在室温搅拌1小时。将反应液倾入1mol/L盐酸水溶液(36.4mL)并加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解于二氯乙烷(142mL)和加入DMF(0.27.8mL，357mmol)。随后，在冰冷却下加入磷酰氯(4.98mL，53.6mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取，且有机层经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物32(6.60g，61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(s，9H)，3.22(s，2H)，3.94-4.00(m，4H)，6.32(s，1H)。

步骤3

将6-酰肼基烟腈(991mg，7.39mmol)和碳酸氢钠(734mg，8.73mmol)加入化合物32(2.00g，6.72mmol)的乙醇溶液中(20mL)，并在80℃搅拌混合物3小时。通过过滤收集沉淀并用乙醇和水洗涤，得到化合物33(1.73g，收率65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(s，9H)，3.12(s，2H)，3.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(d，J＝9.0Hz，2H)，5.63(s，1H)，7.19(br-s，2H)，8.01-8.07(m，2H)，8.66(s，1H)。

步骤4

将三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)加入化合物33(103mg，0.26mmol)的二氯甲烷溶液中(2mL)，并在室温搅拌混合物1小时。浓缩后，加入甲醇并通过过滤收集沉淀，得到化合物34(82mg，收率77％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.24(s，2H)，3.90(d，J＝11.4Hz，2H)，4.07(d，J＝11.4Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.42(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.92-9.01(m，2H)。

步骤5

将苯酚(20.2mg，0.22mmol)溶解于二噁烷(1mL)，加入叔丁醇钾(23.0mg，0.21mmol)，并在室温搅拌混合物10分钟。将化合物34(40mg，0.098mmol)，5-[二(1-金刚烷基)膦]-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑(13.0mg，0.020mmol)，烯丙基氯化钯二聚体(1.8mg，0.005mmol)和1-溴-4-(三氟甲基)苯(26.4mg，0.12mmol)加入反应液并在90℃搅拌混合物2小时。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物35(30.4mg，47％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.17(s，2H)，3.86(d，J＝7.8Hz，2H)，4.00(d，J＝7.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.40-8.42(m，1H)，8.93(s，1H)。

步骤6

向化合物35(30.4mg，0.053mmol)的二氯甲烷溶液中(0.6mL)，在0℃加入2-(甲磺酰基)乙酰基氯(0.28mmol)和吡啶(0.022mL，0.28mmol)并搅拌所述混合物1小时。在室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物II-14(18.2mg，47％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.13(s，3H)，3.31(s，2H)，3.90(d，J＝7.8Hz，2H)，4.05(d，J＝7.8Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，11.16(s，1H)。

实施例10

[化71]

步骤1

在冰冷却下将硼氢化钠(408mg，10.80mmol)加入化合物36(4.5g(纯度78％)，11.11mmol)的甲醇溶液中(30mL)，并在0℃搅拌混合物1小时。在冰冷却下将饱和氯化铵水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物37(4.66g(纯度78％)，收率103％)。

步骤2

向烯丙醇(4.84mL，71.2mmol)的二甲基亚砜溶液中(40mL)缓慢加入叔丁醇钾(8.79g，78mmol)，并在室温搅拌混合物30分钟。将化合物37(4.5g(纯度78％)，11.11mmol)的二甲基亚砜溶液中(5mL)加入反应液，并在室温再搅拌混合物1小时。在冰冷却下将2mol/L盐酸水溶液加入反应液并搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物38(1.65g，收率49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.08(m，2H)，2.31(ddt，J＝23.8，13.1，4.0Hz，2H)，2.75(s，1H)，3.44(t，J＝9.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝9.7，3.2Hz，1H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，4.07(dd，J＝4.5，1.2Hz，2H)，4.86(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.21(dd，J＝10.6，1.6Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.93(ddd，J＝22.6，10.6，5.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)。

步骤3

在冰冷却下将戴斯-马丁试剂(2.53g，5.96mmol)加入化合物38(1.65g，5.42mmol)的二氯甲烷溶液中(15mL)，并在室温搅拌混合物1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物39(760mg，46％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.04-2.13(m，2H)，2.26-2.40(m，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.70(s，2H)，5.24(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.33(dq，J＝17.3，1.5Hz，1H)，5.91-6.01(m，1H)，6.93(dt，J＝9.5，2.3Hz，2H)，7.94(dt，J＝9.5，2.3Hz，2H)。

步骤4

将羟胺盐酸盐(349mg，5.03mmol)和乙酸钠(412mg，5.03mmol)加入化合物39(760mg，2.51mmol)的乙醇溶液中(10mL)，并在回流加热下搅拌所述混合物4小时。减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物40(567mg，71％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.02-2.11(m，3H)，2.25-2.39(m，2H)，4.00(dt，J＝5.7，1.3Hz，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，4.70(s，2H)，5.19(dd，J＝10.4，1.4Hz，1H)，5.27(dq，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.84-5.93(m，1H)，6.88(dt，J＝9.5，2.4Hz，2H)，7.63-7.68(m，3H)。

步骤5

将化合物40(729mg，2.30mmol)溶解于甲苯(5ml)和氢醌(759mg，6.89mmol)加入。在回流加热下搅拌24小时。过滤不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物41(680mg，93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.08(m，2H)，2.24-2.38(m，2H)，3.28-3.33(m，1H)，3.78-4.54(m，8H)，5.16(s，1H)，6.88(dt，J＝9.5，2.5Hz，2H)，7.42(s，2H)。

步骤6

将2.5％铑-碳(438mg，0.106mmol)加入化合物41(675mg，2.13mmol)的乙醇溶液中(7mL)，并在氢气氛下在室温搅拌混合物6小时。硅藻土过滤后，浓缩反应液，得到化合物42(642mg，95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.02-2.09(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.99-4.07(m，3H)，4.10-4.16(m，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)。

步骤7

将二碳酸二叔丁酯(607mg，2.78mmol)加入化合物42(296mg，0.93mmol)的四氢呋喃溶液中(3mL)，并在室温搅拌混合物24小时。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物43(292mg，75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(s，9H)，1.99-2.08(m，2H)，2.24-2.38(m，2H)，3.19(s，1H)，3.45(s，1H)，3.61(t，J＝8.5Hz，1H)，3.73-3.84(m，3H)，3.94(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，4.12(t，J＝8.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)。

步骤8

在冰冷却下将戴斯-马丁试剂(323mg，0.761mmol)加入化合物43(290mg，0.69mmol)的二氯甲烷溶液中(3mL)，并在室温搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物44(248mg，86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(brs，9H)，2.01-2.08(m，3H)，2.24-2.39(m，2H)，3.64(t，J＝6.5Hz，1H)，3.96-4.21(m，4H)，4.41(dd，J＝9.2，7.4Hz，1H)，5.50(s，1H)，6.89(dt，J＝9.6，2.7Hz，2H)，7.37(dt，J＝9.6，2.7Hz，2H)，9.82(d，J＝2.4Hz，1H)。

步骤9

向化合物44(245mg，0.59mmol)和2-甲基-2-丁烯(622mL，5.9mmol)的叔丁醇(3mL)溶液中先后加入磷酸二氢钠(352mg，2.93mmol)的水溶液(0.5mL)和亚氯酸钠(159mg，1.76mmol)水溶液(0.5mL)，并在室温搅拌混合物2小时。将10％柠檬酸水溶液加入反应液，然后经氯仿萃取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物45(254mg，99％)作为粗产物。

步骤10

将二甲基甲酰胺(1mL)，碳酸钾(176mg，1.26mmol)和甲基碘(0.08mL，1.26mmol)加入化合物45(250mg，0.58mmol)的丙酮溶液(4mL)中，并搅拌所述混合物7小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物46(200mg，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38(s，9H)，1.99-2.08(m，2H)，2.24-2.38(m，2H)，3.32(s，1H)，3.71(s，3H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10-4.45(m，4H)，6.25(s，1H)，6.85(dt，J＝9.6，2.6Hz，2H)，7.32(dt，J＝9.6，2.6Hz，2H)。

步骤11

将4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL，8mmol)加入化合物46(190mg，0.425mmol)，并在室温搅拌混合物2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入四氢呋喃(2mL)，并加入HATU(206mg，0.54mmol)，2-氰基乙酸(46.1mg，0.54mmol)和三乙胺(0.17mL，1.25mmol)。在室温搅拌10小时。将10％柠檬酸水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物47(135mg，78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.08(m，2H)，2.23-2.37(m，2H)，3.31-3.44(m，3H)，3.79(s，3H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，4.08-4.15(m，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.66(d，J＝9.7Hz，1H)，6.86(dt，J＝9.6，2.6Hz，2H)，7.26(dt，J＝9.6，2.6Hz，2H)，8.48(s，1H)。

步骤12

在冰冷却下将1mol/L甲醇钠-甲醇溶液(0.94mL，0.94mmol)加入化合物47(130mg，0.31mmol)的甲醇溶液中(1mL)，并在室温搅拌混合物1小时。反应液经水稀释后，用1mol/L盐酸水溶液将所得溶液的pH调节至约4，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用0.1mol/L盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，加入1,2-二氯乙烷(2mL)，磷酰氯(0.041mL，0.52mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.02mL，0.17mmol)，并在室温搅拌混合物14小时。将0.1mol/L盐酸水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用0.1mol/L盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物48(101mg，80％)。

步骤13

将化合物49(71.2mg，0.36mmol)和碳酸氢钠(30mg，0.36mmol)加入化合物48(95mg，0.24mmol)的2-丙醇溶液中(2mL)，并在80℃搅拌混合物18小时。硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，且将2mol/L盐酸-甲醇溶液(6mL，12mmol)加入残余物。在50℃搅拌混合物2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物50(76.4mg，69％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：-0.04-0.05(m，2H)，0.40-0.48(m，2H)，0.57-0.69(m，1H)，1.67(q，J＝7.0Hz，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，3.66(t，J＝8.2Hz，1H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，4.07(t，J＝8.2Hz，2H)，4.29(d，J＝9.4Hz，1H)，4.40(t，J＝8.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，5.35(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)。

步骤14

将化合物50(75mg，0.16mmol)混悬于甲苯(2mL)中，加入二环己基碳二亚胺(100mg，0.48mmol)和2-甲基磺酰基乙酸(67mg，0.48mmol)，并在室温搅拌混合物18小时。过滤不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，且残余物经氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化。所得化合物通过SFC(ID柱(大赛璐制)，MeOH30％)进行光学拆分。

化合物II-2或II-3

¹H-NMR(CDCl₃)δ：-0.07--0.01(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.54-0.66(m，1H)，1.74(q，J＝7.2Hz，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.21-2.35(m，2H)，3.22(s，3H)，3.79(t，J＝8.2Hz，1H)，3.95(t，J＝5.9Hz，2H)，4.01-4.09(m，3H)，4.14(d，J＝9.7Hz，1H)，4.19-4.37(m，3H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，9.74(s，1H)。

化合物II-2或II-3

¹H-NMR(CDCl₃)δ：-0.07--0.01(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.54-0.66(m，1H)，1.74(q，J＝7.2Hz，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.21-2.35(m，2H)，3.22(s，3H)，3.79(t，J＝8.2Hz，1H)，3.95(t，J＝5.9Hz，2H)，4.01-4.09(m，3H)，4.14(d，J＝9.7Hz，1H)，4.19-4.37(m，3H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，9.74(s，1H)。

实施例11

[化72]

步骤1

向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(134g，1.11mol)的甲苯溶液中(500mL)加入四乙氧基钛(141mL，666mmol)和化合物51(100g，444mmol)的四氢呋喃(250mL)和甲苯(250mL)溶液，并在90℃搅拌混合物12小时。在室温将饱和氯化铵水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物52(82g，收率56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(s，9H)，3.24-3.31(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.27-4.41(m，2H)，7.09-7.12(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.31Hz)。

步骤2

在-78℃向1mol/L六甲基二硅基叠氮化锂/四氢呋喃溶液(334mL，333mmol)中加入乙酸甲酯(26.5mL，333mmol)，并搅拌所述混合物1小时。在-78℃向反应液中滴加三异丙氧基氯化钛(110g，424mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液并搅拌所述混合物2小时。在-78℃将化合物52(50.0g，151mmol)的四氢呋喃溶液中(250mL)滴加至反应液，并搅拌所述混合物30分钟。加入饱和氯化铵溶液和罗谢尔盐并将混合物温热至室温，搅拌12小时。其后，用乙酸乙酯进行萃取并用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物53(35g，收率57％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.09(s，9H)，2.26-2.36(m，2H)，3.04(q，2H，J＝5.6Hz)，3.53(s，3H)，4.22-4.26(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，5.45(s，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.56Hz)。

步骤3

将双(频哪醇合)二硼(1.32g，5.19mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)(0.141g，0.17mmol)和乙酸钾(1.02g，10.4mmol)加入化合物53(1.4g，3.46mmol)的二噁烷溶液中(15mL)，并在100℃搅拌混合物4小时。在室温向反应液中加入30％过氧化氢水溶液(1.96mL，17.3mmol)，并搅拌所述混合物2小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解于DMF(10mL)，加入碳酸铯(1.69g，5.19mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(597mL，4.16mmmol)。在室温搅拌12小时。将10％柠檬酸水溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物54(1.23g，收率84％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(s，9H)，2.21-2.28(m，1H)，2.52-2.57(m，1H)，2.77(d，J＝15.7Hz，1H)，2.96(d，J＝15.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.19-4.25(m，1H)，4.31(q，J＝8.1Hz，2H)，4.45-4.51(m，1H)，5.13(s，1H)，6.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)。

步骤4

将4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.64mL，2.57mmol)加入化合物54(545mg，1.29mmol)的甲醇溶液中(1.1mL)，并在室温搅拌混合物1小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂后，将所得残余物溶解于四氢呋喃(4.5ml)，并加入2-氰基乙酸(219mg，2.57mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(493mg，2.57mmol)和三乙胺(0.71mL，5.15mmol)。在室温搅拌3小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂，得到化合物55(483mg，收率97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.14-2.20(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.02(d，J＝15.1Hz，1H)，3.17(d，J＝15.1Hz，1H)，3.33(dd，J＝20.2，18.9Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.19-4.32(m，4H)，6.40(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)。

步骤5

将28％甲醇钠甲醇溶液(993mg，5.15mmol)加入化合物55(497mg，1.29mmol)的甲醇溶液中(2.5mL)，并在室温搅拌混合物1小时。向反应液中加入2mol/L盐酸水溶液(6mL)和水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。浓缩后，将所得残余物溶解于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液反向萃取。其后，将浓盐酸加入水层，在冰冷却下通过过滤收集沉淀，得到化合物56(340mg，75％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.99-2.15(m，2H)，2.67(d，J＝17.3Hz，1H)，3.21(d，J＝17.3Hz，1H)，4.09-4.15(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.72(q，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)。

步骤6

将磷酰氯(0.152mL，1.69mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液和DMF(0.136mL，1.70mmol)加入化合物56(500mg，1.41mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液，并在室温搅拌混合物75小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸镁干燥和减压蒸馏除去溶剂，得到化合物57(486mg，收率92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.24-2.27(m，2H)，3.00(d，J＝18.8Hz，1H)，3.43(d，J＝18.8Hz，1H)，4.17-4.35(m，4H)，5.92(s，1H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)。

步骤7

将2-酰肼基-5-甲基吡啶盐酸盐(51.4mg，0.32mmol)和碳酸氢钠(56.3mg，0.67mmol)加入化合物57(100mg，0.27mmol)的乙醇溶液中(2mL)，并在70℃搅拌混合物7小时。然后加入水，然后经氯仿萃取。经饱和氯化钠水溶液后，经无水硫酸镁干燥和减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，得到化合物58(77.6mg，收率63％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.15-2.26(m，2H)，2.36(s，3H)，3.01(d，J＝16.2Hz，1H)，3.27(d，J＝16.2Hz，1H)，4.21-4.24(m，2H)，4.32(q，J＝8.1Hz，2H)，5.20(s，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)。

步骤8

在0℃向化合物58(430mg，0.94mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)加入2-(甲磺酰基)乙酰基氯(3.74mmol)和吡啶(0.303ml，3.74mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)，并搅拌所述混合物1.5小时。在室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取和用硫酸镁干燥所得物。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物(氯仿-甲醇，氨基硅胶)和经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物I-275(320mg，59％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.19-2.31(m，2H)，2.40(s，3H)，3.11(d，J＝16.3Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.41(d，J＝16.3Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.23-4.25(m，2H)，4.33(q，J＝8.0Hz，2H)，5.59(s，1H)，6.44(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br-s，1H)，11.19(s，1H)。

实施例12

[化73]

步骤1

将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.03g，8.45mmol)和四乙氧基钛(3.22mL，6mmol)加入化合物51(1.75g，7.69mmol)并在100℃搅拌混合物2.5小时。用乙酸乙酯和水稀释反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层之后，减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物59(1.86g，收率73％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(s，9H)，3.24-3.31(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，4.28-4.41(m，2H)，7.09-7.13(m，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)。

步骤2

在-78℃向1mol/L六甲基二硅基叠氮化锂/四氢呋喃溶液(9.01mL，9.01mmol)中加入四氢呋喃(15mL)和乙酸甲酯(0.72mL，9.01mmol)，并搅拌30分钟。在-78℃向反应液中逐滴加入三异丙氧基氯化钛(11.3mL，11.3mmol)的1mol/L己烷溶液并搅拌所述混合物20分钟。其后，在-78℃滴加化合物59(1.86g，5.63mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液并搅拌所述混合物1小时。加入饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取和用水洗涤有机层，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物60(2.07g，收率77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(s，9H)，2.22-2.29(m，1H)，2.56-2.61(m，2H)，2.78(d，J＝15.8Hz，1H)，2.93(d，J＝15.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.20-4.25(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，5.17(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)。

步骤3

将双(频哪醇合)二硼(341mg，1.34mmol)，乙酸钾(359mg，3.66mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(19.9mg，0.024mmol)加入化合物60(512mg，1.22mmol)的1,4-二噁烷(5mL)的溶液中，重复减压还原和氮取代三次后，继续回流加热3小时。冷却至室温后，通过过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂，残余物用四氢呋喃(5mL)稀释，并加入30％过氧化氢水溶液(277mg，2.44mmol)和1mol/L氢氧化钠水溶液(0.244mL，0.244mmol)。在室温搅拌19.5小时。用硫代硫酸钠五水合物(606mg，2.44mmol)处理反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物61(391mg，收率94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.23(s，9H)，2.21-2.28(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.78(d，J＝15.9Hz，1H)，2.99(d，J＝15.9Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.17-4.22(m，1H)，4.43-4.50(m，1H)，5.10(s，1H)，6.23(s，1H)，6.34(s，1H)，6.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)。

步骤4

将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(310mg，1.34mmol)和碳酸钾(185mg，1.34mmol)加入化合物61(380mg，1.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的溶液中，在室温搅拌14小时后，将混合物加热至60℃并进一步搅拌2小时。用乙酸乙酯和水稀释反应液，并用水洗涤有机层，减压蒸馏除去溶剂。将4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.557mL，2.23mmol)加入所得残余物的甲醇溶液中(2mL)，并在室温搅拌混合物1小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂，进一步加入甲苯，减压蒸馏除去溶剂。向所得残余物的二氯甲烷溶液中(4mL)加入2-氰基乙酸(161mg，1.89mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(363mg，1.89mmol)和三乙胺(0.463mL，3.34mmol)，并在室温搅拌19小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂并用乙酸乙酯和水稀释。用水洗涤有机层和减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物的化合物62。

步骤5

将60％氢化钠(270mg，6.75mmol)加入粗产物的化合物62的甲醇溶液中(4mL)，并在室温搅拌混合物5小时。加入2mol/L盐酸水溶液(3.34mL，6.68mmol)，减压蒸馏除去溶剂，且用乙酸乙酯和水稀释。用水洗涤有机层，减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物63(324mg，收率82％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.99-2.13(m，2H)，2.65(d，J＝17.1Hz，1H)，3.19(d，J＝17.1Hz，1H)，4.09-4.17(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.72(q，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)。

步骤6

将N,N-二甲基甲酰胺(63.5mg，0.869mmol)和磷酰氯(133mg，0.869mmol)加入化合物63(308mg，0.869mmol)在1,2-二氯乙烷(6.2mL)中的混悬液中，并在室温搅拌混合物18.5小时。将水加入反应液并通过过滤收集沉淀，得到化合物64(312mg，收率96％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26(2H，t，J＝5.5Hz)，3.00(1H，d，J＝18.8Hz)，3.44(1H，d，J＝18.8Hz)，4.15-4.29(2H，m)，4.30(1H，d，J＝7.9Hz)，4.34(1H，d，J＝7.9Hz)，5.83(1H，s)，6.42(1H，d，J＝2.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)。

步骤7

将肼单水合物(225mg，3.35mmol)加入化合物64(500mg，1.34mmol)的四氢呋喃溶液中(4mL)，并在室温搅拌混合物1小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物65(432mg，收率87％)。

[M+H]＝369.00，测定条件C

步骤8

将化合物66(324mg，1.09mmol)和碳酸铯(397mg，1.22mmol)加入化合物65(333mg，0.91mmol)的乙腈(2mL)溶液中，并在80℃搅拌混合物1小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物，得到化合物67(137mg，收率31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.14-2.26(m，4H)，2.93(d，J＝16.1Hz，1H)，3.21(d，J＝16.1Hz，1H)，3.97-4.03(m，4H)，4.19-4.21(m，2H)，4.32(q，J＝8.1Hz，2H)，4.83(s，2H)，5.19(s，1H)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)。

步骤9

在室温向化合物67(137mg，0.28mmol)的甲苯溶液中(2mL)加入2-(甲磺酰基)乙酸(191mg，1.38mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.22ml，1.38mmol)加入并搅拌所述混合物3小时。在室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化所得残余物和用甲醇-水粉末化，得到化合物II-121(82.4mg，收率49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.09-2.18(m，2H)，2.29-2.36(m，2H)，3.03(d，J＝16.3Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.31(d，J＝16.3Hz，1H)，3.99-4.35(m，10H)，5.92(s，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，9.56(s，1H)。

实施例13

[化74]

步骤1

将4mol/L盐酸二噁烷溶液(3.40mL，13.6mmol)加入化合物53(5.50g，13.6mmol)的甲醇溶液中(60mL)，并在室温搅拌混合物1小时。其后，减压蒸馏除去溶剂后，将所得残余物溶解于四氢呋喃(60ml)，并加入2-氰基乙酸(2.31g，27.2mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.22g，27.2mmol)和三乙胺(7.54mL，54.4mmol)。在室温搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。经水洗涤后，经无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物68(4.80g，收率96％)。

步骤2

将1mol/L甲醇钠甲醇溶液(26.1mL，26.1mmol)加入化合物68(4.80g，13.1mmol)，并在室温搅拌混合物3小时。将1mol/L盐酸水溶液(150mL)加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。浓缩后，所得残余物经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物69(3.75g，86％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.06-2.12(2H，m)，2.71(1H，d，J＝17.5Hz)，3.19(1H，d，J＝17.0Hz)，4.12-4.17(1H，m)，4.22-4.27(1H，m)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，s)。

步骤3

将DMF(4.64mL，59.7mmol)和磷酰氯(0.61mL，6.56mmol)加入化合物69(2.00g，5.97mmol)的二氯乙烷溶液中(20mL)，并在室温搅拌混合物19小时。将水加入反应液，然后经氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸镁干燥和减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物和经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物70(1.03g，收率49％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.27(br-s，2H)，3.03(d，J＝18.6Hz，1H)，3.41(d，J＝18.8Hz，1H)，4.17-4.31(m，2H)，5.96(s，1H)，7.07-7.27(m，3H)。

步骤4

将2-酰肼基-5-甲基吡啶盐酸盐(135mg，0.85mmol)和碳酸氢钠(148mg，1.77mmol)加入化合物70(250mg，0.71mmol)的乙醇溶液中(5mL)，并在70℃搅拌混合物1小时。将水加入反应液，用氯仿萃取和经无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将二异丙基醚加入所得残余物进行粉末化，由此得到化合物71(237mg，收率76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.15-2.29(m，2H)，2.36(s，3H)，3.03(d，J＝16.1Hz，1H)，3.24(d，J＝16.1Hz，1H)，4.22-4.24(m，2H)，5.23(s，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.19(br-s，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(br-s，1H)。

步骤5

将环丙基三氟硼酸钾(101mg，0.68mmol)，[1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.148g，0.227mmol)和碳酸铯(0.222g，0.681mmol)加入化合物71(100mg，0.23mmol)在甲苯(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中，并在100℃搅拌混合物3小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物并经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物72(20.4mg，收率22％)。

步骤6

在0℃向化合物72(20.4mg，0.051mmol)的二氯甲烷溶液中(1mL)加入2-(甲磺酰基)乙酰基氯(0.20mmol)的二氯甲烷溶液(0.3ml)和吡啶(0.016ml，0.20mmol)，并搅拌所述混合物3小时。在室温向反应液中加水，然后用乙酸乙酯萃取和用硫酸镁干燥所得物。减压蒸馏除去溶剂，且通过硅胶柱色谱纯化所得残余物(氯仿-甲醇，氨基硅胶)，得到化合物II-168(14.2mg，54％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.68-0.72(m，2H)，0.95-1.00(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)，2.19-2.28(m，2H)，2.40(s，3H)，3.11(d，J＝16.3Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.42(d，J＝16.3Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.20-4.22(m，2H)，5.61(s，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，11.17(s，1H)。

实施例14

[化75]

步骤1

将四乙氧基钛(0.654mL，3.12mmol)加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(631mg，5.21mmol)的甲苯溶液中(2.5mL)，并加入化合物73(384mg，2.08mmol)的甲苯溶液(2.5mL)。在100℃搅拌混合物3小时。在室温将柠檬酸水溶液和乙酸乙酯加入反应液和滤除不溶物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物74(428mg，收率72％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(s，9H)，3.31-3.38(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，4.36-4.41(m，1H)，6.43-6.49(m，2H)。

步骤2

在-78℃向六甲基二硅基叠氮化锂/四氢呋喃(2.23mL，2.23mmol)的1mol/L溶液中加入四氢呋喃(1mL)和乙酸甲酯(0.178mL，2.23mmol)，并搅拌1小时。其后，在-78℃滴加1mol/L三异丙氧基氯化钛/己烷溶液(2.98mL，2.98mmol)并搅拌所述混合物30分钟。其后，在-78℃滴加化合物74(428mg，1.49mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)并搅拌所述混合物4小时。将10％柠檬酸水溶液和罗谢尔盐加入反应液并将混合物温热至室温并搅拌12小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，且所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物75(305mg，收率57％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(s，9H)，2.19-2.27(m，1H)，2.45-2.49(m，1H)，2.74(d，J＝15.9Hz，1H)，3.40(d，J＝15.9Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.19-4.24(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，5.02(s，1H)，6.36-6.47(m，2H)。

步骤3

将4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.44mL，1.77mmol)加入化合物75(305mg，0.85mmol)的甲醇溶液中(2.6mL)，并在0℃搅拌混合物1小时。减压蒸馏除去反应液的溶剂后，将所得残余物溶解于四氢呋喃(2.5ml)，并加入2-氰基乙酸(108mg，1.27mmol)，HATU(482mg，1.27mmol)和三乙胺(0.29mL，2.11mmol)。在室温搅拌4小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥和减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残余物并经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物76(170mg，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.08-2.14(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，2.96(d，J＝14.7Hz，1H)，3.26-3.33(m，3H)，3.75(s，3H)，4.13-4.18(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，6.35-6.44(m，2H)，7.51(s，1H)。

步骤4

将1mol/L甲醇钠甲醇溶液(2.6mL，2.6mmol)加入化合物76(393mg，1.21mmol)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中，并在室温搅拌混合物7小时。将2mol/L盐酸水溶液(1.3mL)加入反应液，并将甲醇加入浓缩后所得到的残余物中。滤除不溶物和减压蒸馏除去溶剂。将乙酸乙酯加入所得残余物进行粉末化，由此得到化合物77(213mg，60％)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：2.07-2.17(m，2H)，2.72(d，J＝17.7Hz，1H)，3.19(d，J＝17.7Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，6.61(br-d，J＝10.2Hz，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.89(s，1H)。

步骤5

将DMF(2.66mL，34.2mmol)和磷酰氯(0.35mL，3.76mmol)加入化合物77(1.0g，3.42mmol)的二氯乙烷溶液中(10mL)，并在室温搅拌混合物20小时。将水加入反应液，然后经氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸镁干燥和减压蒸馏除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物78(413mg，收率39％)。

[M+H]＝310.95，测定条件C

步骤6

将2-酰肼基-5-甲基吡啶盐酸盐(30.8mg，0.19mmol)和碳酸氢钠(34mg，0.40mmol)加入化合物78(50mg，0.16mmol)的乙醇溶液中(1mL)，并在80℃搅拌混合物2小时。将水加入反应液，然后用乙酸乙酯萃取并经饱和氯化钠水溶液后，经无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，并在0℃加入2-(甲磺酰基)乙酰基氯(0.64mmol)的二氯甲烷溶液(1.0ml)和吡啶(0.052ml，0.64mmol)。搅拌所述混合物3小时。在室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取和用硫酸镁干燥所得物。减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物(氯仿-甲醇，氨基硅胶)并经己烷-乙酸乙酯粉末化，得到化合物II-203(52.7mg，41％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.19-2.26(m，1H)，2.32-2.40(m，4H)，2.99(d，J＝16.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.81(d，J＝16.2Hz，1H)，4.15-4.20(m，4H)，5.77(s，1H)，6.47-6.52(m，2H)，7.69-7.71(m，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br-s，1H)。

按类似方式合成如下的化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

在II-275和II-276中，尽管不确定立体化学结构，但II-275和II-276是具有不同的磺酰亚胺立体化学的光学活性化合物。

以下为化合物的物理数据。

在表中，“RT”表示LC/MS(液相色谱/质谱联用)中的保留时间(分钟)，“MS”表示LC/MS中的质量(M+H)，“LCMS方法”表示以下LC/MS测定条件中的任一种。

[测定条件A]柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/min

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，且[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液。

在3.5分钟内实施5％至100％的溶剂[B]线性梯度，并以100％溶剂[B]维持0.5分钟。

[测定条件B]柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/min

UV检测波长：254nm；

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，且[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液。

梯度：在3分钟内实施10％至100％的溶剂[B]线性梯度，并以100％溶剂[B]维持0.5分钟。

[测定条件C]柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.55mL/min

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，且[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液。

梯度：在3分钟内实施5％至100％的溶剂[B]线性梯度，并以100％溶剂[B]维持0.5分钟。

[测定条件D]柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/min

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，且[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液。

梯度：在8分钟内实施10％至100％的溶剂[B]线性梯度，并以100％溶剂[B]维持0.5分钟。

[表49]

[表50]

对于各个实施例的NMR分析，使用DMSO-d₆或CDCl₃以300MHz进行。

[表51]

本发明的化合物的生物学测试实施例如下所述。

制剂实施例1：重组人MGAT2的制备

将N端带有Flag标签的全长人MGAT2基因插入pFastBac(Invitrogen)。根据Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(由Invitrogen制造)的操作规程，制备重组杆状病毒并感染Sf-9细胞。在对收集的细胞进行超声破碎之后，通过离心分离回收膜级分。通过使用抗Flag抗体的Western印迹分析确认表达，作为重组人MGAT2酶溶液。

试验例1：人MGAT2抑制活性的测定

Corning公司制384孔微孔板中分别加有0.2μL本发明的各化合物的DMSO溶液，向板中加入5μL用测定缓冲液(含2mmol/L的DTT的100mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4))制备的酶溶液和5μL底物溶液(100mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，30μmol/L的2-油酰甘油，10μmol/L油酰CoA)，搅拌并离心后，将混合物置于湿箱中。在室温下孵育1小时。酶促反应后，通过添加50μL含内标(IS)的终止溶液(含0.2μmol/L的Diolein-d5、0.4％甲酸和50％异丙醇)来终止反应，然后将该溶液添加到Shimadzu GLC板中。密封后，将混合物搅拌并离心，然后使用RapidFire360和Agilent 6550Q-TOF质谱仪通过电喷雾电离方法进行测量。检测作为底物的2-油酰甘油的反应产物(P)Diolein和IS的铵加成离子，并使用峰高计算峰强度比P/IS以评价抑制活性。对于抑制活性，将添加/不添加酶分别定义为对照(+)/对照(-)，其抑制率分别定义为0％抑制和100％抑制。使用TIBCO Spotfire(由TIBCO Software制造)通过以下公式计算，其中将加入本发明化合物时的峰强度比P/IS作为样品。

抑制活性(％)＝[1-{样品-对照(-)}/{对照(+)–对照(-)}]*100

本发明的化合物的抑制活性结果示于下表。表中的IC₅₀(nM)显示了呈现50％酶抑制的浓度。

[表52]

[表53]

试验例2：代谢稳定性试验

使市售的混合人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而算出残存率，来评价本发明化合物被肝代谢的程度。

在包含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L的Tris-HCl pH值7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，于1mmol/L的NADPH的存在下，于37℃下反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后，将50μL反应液加入100μL甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液中并混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS对该离心上清液中的本发明化合物进行定量，将反应0分钟时的化合物量设为100％，而计算反应后的本发明化合物的残存量。

(结果)显示测试化合物为0.5μmol/L时的残存率。

[表54]

No.	残存率(％)	No.	残存率(％)	No.	残存率(％)	No.	残存率(％)	No.	残存率(％)
										II-94	98.4	II-225	104	I-8	102	I-190	96.6	I-170	100
II-103	95.6	II-233	94.7	I-10	1.88	I-253	76.8	I-236	87.6
										II-121	89.7	II-270	99.9	I-12	96.8	I-276	90.4	I-67	89
II-151	82.6	II-276	98.2	I-23	98.7	I-275	91.8	II-202	98.7
										II-168	91.6	II-295	102	I-24	78.2	I-212	62.6	I-167	89
II-174	999	II-203	104	I-34	876	II-93	103	I-200	94

试验例3：本发明化合物的溶解度系在添加1％DMSO的条件下确定。用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，并将本发明化合物溶液6μL添加至594μL的pH 6.8人工肠液(将118mL的0.2mol/L NaOH溶液和水添加至250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾测试溶液中，达到1000mL)中。于25℃下静置16小时后，将混合液抽吸过滤。通过甲醇/水＝1/1(V/V)将滤液稀释2倍，通过绝对校准曲线法，使用HPLC或LC/MS测定滤液中浓度。

(结果)

[表55]

No.

溶解度(μmol/L)

No.

溶解度(μmol/L)

No.

溶解度(μmol/L)

No.

溶解度(μmol/L)

No.

溶解度(μmol/L)

II-94

>50

II-225

45.1

I-8

>50

I-190

>50

I-170

>50

II-103

>50

II-233

>50

I-10

15.8

I-253

>50

I-236

>50

II-121

>50

II-270

>50

I-12

25.9

I-276

>50

I-67

>50

II-151

>50

II-276

>50

I-23

48.2

I-275

>50

II-202

>50

II-168

>50

II-295

>50

I-24

>50

I-212

>50

I-167

>50

II-174

324

II-203

>50

I-34

366

II-93

>50

I-200

>50

试验例4：光毒性试验

作为体外光毒性试验，进行了红细胞光解测试(Wolfgang J.W.Pepe等，ATLA29，145-162，2001)，这是一种以对生物膜的作用和光过氧化为指标的评价方法。在该方法中，使用通过将2.5％(v/v)的绵羊红细胞溶液添加到作为介质的本发明化合物的二甲基亚砜的制备溶液中而获得的混合溶液(浓度：0.1至0.0008％)。准备两个添加有该混合物的微板，并使用紫外荧光灯(三共电气的GL20SE灯和Panasonic的FL20S-BLB灯)用UVA和UVB区域的光照射一个微板(10J/cm²，290-400nm)，在与未照射光的微孔板一起进行离心分离操作后，测量上清液的吸光度(540nm或630nm)。为了获得用于测定光毒性的两个指标(对生物膜的作用和光过氧化)，通过将本发明的化合物获得的光照射和不照射之间的吸光度相减的值而计算，并将其用于后续计算。关于对生物膜的作用，由光照射和未照射的吸光度(540nm)之间的差确定光溶血率，并确定光过氧化作用的光照射和未照射的吸光度(630nm)的变化量。在计算光解速率时，将使用蒸馏水强制溶血的2.5％(v/v)绵羊红细胞溶液获得的吸光度(540nm)用作100％光溶血率的基准。光溶血率小于10％且630nm处的吸光度变化小于0.05的情况作为(-)，光溶血率为10％以上且630nm处的吸光度变化为0.05以上的情况作为(+)。

(结果)

化合物I-34：(-)

试验例5：细胞毒性试验

使用细胞图像分析仪Toxinsight(Thermofisher Scientific)，自动测量化合物暴露后的细胞数，以评价本发明化合物的细胞毒性。

将HepG2细胞(源自人肝癌细胞)以60,000个细胞/mL的密度接种到384孔板中，并在24小时后，向每个孔中添加化合物溶液。将含有本发明化合物的DMSO溶液(最高浓度设定为50μmol/L，以2倍的通用比例分5阶段稀释，最低浓度约为3.1μmol/L)作为化合物溶液，将仅含有DMSO的溶液作为阴性对照，将喜树碱溶液用作阳性对照。将本发明化合物的DMSO溶液、阴性对照溶液或阳性对照溶液添加到每个孔中。71小时后，将用Dulbecco磷酸盐缓冲液(D-PBS)稀释至终浓度1μg/mL的Hoechst 33342溶液添加到每个孔中，并将细胞核在5％CO₂培养箱中于37℃孵育1小时，进行染色。染色后，将细胞在37℃的CO₂培养箱中在4％多聚甲醛中固定20分钟。最后，在用D-PBS洗涤3次后，使用Toxinsight(ThermofisherScientific)对每个孔中的荧光发色核数进行计数。每个浓度提供四个孔，并计算四个孔中核数的平均值和方差(SD)(未观察到损伤的细胞数)。与阴性对照组相比，计算出平均值比阴性对照组的平均值降低50％以上的化合物暴露浓度(IC₅₀)。已经确定，IC₅₀值越小，细胞毒性的风险越高。

试验例6：抗肥胖作用试验

在饲喂高脂饮食(TestDiet；58Y1)的C57BL/6j小鼠(DIO小鼠)中考察了实施例化合物的抗肥胖作用。

购买五周龄的雄性C57BL/6j(日本CLEA)，在12小时的光/暗周期下饲喂高脂饮食，并饲养4周以获得DIO小鼠。从化合物施用前的三周开始每天两次施用媒介物(0.5％HPMC)。根据在适应化给药期间体重和食物消耗的变化进行随机分组(n＝7)。从第1至第28天，每天两次强制经口施用实施例化合物或媒介物(0.5％HPMC)。每天测量体重和食物消耗。在第28天解剖，测量附睾脂肪量，并对收集的血液进行了生化检查。

试验例7：CYP抑制试验

使用市售的混合人肝微粒体，以人类主要CYP的5个分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应——7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)作为指标，对本发明化合物对于各个代谢物生成量的抑制程度进行了评价。

反应条件如下所述：底物：0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间：15分钟；反应温度：37℃；酶：混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度：1、5、10、20μmol/L(4个点)。

在96孔板中，按上述组成向作为反应溶液的50mmol/L Hepes缓冲液中添加各5种底物、人肝微粒体、本发明化合物，添加作为辅酶的NADPH，开始指标代谢反应。于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止反应。以3000rpm离心15分钟后，利用荧光多标记计数器或LC/MS/MS定量离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)、利用LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)。

以仅向反应体系添加DMSO(溶解有药物的溶剂)作为对照(100％)，算出残余活性(％)，使用浓度和抑制率，根据基于罗吉斯模型(logistic model)的反推而算出IC₅₀。

(结果)

化合物II-103：5种>20μmol/L

试验例8：生物利用度测试

口服吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用小鼠或者SD大鼠。

(2)饲养条件：使小鼠或者SD大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。

(3)给药量、分组的设定：按照给定的给药量进行口服给药、静脉内给药。如下所述地设定了组。(每个化合物的给药量有改变)

口服给药1～30mg/kg(n＝2～3)

静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)

(4)给药液的制备：口服给药以溶液或悬浮液形式给药。静脉内给药为进行可溶化后进行给药。

(5)给药途径：口服给药利用灌胃针强制性给药至胃内。静脉内给药利用带有注射针头的注射器从尾静脉或股静脉给药。

(6)评价项目：经时地进行采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。

(7)统计分析：针对血浆中本发明化合物浓度的推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组和静脉内给药组的AUC算出本发明化合物的生物利用度(BA)。

(结果)

化合物II-94：73％

试验例9：CYP3A4(MDZ)MBI试验

关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由代谢反应的增强评价机理性抑制(MBI)能力的试验。使用混合人肝微粒体，以咪达唑仑(Midazolam)(MDZ)的1-氢氧化反应作为指标，对CYP3A4抑制进行评价。

反应条件如以下所述：底物：10μmol/L的MDZ；预反应时间：0或30分钟；反应时间：2分钟；反应温度：37℃；混合人肝微粒体：预反应时0.5mg/mL，反应时0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物预反应时的浓度：1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L(4点)。

于96孔培养皿中，依据上述预反应的组成于K-Pi缓冲液(pH值为7.4)中添加混合人肝微粒体、本发明化合物溶液作为预反应液；将其一部分转移至另一96孔培养皿中，使得其被底物与K-Pi缓冲液1/10稀释；添加辅酶NADPH而开始作为指标的反应(无预反应)，反应给定时间后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而停止反应。另外，在其余的预反应液中也添加NADPH而开始预反应(有预反应)，预反应给定时间后，将一部分转移至另一培养皿中使得其被底物和K-Pi缓冲液1/10稀释，开始作为指标的反应。反应给定时间后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而停止反应。以3000rpm将各进行指标反应的培养皿离心15分钟后，通过LC/MS/MS对离心上清液中的1-氢氧化咪达唑仑进行定量。

以反应体系中仅添加DMSO(溶解本发明化合物的溶剂)作为对照(100％)，算出以各浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率，通过基于对数模式的逆推算出IC。以预培养0分钟的IC/预培养30分钟的IC作为位移IC值，若位移IC为1.5以上，则作为阳性，若位移IC为1.0以下，则作为阴性。

(结果)

化合物II-103：阴性

试验例10：粉末溶解度试验

将适量的本发明化合物装入适当的容器中，分别于各容器中添加200μL的JP-1溶液(于氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中添加水而制成1000mL)、JP-2液(将500L水添加至500mL磷酸缓冲液(pH 6.8))、20mmol/L的牛胆酸钠(TCA)/JP-2溶液(于1.08g的TCA中添加JP-2溶液而制成100mL)。在添加试验液后全部量溶解的情况下，适当追加本发明化合物。加以密封，并于37℃下振荡1小时后进行过滤，于各滤液100μL中添加甲醇100μL而进行2倍稀释。稀释倍率视需要进行变更。确认不存在气泡及析出物，加以密封并进行振荡。通过绝对校准曲线法，使用HPLC对本发明化合物进行定量。

(结果)

化合物II-94：JP-2溶液：3.4μmol/L

试验例11：波动埃姆斯试验(Fluctuation Ames Test)

对本发明化合物的致突变性进行了评价。

将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)，并于37℃进行10小时的振荡前培养。对于TA98株，将8.0mL的菌液进行离心(2000×g，10分钟)而除去培养液。将菌悬浮于8.0mL的Micro F缓冲液(K₂HPO₄：3.5g/L，KH₂PO₄：1g/L，(NH4)₂SO4：1g/L，柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L，MgSO₄·7H₂O：0.1g/L)，添加至120mL的暴露培养基(包含生物素：8μg/mL，组氨酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。对于TA100株，将3.1mL菌液添加至暴露培养基120mL中而制备试验菌液。将本发明化合物的DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2～3倍的等比稀释数个梯度)、阴性对照、阳性对照各12μL和试验菌液588μL(在代谢活化条件下，试验菌液498μL与S9mix 90μL的混合液)混合，于37℃振荡培养90分钟；其中阴性对照为DMSO，阳性对照在非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物的DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺的DMSO溶液；在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽的DMSO溶液)。将暴露于本发明化合物的菌液230μL与指示剂培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)1150μL混合，以每孔50μL的用量分注至48微孔板，于37℃静置培养3天。由于包含基于氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得了增殖能力的菌的孔会由于pH变化而从紫色变色为黄色，因此，计数每1用量48孔中变色为黄色的细菌增殖孔，与阴性对照组比较而进行评价。将致突变性为阴性的情况表示为(-)，将阳性的情况表示为(+)。

(结果)

化合物I-24：(-)

试验例12：hERG试验

为了评价本发明化合物的心电图QT间隔延长风险，使用表达人类Ether-a-go-go相关基因(hERG)通路的CHO细胞，研究了本发明化合物对于在心室复极化过程中发挥重要作用的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳系统(QPatch；Sophion BIoscience A/S)，通过全细胞膜片钳法，记录将细胞保持于-80mV的膜电位后，施加-50mV的漏电势然后是+20mV的去极化刺激2秒、再施加-50mV的再极化刺激2秒时所诱发的I_Kr。在产生的电流稳定后，于室温将以目标浓度溶解有本发明化合物的细胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl₂：2mmol/L、MgCl₂：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L，pH＝7.4)应用于细胞10分钟。由得到的I_Kr，使用解析软件(Falster Patch；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜电位下的电流值为基准测量了最大尾峰电流(tail peak current)的绝对值。进一步，算出相对于适用媒剂后的尾峰电流而言对于本发明化合物的尾峰电流的％抑制率，对本发明化合物对于I_Kr的影响进行了评价。

(结果)显示测试化合物在10μmol/L的％抑制。

化合物I-253：6.9％

制剂实施例

本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径给药，特别是经肠给药，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式；或肠胃外给药，例如局部以注射溶液或悬浮液的形式；局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形式；或以经鼻或栓剂的形式给药。与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂一起，以常规方法通过混合、造粒或包衣方法制造包含本发明化合物(游离形式或药学上可接受的盐形式)的药物组合物。例如，用于口服的组合物可以是含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等和活性成分片剂、颗粒剂、胶囊剂。用于注射的组合物可以是溶液或悬浮液，其可以被灭菌，并且其可以包含防腐剂，稳定剂，缓冲剂等。

产业上的可利用性

由于本发明的化合物具有MGAT2抑制活性，因此其可用作针对与MGAT2相关的疾病的药物，所述疾病包括肥胖症，代谢综合征，高脂血症，高甘油三酯血症，高VLDL血症，高脂肪酸血症，糖尿病和动脉硬化。