氟雷拉纳的合成
阅读说明：本技术 氟雷拉纳的合成 (Synthesis of flurarana ) 是由 朱灿 杨晓瑜 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及氟雷拉纳的合成,合成的关键步骤涉及在Zn(OTf)-(2)/盐酸羟胺作用下4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生反应实现氟雷拉纳的制备。(The invention relates to the synthesis of loratadine, the key steps of the synthesis are related to Zn (OTf) 2 The preparation of the flurarana is realized by the reaction of 4- (5- (3, 5-dichlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -4, 5-dihydro isoxazol-3-yl) -2-methyl-benzonitrile and 2-amino-N- (2,2, 2-trifluoroethyl) acetamide under the action of hydroxylamine hydrochloride.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及氟雷拉纳的合成。
背景技术
氟雷拉纳(英文译名：Fluralaner)，2014年已作为杀虫类兽药(商品名BravectoTM)在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国上市销售，主要用于动物体内外杀虫；2016年7月美国FDA批准了默克公司申请的(氟雷拉纳外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱，一次给药有效期长达12周。研究表明，氟雷拉纳是一类非常有效的杀虫活性化合物，它通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门通道发挥作用导致神经系统过度兴奋而死亡。作为新型的高效GABA控氯离子通道干扰剂，与苯基吡唑类、环戊二烯类和大环内酯类杀虫剂比较而言，氟雷拉纳在分子构造、作用的位点、选择性及交互抗性等方面均有明显的差别。其中环戊二烯类杀虫剂狄氏剂和林丹(Lindane)是最早发现且作用于GABA门控氯离子通道的杀虫剂，但这两种杀虫剂均因为高残留、易污染环境和危害人类健康以及农业害虫抗药性的增加等原因导致其在全球范围内的农业生产方面被禁。
氟雷拉纳上市的药物成分为R和S构型的混合物，氟雷拉纳的化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，该化合物CAS号：864731-61-3；化学分子式：C22H17C12F6N303；相对分子质量：556.29。该化合物具有一对对映异构体，药物以R和S的混旋体上市，但后来进一步的研究结果表明，fluralaner的S构型才是其主要的杀虫活性组分。目前市售制剂产品为消旋化合物，氟雷拉纳化学结构如下：
早在2004年日本的日产化学工业株式会社(Nissan Chemical industriesJapan)就成功研发合成了异唑啉类的广谱驱虫剂fluralaner，并在2005年取得了国际专利的授权，该化合物专利到期时间为2025年。2010年日本Ozoe等科学家也报道了关于fluralaner的生物以及电生理活性的性质。2013-2014年科学家对fluralaner在GABA的作用位点与机制进行了相关的研究。德国动物卫生创新研究所(MSD Animal HealthInnovation GMBH Germany)的科研人员通过使用fluralaner对狗做了一系列的相关实验，验证了此驱虫剂对狗体外寄生虫的杀虫活性以及对狗自身的毒性等。
目前，已有不少专利和文献报道了氟雷拉纳的合成。专利WO2005085216/WO2009080250A描述了氟雷拉纳的合成。该专利以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸叔丁酯为起始物料，在NCS作用下制备得到肟氯化合物后再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1,3-偶极环加成反应，最后再在碱性条件下与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应制备得到氟雷拉纳。合成路线如下：
专利CN109879826描述了氟雷拉纳的另外合成路线。该专利提前将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团和苯甲酸进行缩合，最后和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1,3-偶极环加成反应制备得到氟雷拉纳。该条路线由于2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团含有多个活性反应位点，因此在NCS氯化和最后1,3-偶极环加成反应过程中会产生大量副反应，导致最终产品纯化困难和总收率偏低。合成路线如下：
专利WO2009001942/EP2172462/WO2021038501描述了氟雷拉纳的另外合成路线。该路线以1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-2-甲基苯甲酸作为起始物料，在碱的作用下得到化合物4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸三乙胺盐,后者使用Ac2O/DMAP条件脱除一分子水得到α,β-不饱和酮化合物；α,β-不饱和酮化合物在盐酸羟胺作用下发生异恶唑成环反应得到相应的羧酸中间体；后者再和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的合成。该路线合成步骤较长。相关合成路线如下：
美国Hoveyda小组开发了一条制备手性氟雷拉纳的路线(Nat.Chem.,20168,768-777)。该合成路线首先通过硼试剂制备得到手性的(S)-2-(3,5-二氯苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-醇，然后使用臭氧对末端双键进行氧化得到(S)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁醛；所得到的醛化合物和(4-(甲氧羰基)-3-甲基苯基)氯化镁氯化锂络合物反应后的产物直接使用Dess-Martin氧化，得到(S)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯；随后(S)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯在盐酸羟胺以及PhI(OH)OTs和P(OMe)3作用下关环制备得到(S)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯；最后，(S)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺缩合实现S构型的氟雷拉纳的制备。相关合成路线如下：
综合目前氟雷拉纳的制备方法，我们不难发现方法都涉及关环制备4,5-二氢异恶唑中间体步骤，且目前的关环前体都含有多个活泼的基团，诸如酯基、酰氨基、羧基等，而关环的试剂都为盐酸羟胺，这些活泼的基团非常易于和盐酸羟胺发生副反应，从而导致整个制备工艺产生杂质，为后续的产品纯化和产业化生产带来瓶颈。因此，开发新的氟雷拉纳的制备方法对于氟雷拉纳的产业化以及降低产业化成本、提高该产品的市场竞争力都非常重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一条制备氟雷拉纳的方法。
研究发现，1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-2-甲基苯甲腈在溶剂和碱作用下可以实现4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲腈的制备；4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲腈进一步在溶剂和脱水试剂的作用下可以转化为α,β-不饱和酮化合物((Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈)；(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈和盐酸羟胺反应可以实现4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈的制备；最后，4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的制备。该方法由于腈基相对比酯基、酰氨基、羧基而言不含有活泼的氢且属于比较惰性的基团，因而反应过程中副反应少。相关反应路线如下：
步骤1所使用的溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、THF、2-MeTHF以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤1所使用的碱包括三乙胺、DIPEA、DABCO、DBU、DMAP、N-甲基吗啉、吡啶。
步骤2所使用的溶剂包括甲苯、二甲苯、THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环、乙腈以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤2所使用的试剂包括SOCl2、Ac2O以及催化量的DMAP。
步骤3所使用的溶剂包括THF、2-MeTHF、1,4-二氧六环、乙腈以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
步骤4所使用的试剂为Zn(OTf)2/盐酸羟胺。
步骤4所使用的溶剂包括1,4-二氧六环、H2O、二甲苯、THF、2-MeTHF、DMSO以及这些溶剂任意组合的混合溶剂。
本发明的氟雷拉纳制备方法，由于最后步骤才将相对惰性的腈基基团和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的制备，整个合成过程中副反应少，适合产业化放大生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲腈的制备
氮气保护下，四口瓶中依次加入4-乙酰基-2-甲基苯甲腈(40g,251.3mmol)、1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(81.8g,336.6mmol)、三乙胺(56.8g,561.3mmol)和无水甲苯(300mL)。加入完毕后体系室温搅拌10分钟至体系溶清。然后，反应体系缓慢加热至回流反应至TLC跟踪反应至4-乙酰基-2-甲基苯甲腈基本反应完全。体系自然降温至室温，然后保温搅拌2小时；体系加入H2O(300mL),体系使用2M盐酸调节pH值至弱酸性，分出有机相，水相甲苯(200mL)萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干后加入甲苯(200mL)；体系升温至溶清，然后体系进一步缓慢降温至-5℃，保温搅拌过夜；抽滤，滤饼使用提前冷却的甲苯(40mL)洗涤得白色固体，所得固体40℃鼓风干燥至恒重，得4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲腈(白色固体,86.0g,85.1％)。
实施例二:(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈的制备
氮气保护下，三口瓶中依次加入4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲腈(48.0g,119.3mmol)、DMAP(1.1g,9.0mmol)、醋酐(19.0g,186.1mmol)和二甲苯(150mL)。加入完毕后体系室温搅拌10分钟，然后体系缓慢加热至80℃反应6小时。体系降温至50℃，维持温度下缓慢加入稀碳酸氢钠的水溶液(有气体放出)调节pH值至中性。然后体系在50℃分层，收集有机相，有机相降温至室温，过硅胶Pad,所得有机相高真空减压脱除溶剂得(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈(43.7g)，该产品不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例三:4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈的制备
氮气保护下，反应瓶中依次加入氢氧化钠(13.1g,327.5mmol)、H2O(150mL)、盐酸羟胺(22.7g,326.7mmol)、THF(120mL),加入完毕后体系搅拌20分钟，体系降温至5℃；然后向反应体系滴加(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酮基)-2-甲基-苯甲腈(43.7g,实施例二的产品)的THF(160mL)的溶液，滴加完毕后体系缓慢升温至室温搅拌反应6小时。然后体系高真空减压脱除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL),充分搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(100mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(200mL),体系加热溶清后缓慢滴加正庚烷(500mL),滴加完毕后体系缓慢自然降温至0℃，0℃搅拌析晶3小时，布氏漏斗过滤，滤饼用提前冷却的正庚烷(50mL)淋洗，所得固体50℃鼓风干燥箱干燥烘干8.0h得4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈(浅黄色固体，37.8g,79.4％(两步合并收率))。
实施例四:氟雷拉纳的制备
耐压反应瓶中依次加入Zn(OTf)2(1.82g,5.0mmol)、盐酸羟胺(350mg,5.04mmol)、4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基-苯甲腈(20.0g,50.1mmol)、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(9.4g,60.2mmol)、H2O(1.5g)、二甲苯(40mL),反应体系密封加热至110℃左右反应8小时。体系自然降温，高真空脱除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(200mL)溶解，过滤，滤液减压去除溶剂。残余物加入乙酸乙酯/庚烷(50mL/150mL)重结晶，得氟雷拉纳(淡黄色固体，24.7g,88.6.％)。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种无水Mica酸的连续化精制方法