一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法
阅读说明：本技术 一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法 (Method for preparing oseltamivir phosphate by using azide process ) 是由 郭曼 唐金龙 李晓曦 于 2020-06-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药化工领域,具体涉及一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法,该方法为：<Image he="417" wi="700" file="DDA0002541908460000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>首先将式(Ⅲ)化合物与叠氮钠和氯化铵反应,氮杂环开环,然后经过乙酰化,叠氮基团的还原,叔丁基的脱去,最后与磷酸成盐并经过纯化得到式(Ⅰ)所示的纯品磷酸奥司他韦。本发明不需要使用腐蚀性强的二烯丙基胺和昂贵的醋酸钯,减轻了企业成本。(The invention belongs to the field of pharmaceutical chemicals, and particularly relates to a method for preparing oseltamivir phosphate by an azide process, which comprises the following steps: firstly, reacting a compound shown in a formula (III) with sodium azide and ammonium chloride, opening a nitrogen heterocyclic ring, performing acetylation, reducing azide groups, removing tert-butyl, salifying with phosphoric acid, and purifying to obtain the pure oseltamivir phosphate shown in the formula (I). The invention does not need to use highly corrosive diallylamine and expensive palladium acetate, thereby reducing the cost of enterprises.)
技术领域
本发明涉及医药品制备领域，具体涉及一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，是对付禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒最常用，也是最有效的药物之一，能够极大地减轻流感并发症的发生。其作用机理是通过口服磷酸奥司他韦，在人体内代谢产生与病毒神经氨酸酶类似的物质，竞争性参与病毒繁殖过程，干扰病毒从被感染的细胞中释放，从而减少流感病毒的传播。
磷酸奥司他韦结构式(Ⅰ)所示：
目前合成磷酸奥司他韦的路线有很多，分为叠氮路线和非叠氮路线。
其中专利CN200880107628.4披露的从莽草酸为起始物料经过两步叠氮化工艺合成磷酸奥司他韦，其路线如下：
此路线经过一次叠氮化得化合物式(XI)，再与亚磷酸三乙酯成式(XII)环胺化合物，然后在3-戊醇即做反应物也做溶剂，三氟化硼***做酸情况下开环得式(XIII) 磷酸酯化合物，式(XIII)在浓硫酸作用下脱去磷酸酯得化合物(XIV)，二次叠氮化得式(XV)，最后与三丁基膦反应还原叠氮基团，与磷酸成盐得式(Ⅰ)所示的磷酸奥司他韦。
此叠氮工艺的主要问题：两步叠氮工艺会产生大量的“三废”，增加企业环境治理成本；工艺会使用具有恶臭的亚磷酸三乙酯、挥发性毒性极强的三氟化硼***和腐蚀性氧化锌极强的浓硫酸；部分步骤的反应时间过长，时间成本过高；收率仅为20％。
中国专利CN1759093(用于制备1,2-二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法)披露的非叠氮工艺的路线如下所示：
中间体(Ⅲ)与二烯丙基胺开环得化合物(Ⅶ)，然后经过乙酰化，脱叔丁基，脱二烯丙基得到中间体(Ⅱ)，最后与磷酸成盐得式(Ⅰ)所示磷酸奥司他韦。但其步骤从中间体Ⅲ到成品Ⅰ要用到腐蚀性强的二烯丙基胺和昂贵的醋酸钯，容易使操作人员身体受到伤害，增加企业成本，而且很容易使重金属残留超标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，以克服现有技术中使用昂贵的醋酸钯和强腐蚀性的二烯丙基胺以及重金属超标的问题。
本发明所采用的技术方案是：
一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，合成路径如下：
包括以下步骤：
1)将式(Ⅲ)所示的中间体在溶剂中，与叠氮钠和氯化铵反应，氮杂环开环得到式(Ⅳ)所示的中间体；
2)将式(Ⅳ)所示的中间体在溶剂中，与醋酸酐反应，得到式(Ⅴ)所示的中间体；
3)将式(Ⅴ)所示的中间体在溶剂中，与三正丁基膦反应还原叠氮基团，得到式(Ⅵ)所示的中间体；
4)将式(Ⅵ)所示的中间体在溶剂中，经过酸处理，脱去叔丁基得到式(Ⅱ) 所示的奥司他韦游离碱；
5)式(Ⅱ)在溶剂中与磷酸反应成盐，纯化。
优选地，步骤1)中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，反应温度为20-80℃。
优选地，步骤1)，当式(Ⅲ)所示的中间体为1当量时，叠氮钠为2-3当量，氯化铵为2-3当量。
优选地，步骤2)中，在乙酰剂作用下，反应温度为20-50℃。
进一步优选地，步骤2)中，酰化剂为乙酸酐、甲酸乙酯或乙酰氯或其组合，酰化剂添加量为1.5-2.0当量。
进一步优选地，步骤2)中，酰化剂为乙酸酐。
优选地，步骤2)中，在碱性条件下反应，碱可以为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾或醋酸钠或其组合，0.5-1.0当量。
进一步优选地，步骤2)中，碱为醋酸钠。
优选地，步骤2)中，溶剂为庚烷溶剂。
优选地，步骤3)中，溶剂为乙醇或乙醇-水混合溶剂或四氢呋喃-水混合溶剂，膦的添加量为1.2-1.5当量。
进一步优选地，步骤3)中，膦为三苯基膦或者三丁基膦。
优选地，步骤3)中，还加入酸，酸为冰乙酸或甲酸，酸的添加量为 0.5mol％-3.0mol％。
优选地，步骤4)中，溶剂为二氯甲烷、正己烷、甲苯、甲醇或乙醇或三氟乙酸；酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸；反应温度为30-35℃。
进一步优选地，步骤4)中，溶剂为三氟乙酸；酸为三氟乙酸；。
优选地，步骤5)中，溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。反应温度20-60℃。
进一步优选地，步骤5)中，溶剂为乙醇。
本发明有益效果如下：
1、本发明提供了一种反应条件温和，成本低廉，收率高的制备磷酸奥司他韦的方法。以化合物(Ⅲ)计算总收率35.4％，纯度＞99.9％。与专利CN200480006481.1 相比，不使用昂贵的醋酸钯和腐蚀性强的二烯丙基，不存在重金属残留超标的情况，与专利CN200880107628.4相比，只使用一次叠氮钠，“三废”排放得到缓解，减少企业环境治理成本；不使用具有恶臭的亚磷酸三乙酯和挥发性毒性极强的三氟化硼***，使生产过程更加安全，收率也明显提高。
2、叠氮化反应为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，能很好的溶解底物，同时对叠氮钠和氯化铵都有一定的溶解度，能确保反应的进行。反应先在室温反应，然后缓慢升温至80℃左右反应，其目的是为了使叠氮钠在相对稳定的条件下反应。同时加入2-3eq的氯化铵，提供弱酸性环境，使得开环后氨基被质子化，形成更稳定更易离去的基团。
3、乙酰化反应惰性溶剂庚烷中进行，乙酸酐做乙酰化试剂，加入缚酸剂可以保证步骤2)在比较温和的条件下(20-50℃)进行，反应时间段同时保证较高的收率。其中缚酸剂以醋酸钠最佳，催化效果好，价格低廉。
4、叠氮基团的还原优选Staudinger反应，此反应优选三丁基膦，采用廉价的乙醇和水混合溶剂，在室温下即可完成叠氮的还原。
5、本发明不使用腐蚀性强的二烯丙基胺和昂贵的醋酸钯，可以保护人员的健康安全，无重金属残留并有效的降低企业成本。
具体实施方式
下面实施实例是为了更好的解释本发明而不限制本发明。除非有特别的说明，否则本发明所述的科技术语具有的含义和权利与所属领域的科技工作者通常所理解的含义相同。
实施例1
一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法，所述磷酸奥司他韦的的合成路径如下：
步骤(1)：式(Ⅲ)所示中间体(30.94g，0.1mol)溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺，依次加入叠氮钠(16.25g，0.25mol)和氯化铵(16.05g，0.3mol)。体系加热到70-75℃反应16h，反应完毕冷却至室温。然后将反应体系倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取 (200mL×3)，合并有机相，旋转蒸发仪上浓缩得油状粗产品。粗品溶于100mL甲基叔丁基醚，-20℃搅拌20h，有白色固体析出，抽滤得式(Ⅳ)中间体28.4g，收率80.6％。
步骤(2)：步骤(1)得到的式(Ⅳ)中间体溶于100mL庚烷，加入无水醋酸钠(4.6g，0.056mol)和乙酸酐(12.2g，0.12mol)，升温至100℃左右回流反应5h，反应完毕冷却至40℃，加入100mL庚烷，冷却至0-5℃滴加20％碳酸钠溶液至体系pH为8-9,。静置分层，水相用庚烷萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相再用清水洗涤至水相 pH为中性。有机相在旋转蒸发仪上浓缩得式(Ⅴ)所示中间体。
步骤(3)：式(Ⅴ)中间体溶解在100mL乙醇中，加入20mL水和10滴左右的冰乙酸。降温至0℃(±5℃)在1h左右滴加溶于50mL乙醇的三丁基膦(19.4g，0.096mol)，少量乙醇冲洗滴液漏斗。反应体系在该温度下继续搅拌90min，随后升温至25℃左右搅拌3h以便放出氮气。反应完毕，减压浓缩至干，得油状的式(Ⅵ)中间体粗品。
步骤(4)：式(Ⅵ)中间体粗品溶于100mL二氯甲烷中，滴加到三氟乙酸(18.24g，0.16mol)中，升温至50℃反应2h。反应完毕在旋转蒸发仪上浓缩，加入甲苯带干多余的三氟乙酸。浓缩液加入100mL甲苯和100mL水，剧烈搅拌30min，静置分层。有机相用水洗涤(100mL×3)，减压浓缩有机相得油状的式(Ⅱ)中间体粗品。
步骤(5)：式(Ⅱ)中间体溶于50mL无水乙醇，升温至50℃，然后滴加50mL无水乙醇溶解9.22g浓磷酸的混合液，维持50℃左右的温度搅拌3h，然后自然冷却，再冰浴至0℃左右，保温结晶2h，抽滤，滤饼用100mL无水乙醇洗涤，得白色磷酸奥司他韦粗品。室温下将粗品加入到200mL丙酮溶剂中，搅拌4h，抽滤，滤饼用100mL 丙酮洗涤，真空干燥得式(Ⅰ)所示的纯品磷酸奥司他，14.5g，收率35.4％，纯度＞ 99.9％。其重金属残留检测结果如下表1：
表1
实施例3
式(Ⅴ)中间体溶解在100mL乙醇中，加入20mL水和10滴左右的冰乙酸。降温至0℃(±5℃)在1h左右滴加溶于50mL乙醇的三丁基膦(25.1g，0.096mol)，少量乙醇冲洗滴液漏斗。反应体系在该温度下继续搅拌90min，随后升温至25℃左右搅拌3h以便放出氮气。反应完毕，减压浓缩至干，得油状的式(Ⅵ)中间体粗品。
式(Ⅵ)中间体粗品溶于100mL三氟乙酸中，升温至50℃反应2h。反应完毕在旋转蒸发仪上浓缩，加入甲苯带干多余的三氟乙酸。浓缩液加入100mL甲苯和100mL 水，剧烈搅拌30min，静置分层。有机相用水洗涤(100mL×3)，减压浓缩有机相得油状的式(Ⅱ)中间体粗品。
式(Ⅱ)中间体溶于50mL无水乙醇，升温至50℃，然后滴加50mL无水乙醇溶解9.22g浓磷酸的混合液，维持50℃左右的温度搅拌3h，然后自然冷却，再冰浴至0℃左右，保温结晶2h，抽滤，滤饼用100mL无水乙醇洗涤，得白色磷酸奥司他韦粗品。室温下将粗品加入到200mL丙酮溶剂中，搅拌4h，抽滤，滤饼用100mL丙酮洗涤，真空干燥得式(Ⅰ)所示的纯品磷酸奥司他，15.6g，收率41.2％，纯度＞99.9％。其重金属残留检测结果如下表2：
表2
对比例1
使用CN1759093公开的方法制备磷酸奥司他韦做对比例。
称取式(Ⅷ)所示中间体(3.5g，0.01mol)混于50mL三氟乙酸中，体系在25℃下搅拌6-7h，TLC监测反应直到反应完全。然后再旋转蒸发仪上蒸干三氟乙酸，加入50mL甲苯带干三氟乙酸。浓缩液加入100mL甲苯和100mL水，剧烈搅拌30min，静置分层。有机相用水洗涤(100mL×3)，减压浓缩有机相得油状的式(Ⅸ)中间体粗品。
式(Ⅸ)中间体粗品，N,N-二甲基巴比妥酸(1.56g，0.01mol)，醋酸钯(22.5mg，0.1mmol)，三苯基膦(0.87g，3.3mmol)加入到25mL无水乙醇中，氮气置换三次，赶走多余空气。将体系加热到50℃反应2-3h，TLC监测反应完全。抽滤，滤液脱溶得式(Ⅱ)中间体。
式(Ⅱ)中间体溶于20mL无水乙醇，升温至50℃，然后滴加20mL无水乙醇溶解1.38g浓磷酸的混合液，维持50℃左右的温度搅拌3h，然后自然冷却，再冰浴至0℃左右，保温结晶2h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得白色磷酸奥司他韦粗品。室温下将粗品加入到20mL丙酮溶剂中，搅拌4h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得式(Ⅰ)所示的纯品磷酸奥司他2.5g，收率61％，纯度99.5％。
其重金属残留检测结果如下表3：
表3
由表3可以看出，按照专利CN1759093的方法中制备的磷酸奥司他韦重金属钯、铅、镍都严重超标，而且每千克的成本高达7000-10000元。
对比例2
使用专利CN200880107628.4的方法合成磷酸奥司他韦做对比例。
式(X)化合物(10g，0.023mol)溶于80mL丙酮中，降温至-5℃左右，叠氮钠 (6g，0.092mol)溶于16mL水中，缓慢滴加到丙酮体系中，体系逐渐由澄清变浑浊， -5℃左右继续反应，6h左右反应完全。反应完后加入200mL甲苯和50mL水，有机相分离，用水洗涤两次，脱溶，得黄色油状物，再次加入甲苯，旋干，重复两次，带干水分得式(XI)化合物。
式(XI)化合物(9.3g，0.024mol)溶于100mL甲苯中，室温下缓慢滴加亚磷酸三乙酯(4.5g，0.027mol)，控制温度在室温左右，滴加几分钟后体系开始放出气体并有升温的趋势，滴完后回流反应5h，TLC监测反应完全，脱溶的棕褐色油状物XII，不用提纯，直接进行下一步。
上一步反应得到式(XII)化合物(10g，0.021mol)加热旋干后立刻溶于100mL 3-戊醇，低温0-5℃下缓慢滴加三氟化硼***(4.3g，0.03mol)，滴完室温搅拌过夜，约16h，原料反应完后加入200mL乙酸乙酯，用水萃取(200mL×3)，有机相脱溶得黄色油状物。油状物溶于60mL甲基叔丁基醚，加入晶种低温搅拌过夜，过滤得白色固体化合物XIII 4.7g，以式(X)化合物计算收率46％。
化合物XIII(5.4g，0.011ml)溶于30mL乙醇，室温下缓慢加入96％左右的浓硫酸(5mL，0.098mol)，滴完加热至70℃反应过夜(约16h)。反应完毕冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和40mL水，剧烈搅拌下加入30％液碱溶液调pH至6.5-7.0之间(约用去15mL)，然后加入乙酸酐(1.2mL，0.014mol)，滴完反应半小时，然后再次加入乙酸酐0.2mL，反应3h左右。静置分层，下层水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，水洗两次(20mL×2)，旋干得褐色油状物。油状物低温下甲基叔丁基醚打浆，过滤得化合物XIV，白色固体3.2g，收率73％。
化合物XIV(3.14g，0.008mol)溶于10mL乙醇和10mL DMSO的混合液，常温下分批次加入叠氮钠(1.04g，0.016mol)，加完升温至90℃反应过夜，约15h左右，反应完全。反应液冷却后倒入200mL饱和碳酸氢钠溶液中，甲基叔丁基醚萃取，旋干得油状物，以甲基叔丁基醚和正己烷的混合液重结晶，过滤得化合物XV，白色固体1.8g，收率67％。
三丁基膦(2.87g，14.2mmol)溶于20mL乙醇中，室温下加入3mL水和2滴醋酸，然后分批次加入化合物XV(4g，11.8mmol)，有少量气泡产生，反应体系温度有少许上升，待温度温度后升温至50℃反应，3h反应完全。将反应液旋干，再加入 20mL乙醇带水，得棕色油状物。
浓磷酸(1.22g，0.011mol)溶于10mL乙醇，40℃保温下滴加上一步实验的滤液，有大量固体生成，滴完升温至60℃反应2h，自然冷却降温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色固体4.46g，收率92％。
其重金属检测结果如下表4：
表4
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。