阅读说明：本技术 一种11/5水盐酸利多卡因化合物 (1A1/5Lidocaine hydrochloride hydrate compound ) 是由 王明 于 2019-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1~1/_5水盐酸利多卡因化合物及制法,该化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示在6.7°,13.5°,16.6°,20.2°,27.1°,34.0°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1~1/_5水盐酸利多卡因化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点,而且工艺简单,收率高,重复性强,适合于工业化生产。(The invention discloses a method 1 1 / 5 A lidocaine hydrochloride hydrate compound showing characteristic diffraction peaks at 6.7 DEG, 13.5 DEG, 16.6 DEG, 20.2 DEG, 27.1 DEG and 34.0 DEG at diffraction angles of 2 theta + -0.2 DEG as measured by powder X-ray diffractometry, and a process for producing the same. 1 prepared by the invention 1 / 5 The lidocaine hydrochloride hydrate compound has the advantages of good thermal stability, high purity, weak hygroscopicity, simple process, high yield and strong repeatabilityAnd is suitable for industrial production.)

一种11/5水盐酸利多卡因化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1¹/₅水盐酸利多卡因化合物及制法。

背景技术

盐酸利多卡因，化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐水合物，分子式：C₁₄H₂₂N₂O·HCl·1¹/₅H₂O，分子量为292.42，结构式如下所示，

盐酸利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前己广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外，本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。

目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法：首先，采用间二甲苯为原料，经混酸硝化，然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺，再用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，从而制得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，其收率约在67％左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，滤液用3mo1/L盐酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。最后以丙酮做溶剂，盐酸成盐得盐酸利多卡因。

目前市场上的盐酸利多卡因原料主要为一水合物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有盐酸利多卡因粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1¹/₅水的盐酸利多卡因化合物，并通过试验发现1¹/₅水盐酸利多卡因化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于开发和制备一种新的盐酸利多卡因化合物产品，克服目前市场上盐酸利多卡因原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1¹/₅水盐酸利多卡因化合物。

本发明还提供了一种1¹/₅水盐酸利多卡因化合物及制法。

本发明还提供了一种含有1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

一种1¹/₅水盐酸利多卡因化合物，分子式为C₁₄H₂₂N₂O·HCl·1¹/₅H₂O，分子量为292.42，结构式如下所示，

本发明所述的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.7°，13.5°，16.6°，20.2°，27.1°，34.0°处显示出特征衍射峰。

一种1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将适量DMF、无水碳酸钾、2-氯-1,3-二甲苯和二乙基氨基乙酰胺加入到反应瓶中，升温至80～90℃，搅拌反应1-2h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加适量纯化水，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因。

(2)将适量乙酸乙酯加入反应瓶中，再加入适量利多卡因，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至1-2，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品。

(3)将丙酮水溶液加入到反应瓶中，加入适量盐酸利多卡因粗品，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，减压干燥，得1¹/₅水盐酸利多卡因。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中反应温度80-90℃，反应时间1-2h。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中调节pH至1-2。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中丙酮水溶液丙酮与水的体积比为3:1-5:1；减压干燥条件是45～65℃减压干燥70～90min。

一种药物组合物，其包含本发明所述的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物和药学上可接受的赋形剂。

本发明所述的药物组合物还含有氯化钠、注射用水等。

本发明所述的药物组合物为盐酸利多卡因和氯化钠、注射用水制成的无菌注射液。规格包含2ml：40mg、5ml：0.1g和10ml：0.2g。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明提供的盐酸利多卡因化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。

2、本发明提供的盐酸利多卡因化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

3、本发明提供的含有盐酸利多卡因化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为本发明的盐酸利多卡因化合物的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1 1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的制备

(1)将适量DMF1000g、无水碳酸钾207.3g、2-氯-1,3-二甲苯140.6g和二乙基氨基乙酰胺133g加入到反应瓶中，升温至80℃，搅拌反应2h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加纯化水2000g，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因208.3g。收率88.9％。

(2)将乙酸乙酯加500ml入反应瓶中，再加入利多卡因150g，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至2，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品166.8g。收率90.2％。

(3)将丙酮水溶液500ml(丙酮与水体积比3:1)加入到反应瓶中，加入盐酸利多卡因粗品100g，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，65℃减压干燥70min，得1¹/₅水盐酸利多卡因92.4g。收率91.3％。

实施例2 1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的制备

(1)将适量DMF1000g、无水碳酸钾207.3g、2-氯-1,3-二甲苯140.6g和二乙基氨基乙酰胺133g加入到反应瓶中，升温至90℃，搅拌反应1h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加纯化水2000g，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因205g。收率87.5％。

(2)将乙酸乙酯加500ml入反应瓶中，再加入利多卡因150g，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至1，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品165.5g。收率89.5％。

(3)将丙酮水溶液500ml(丙酮与水体积比5:1)加入到反应瓶中，加入盐酸利多卡因粗品100g，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，45℃减压干燥90min，得1¹/₅水盐酸利多卡因91.2g。收率90.1％。

实施例3 1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的制备

(1)将适量DMF1000g、无水碳酸钾207.3g、2-氯-1,3-二甲苯140.6g和二乙基氨基乙酰胺133g加入到反应瓶中，升温至85℃，搅拌反应1.5h，反应完毕后，降温至室温，控温20～25℃滴加纯化水2000g，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因210.9g。收率90.0％。

(2)将乙酸乙酯加500ml入反应瓶中，再加入利多卡因150g，搅拌溶解后，向反应液中通入氯化氢气体至pH至1.5，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得盐酸利多卡因粗品168.8g。收率91.3％。

(3)将丙酮水溶液500ml(丙酮与水体积比4:1)加入到反应瓶中，加入盐酸利多卡因粗品100g，搅拌溶解，升温至55-60℃，搅拌反应0.5h，降温至0-5℃过滤，55℃减压干燥80min，得1¹/₅水盐酸利多卡因93.2g。收率92.1％。

实施例4 盐酸利多卡因药物组合物的制备

处方：

盐酸利多卡因 40g

氯化钠 9g

注射用水 加至2000ml

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将氯化钠加入注射用水中，搅拌溶解。将盐酸利多卡因置入上述溶液中搅拌溶解。

(3)补加注射用水至全量，搅匀，按0.02％加入针剂用活性炭，搅拌回流20分钟。

(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。

(5)灌装、封口并按要求检查装量。

(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。

(7)灯检、包装、检验、入库。

实施例5 盐酸利多卡因药物组合物的制备

处方：

盐酸利多卡因 100g

氯化钠 22.5g

注射用水 加至5000ml

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将氯化钠加入注射用水中，搅拌溶解。将盐酸利多卡因置入上述溶液中搅拌溶解。

(3)补加注射用水至全量，搅匀，按0.02％加入针剂用活性炭，搅拌回流20分钟。

(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。

(5)灌装、封口并按要求检查装量。

(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。

(7)灯检、包装、检验、入库。

实施例6 盐酸利多卡因药物组合物的制备

处方：

盐酸利多卡因 200g

氯化钠 45g

注射用水 加至10000ml

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将氯化钠加入注射用水中，搅拌溶解。将盐酸利多卡因置入上述溶液中搅拌溶解。

(3)补加注射用水至全量，搅匀，按0.02％加入针剂用活性炭，搅拌回流20分钟。

(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。

(5)灌装、封口并按要求检查装量。

(6)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。

(7)灯检、包装、检验、入库。

对比例1 盐酸利多卡因化合物(一水)的制备

根据专利201510738390.7公开的盐酸利多卡因的制备工艺，采用2,6-二甲苯酚为原料，采用Pd/C为主催化剂，2,6-二甲基环己酮为助催化剂，高温下用氨水进行液相胺化得到中间体2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯为原料，于90-95℃下反应，边反应边蒸馏去除甲醇直至其无甲醇蒸出后，继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液；向利多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸，再以氯化氢调节PH为3.5-4，加入活性炭回流20-40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥，得盐酸利多卡因。

对比例2 盐酸利多卡因药物组合物的制备

根据专利201410658485.3公开的一种盐酸利多卡因注射液及其制备方法

将4.9g氯化钠加入到700ml的注射用水中，搅拌使之溶解，再加入20g盐酸利多卡因，加入注射用水至1000ml，药液经除菌过滤后，调节pH至4-6，灌装、封口、灭菌检漏、包装。

试验例1 纯度比较

本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物进行了纯度检测，结果如下：

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					纯度(％)	99.7	99.5	99.6	97.7

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的盐酸利多卡因化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高盐酸利多卡因化合物纯度具有显著效果。

试验例2 热稳定性试验

本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量和有关物质。结果如下：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的盐酸利多卡因化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高盐酸利多卡因化合物热稳定性具有显著效果。

试验例3 吸湿性考察

本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物置于开口洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入横式密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％和92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过水分检测试验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，结果如下：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的盐酸利多卡因化合物吸湿性明显小于对比例1制备的样品，基本不吸湿，说明了本发明技术方案对改善盐酸利多卡因化合物吸湿性具有显著效果。

试验例4 稳定性考察

本发明人将本发明实施例4～5和对比例2制备的盐酸利多卡因化合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和有关物质。结果如下：

加速试验结果：

长期试验结果：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～6制备的盐酸利多卡因药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高盐酸利多卡因药物组合物稳定性具有显著效果。

试验例5 1¹/₅水盐酸利多卡因化合物的确认

为了充分验证本发明盐酸利多卡因化合物中的1¹/₅水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：

1、热重分析法

热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的盐酸利多卡因化合物进行了热重分析，结果汇总如下：

实施例	热重法失重(％)
		实施例1	7.38
实施例2	7.41
		实施例3	7.37
对比例1	6.22

结果，实施例1～3制备的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物失重与含有的1¹/₅个水的结果(理论值7.39％)基本一致；对比例1制备的盐酸利多卡因化合物失重与含有1个水的结果(理论值6.24％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物所含水为结晶水。

2、60℃热稳定性10天

将本发明实施例制备的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0天(％)	10天(％)
			实施例1	7.39	7.38
实施例2	7.40	7.39
			实施例3	7.38	7.38
对比例1	6.24	6.23

结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物所含水为结晶水。

3、冷冻真空干燥16小时

将本发明实施例1～3制备的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0小时(％)	16小时(％)
			实施例1	7.39	7.39
实施例2	7.40	7.39
			实施例3	7.38	7.39
对比例1	6.24	6.25

结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的1¹/₅水盐酸利多卡因化合物和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的盐酸利多卡因化合物所含水为结晶水。