一种快捷合成(-)-15-oxopuupehenol的方法
阅读说明：本技术 一种快捷合成(-)-15-oxopuupehenol的方法 (Method for quickly synthesizing (-) -15-oxopupehenol ) 是由 谢新刚 宋华月 厍学功 于 2019-03-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种快捷合成具有抗癌抗疟疾活性的天然杂倍半萜(-)-15-oxopuupehenol的合成方法.本方法从简单易得的二环化合物和芳基硼酸出发,经由Suzuki羰化偶联反应和分子内氧杂Michael加成环化反应为关键反应,以四步、53％的总收率得到(-)-15-oxopuupehenol。本发明反应条件温和、操作简单,路线短,收率高,为该类化合物的合成制备提供了可行路线。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and particularly relates to a method for quickly synthesizing natural heterosesquiterpene (-) -15-oxopuupehenol with anticancer and antimalarial activities. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple operation, short route and high yield, and provides a feasible route for the synthesis and preparation of the compounds.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及具有抗癌和抗疟活性的(-)-15-oxopuupehenol的制备方法。
背景技术
癌症和疟疾都是世界性的疾病。癌症是当前人类健康的最大敌人，每年全世界约有600万人被癌症夺去生命，其中我国每年约130万人死于癌症。根据世界卫生组织(WHO)预计2020年前，全球癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者，而全球20％新发癌症病人在中国。目前治疗癌症的药物价格昂贵，而且现在并没有一种药物可以治愈癌症。另一方面，疟疾流行于102个国家和地区，特别是在非洲、东南亚和中、南美洲的一些国家。据WHO估计，全球有20亿人口居住在疟疾流行区。恶性疟死亡率极高，同一虫株原虫在不同地区或处在不同免疫状态的人群中，对药物的效应也不一样。现有各种抗疟药，还没有一种对各种疟原虫各不同虫株都有同样的效果。因此人们一直在不断研制治疗癌症和疟疾的新型药物。
海洋海绵是结构独特和具有生物活性的萜类化合物的丰富来源，其中许多可作为新药研究的先导化合物。(-)-15-oxopuupehenol由美国夏威夷大学的Paul J.Scheuer小组对O’ahu和Maui海绵的化学成分进行分析时首次分离获得(J.Org.Chem.1995,22,7290-7292)。初步的生理学研究发现，(-)-15-oxopuupehenol有很好的抗癌和抗疟疾活性。但是，(-)-15-oxopuupehenol在O’ahu海绵中的含量仅有7X 10-6，在Maui海绵中的含量稍高，但也仅有7X 10-5。2004年，西班牙R.Alvarez-Manzaneda小组完成了对其的全合成工作。他们从手性香紫苏醇出发，经过19步反应完成了这个分子的全合成工作。由于他们使用的起始原料比较昂贵，并且步骤冗长，使得其大规模的制备极为困难，阻碍了对该化合物的进一步研究和应用。
解决的技术问题：针对天然产物(-)-15-oxopuupehenol的天然获取量少，前人的合成初始原料比较昂贵及步骤冗长的缺点，本发明提供一种(-)-15-oxopuupehenol的快捷高效合成方法。该方法能够从廉价易得的原料出发，通过简单的4步反应能持续、大量地合成(-)-15-oxopuupehenol，从而为后续实现该天然产物的规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。
附图说明
图1：化合物3的核磁氢谱图；图2：化合物3的核磁碳谱图；图3：化合物5的核磁氢谱图；图4：化合物5的核磁碳谱图；图5：(-)-15-oxopuupehenol的核磁氢谱图；图6：(-)-15-oxopuupehenol的核磁碳谱图。
具体实施方案：
本发明提供一种新的制备(-)-15-oxopuupehenol的方法，该方法以已知化合物1和2为起始原料，通过4步化学反应最终制备得到(-)-15-oxopuupehenol，具体包括以下步骤:
(1)化合物3的合成
称量底物1(1.40g,6.6mmol)和2(2.04g,6mmol)于500mL圆底烧瓶中，然后依次加入碳酸钾(2.48 g,18mmol)、三苯基膦(944mg,3.6mmol)和氯化钯(308mg,1.8mmol)与圆底烧瓶中，加入60mL DMF 溶解底物。置换CO，在室温条件下搅拌2h左右，然后在80℃下反应过夜。冷却至室温，抽滤，将体系中的固体过滤掉，用水洗DMF溶液，***萃取。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到1.69g白色固体即化合物3，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),6.48(s,1H),3.95(s,3H),3.87(d,J＝1.2Hz,6H),2.11(t,J＝ 8.7Hz,2H),1.76(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.67-1.47(m,3H),1.41(d,J＝8.2Hz,5H),1.35-1.31(m,3H), 1.24(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝198.6,155.4,153.8,145.3,142.5,127.8,120.5,114.1,96.7,56.3,56.3,56.0, 50.5,42.0,37.9,36.1,33.5,33.2,32.2,21.5,21.4,20.6,18.8,18.6.
(2)化合物5的合成
称量底物3(1.69g,4.4mmol)和三氯化铝(1.75g,13.1mmol)于圆底烧瓶中，置换氩气，加入干燥的30 mL乙腈溶液溶解底物。在80℃下反应4h，TLC检测原料点消失，冷却至室温加水淬灭。旋干乙腈，二乙萃取，食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，简单柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝ 50:1)得到1.41g白色固体即化合物4，产率86％。称量底物4(558mg,1.5mmol)于圆底烧瓶中，加入一缩二乙二醇溶液溶解底物，然后加入氢氧化钾(420mg,7.5mmol)的水溶液(7.5mL)。在125℃下反应 24h，TLC检测原料点消失，冷却至室温，乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N HCl溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤后减压旋除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到480mg白色固体即化合物5，产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,1H),6.38(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.22(d,J＝14.0Hz,1H), 1.91(s,1H),1.72-1.65(m,3H),1.61-1.48(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.26(s,4H),0.93(s,3H),0.85(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.2,156.3,155.7,143.8,114.5,106.2,100.3,80.6,64.3,56.1,56.1,54.2, 41.6,40.1,40.0,38.4,33.8,33.4,26.6,22.0,18.3,18.1,15.1.
(3)(-)-15-oxopuupehenol的合成
称量底物5(208mg,0.56mmol)于圆底烧瓶中，置换氩气，加入干燥的二氯甲烷溶液溶解底物，在 0℃下加入三溴化硼溶液。在0℃下反应3h，TLC检测原料点消失。加水淬灭反应，旋干二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到183mg无色玻璃状固体(-)-15-oxopuupehenol。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(s,1H),6.43(s,1H),2.21(d,J＝14.2Hz,1H),1.91(s,1H),1.76–1.62(m, 3H),1.61–1.47(m,2H),1.42(m,3H),1.23(s,4H),1.17(m,2H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝195.6,157.1,153.5,138.5,114.8,110.8,103.7,80.4,64.5,54.2,41.6,40.1,39.9, 38.7,33.8,33.4,26.6,22.0,18.4,18.16,15.2.
具体实施方式
图1：化合物3的核磁氢谱图；图2：化合物3的核磁碳谱图；图3：化合物5的核磁氢谱图；图4：化合物5的核磁碳谱图；图5：(-)-15-oxopuupehenol的核磁氢谱图；图6：(-)-15-oxopuupehenol的核磁碳谱图。
具体实施方案：
本发明提供一种新的制备(-)-15-oxopuupehenol的方法，该方法以已知化合物1和2为起始原料，通过4步化学反应最终制备得到(-)-15-oxopuupehenol，具体包括以下步骤:
(1)化合物3的合成
称量底物1(1.40g,6.6mmol)和2(2.04g,6mmol)于500mL圆底烧瓶中，然后依次加入碳酸钾(2.48 g,18mmol)、三苯基膦(944mg,3.6mmol)和氯化钯(308mg,1.8mmol)与圆底烧瓶中，加入60mL DMF 溶解底物。置换CO，在室温条件下搅拌2h左右，然后在80℃下反应过夜。冷却至室温，抽滤，将体系中的固体过滤掉，用水洗DMF溶液，***萃取。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到1.69g白色固体即化合物3，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),6.48(s,1H),3.95(s,3H),3.87(d,J＝1.2Hz,6H),2.11(t,J＝ 8.7Hz,2H),1.76(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.67-1.47(m,3H),1.41(d,J＝8.2Hz,5H),1.35-1.31(m,3H), 1.24(s,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝198.6,155.4,153.8,145.3,142.5,127.8,120.5,114.1,96.7,56.3,56.3,56.0, 50.5,42.0,37.9,36.1,33.5,33.2,32.2,21.5,21.4,20.6,18.8,18.6.
(2)化合物5的合成
称量底物3(1.69g,4.4mmol)和三氯化铝(1.75g,13.1mmol)于圆底烧瓶中，置换氩气，加入干燥的30 mL乙腈溶液溶解底物。在80℃下反应4h，TLC检测原料点消失，冷却至室温加水淬灭。旋干乙腈，二乙萃取，食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，简单柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝ 50:1)得到1.41g白色固体即化合物4，产率86％。称量底物4(558mg,1.5mmol)于圆底烧瓶中，加入一缩二乙二醇溶液溶解底物，然后加入氢氧化钾(420mg,7.5mmol)的水溶液(7.5mL)。在125℃下反应 24h，TLC检测原料点消失，冷却至室温，乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N HCl溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤后减压旋除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到480mg白色固体即化合物5，产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,1H),6.38(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.22(d,J＝14.0Hz,1H), 1.91(s,1H),1.72-1.65(m,3H),1.61-1.48(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.26(s,4H),0.93(s,3H),0.85(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.2,156.3,155.7,143.8,114.5,106.2,100.3,80.6,64.3,56.1,56.1,54.2, 41.6,40.1,40.0,38.4,33.8,33.4,26.6,22.0,18.3,18.1,15.1.
(3)(-)-15-oxopuupehenol的合成
称量底物5(208mg,0.56mmol)于圆底烧瓶中，置换氩气，加入干燥的二氯甲烷溶液溶解底物，在 0℃下加入三溴化硼溶液。在0℃下反应3h，TLC检测原料点消失。加水淬灭反应，旋干二氯甲烷，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到183mg无色玻璃状固体(-)-15-oxopuupehenol。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(s,1H),6.43(s,1H),2.21(d,J＝14.2Hz,1H),1.91(s,1H),1.76–1.62(m, 3H),1.61–1.47(m,2H),1.42(m,3H),1.23(s,4H),1.17(m,2H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝195.6,157.1,153.5,138.5,114.8,110.8,103.7,80.4,64.5,54.2,41.6,40.1,39.9, 38.7,33.8,33.4,26.6,22.0,18.4,18.16,15.2.