阅读说明：本技术 一种甲磺酸沙芬酰胺的合成制备 (Synthetic preparation of safinamide mesylate ) 是由 罗米海 李恩民 赵国磊 于 2019-03-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种甲磺酸沙芬酰胺的制备方法,其以市购的间氟氯苄和对羟基苯甲醛为起始原料在有机溶剂中、一定温度下,经过三步合成甲磺酸沙芬酰胺。本发明的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of safinamide mesylate, which takes m-fluorobenzyl and p-hydroxybenzaldehyde which are purchased in the market as starting materials to synthesize the safinamide mesylate in an organic solvent at a certain temperature through three steps. The preparation method has the advantages of short steps, high yield, simple and convenient post-treatment, high purity of the prepared product, low production cost and suitability for industrial production.)

一种甲磺酸沙芬酰胺的合成制备

技术领域

本发明涉及一种新的甲磺酸沙芬酰胺的制备方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。

目前，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物，患者群体中服用该药物的比例高达75%。然而，长期使用这款药物可能会导致严重衰弱的运动能力波动。这种波动分为两种阶段——在“开启”期，患者的运动能力一切正常；而在“关闭”期，患者的运动能力会出现明显下降，甚至连行走都困难。因此，随着疾病的发展，这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动。

沙芬酰胺具有神经保护作用，常与帕金森药物合用，能够很好地增强患者的运动能力。临床试验显示，沙芬酰胺与DA激动剂联用,可明显减轻震颤、动作困难等运动症状。

甲磺酸沙芬酰胺化学名称为(S)-2-((4-((3-fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide methanesulfonate。

其结构式

甲磺酸沙芬酰胺的合成文献报道并不多，如文献Journal of Medical Chemistry,2007, 50(20), 4909-4916和Synthesis, 2014, 46, 1751-1756 以及Journal ofMedical Chemistry, 1998, 41(4), 579-590。因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的甲磺酸沙芬酰胺合成路线是非常必要的。

发明内容

本发明的技术方案是提供一种甲磺酸沙芬酰胺的新方法。本发明的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。

本发明提供了一种甲磺酸沙芬酰胺的制备方法，其以市购的间氟氯苄和对羟基苯甲醛为起始原料在有机溶剂中、一定温度下，经过三步合成甲磺酸沙芬酰胺。

合成路线

甲磺酸沙芬酰胺的步骤主要包括三步，第一步是间氟氯苄和对羟基苯甲醛为原料在一定碱性条件、一定温度、特定溶剂作用下发生取代反应得到4-（（3-氟苄基）氧基）苯甲醛中间体B，第二步是4-（（3-氟苄基）氧基）苯甲醛中间体B与丙氨酰胺发生对接之后直接在特定得还原剂中还原得到沙芬酰胺C，第三步是沙芬酰胺在特定溶剂下与甲磺酸成盐得到我们目标化合物甲磺酸沙芬酰胺D。

合成甲磺酸沙芬酰胺第一步：

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第一步中，所述碱性条件优先优选碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、氢氧化钠中的一种或多种，进一步优选碳酸钾。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第一步中，所述的有机溶剂优选乙腈、丙酮、四氢呋喃的一种或者多种，进一步优选乙腈。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第一步中，所述的温度优选溶剂的回流温度50~100^oC。

合成甲磺酸沙芬酰胺第二步：

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第二步中，所述的L-丙氨酰胺可以以其酸式盐的形式使用或者是其游离碱，优选L-丙氨酰胺游离碱。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第二步中，与所述的4-（（3-氟苄基）氧基）苯甲醛中间体与L-丙氨酰胺的摩尔比值优选1~5，进一步优选1~4，例如2.0。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第二步中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以化合物B消失时为加入还原剂的起点，所述的时间优选1~4小时，例如2小时。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第二步中，加入的还原剂优选锌粉、钯碳、硼氢化钠、氢化铝锂，优选为硼氢化钠。

合成甲磺酸沙芬酰胺第三步：

在所述甲磺酸沙芬酰胺的第三步中，所述的有机溶剂优选乙腈、丙酮、四氢呋喃的一种或者多种，进一步优选丙酮。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的合成方法包括以下后处理步骤：第一步反应结束后，加入乙酸乙酯搅拌、萃取分液，收集有机相，干燥，除去溶剂，析晶。所述的萃取、过滤、除去溶剂、析晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选采用无水硫酸钠或饱和食盐水，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法，所述的析晶溶剂优选采用石油醚。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的后处理方法中：第二步反应结束后，优选加入溶剂析出目标产物然后干燥。所述的析晶、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述析晶溶剂优选为水，干燥优选为鼓风干燥。

在所述甲磺酸沙芬酰胺的后处理方法中：第三步反应结束后，抽滤、干燥。所述的抽滤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的干燥优选为鼓风干燥。

所述的甲磺酸沙芬酰胺的HPLC纯度大于99.90%。

本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

本发明的制备方法仅三步就可得到甲磺酸沙芬酰胺，合成路线短，原子利用率高，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：

将对羟基苯甲醛（43.5 mL, 0.36 moL）和300 mL乙腈加入到1L三口瓶中，开启搅拌，加入120g K₂CO₃，搅拌15分钟。量取间氟氯苄（36.6 g, 0.30 moL）滴加入体系中，滴加完毕后，开启加热至回流，体系温度约78 ℃，反应4小时。反应结束，加入225 ml水和225 ml乙酸乙酯搅拌，萃取分液，收集上层有机相，水相用（225ml×2）乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。向有机相中加入225ml饱和食盐水洗涤，分液，有机相中加入无水Na₂SO₄干燥2小时。抽滤除去无水Na₂SO₄，滤液于50 ℃下浓缩。得到黄色油状浓缩物在150 mL石油醚析晶，转移到冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集滤饼，放入真空干燥箱干燥过夜，固体质量为61.2g，收率88.7%。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.96 – 9.79 (m, 15H), 8.00 – 7.61 (m, 30H), 7.52 –6.94 (m, 93H), 5.32 – 5.01 (m, 31H), 0.07 – -0.06 (m, 1H).

实施例2：

称取4-（（3-氟苄基）氧基）苯甲醛中间体B（5.0g, 0.0217 moL）和甲醇加入到100 ml三口瓶中，开启搅拌。加入丙氨酰胺（4.8g, 0.0437 moL），搅拌1.5 h。冰水浴条件，分批加入NaBH₄（1.2g, 0.0315 moL），冰水浴反应1h。反应结束，维持冰水浴条件，滴加40 mL水析晶1小时，抽滤，收集滤饼，得到白色固体，滤饼放入真空烘箱干燥，称重5.8 g，收率为88.4%。¹HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 5H), 7.35 – 7.11 (m, 36H),7.10 (s, 3H), 7.09 – 6.93 (m, 23H), 6.82 (s, 1H), 5.96 (s, 7H), 5.06 (d, J =9.6 Hz, 15H), 3.97 – 3.71 (m, 10H), 3.68 (s, 5H), 3.26 (q, J = 7.0 Hz, 7H),1.97 – 1.25 (m, 31H), 1.34 (t, J = 8.4 Hz, 22H), 1.34 (t, J = 8.4 Hz, 22H),1.22 (dd, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 0.02 (s, 2H), -0.31 – -2.97 (m, 1H).

实施例3：

将沙芬酰胺C(48.0g，0.159 moL)加入3 L三口瓶中，量取丙酮1.5 L于三口烧瓶中，搅拌并加热升温至60 ℃。溶液基本澄清，逐滴滴加甲磺酸(18.3g，0.192 moL)，有大量固体产生，在回流温度下搅拌2小时。停止加热，冷却到室温，过滤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥一夜，得白色固体57.9 g，产率91.5%。