阅读说明：本技术 一种阿佐塞米中间体的合成方法 (Synthetic method of azosemide intermediate ) 是由 陆军 刘辉 刘明荣 于 2020-06-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿佐塞米中间体的合成方法,包括如下步骤：(1)催化磺化反应：将4-氯-2-氟苯甲酸与氯磺酸在催化剂的作用下进行催化磺化反应,生成4-氯-2-氟苯磺酰氯；(2)氨化反应；(3)酸化处理：将步骤(2)中氨化反应后的物质用酸液调节至pH值为酸性,然后抽滤、重结晶,干燥,得到所述4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸。本发明一种阿佐塞米中间体的合成方法,通过在磺化体系引入催化剂,降低磺化温度,分阶段加热推动反应进行,从而抑制异构体杂质的产生,本发明反应条件温和,可制备高品质的产品,收率优良,生产工艺流程简单方便,安全可靠。(The invention discloses a synthetic method of an azosemide intermediate, which comprises the following steps: (1) catalyzing sulfonation reaction: carrying out catalytic sulfonation reaction on 4-chloro-2-fluorobenzoic acid and chlorosulfonic acid under the action of a catalyst to generate 4-chloro-2-fluorobenzenesulfonyl chloride; (2) performing ammoniation reaction; (3) acidifying: and (3) adjusting the substance subjected to the amination reaction in the step (2) to have an acidic pH value by using an acid solution, and then performing suction filtration, recrystallization and drying to obtain the 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid. The synthetic method of the azosemide intermediate has the advantages that the catalyst is introduced into a sulfonation system, the sulfonation temperature is reduced, and the reaction is promoted by heating in stages, so that the generation of isomer impurities is inhibited.)

一种阿佐塞米中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及化工生产技术领域，特别是涉及一种阿佐塞米中间体的合成方法，具体说是涉及一种的合成方法。

背景技术

阿佐塞米是由德国宝灵曼公司（Boehringer Mamnheim）研制的苯磺酰胺类新型化合物（专利：DE1815922A1），属于髓袢利尿剂，主要通过抑制肾小管髓袢升支钠和氯的重吸收而产生利尿作用，临床上用于治疗心性水肿（充血性心力衰竭）、肾性水肿和肝性水肿，是一种长效利尿剂，口服效果和呋塞米基本等效，但比呋塞米起效慢而作用持久、平缓；如果静脉给药，则利尿作用比呋塞米强5.5-8倍；阿佐塞米对心、肝、肾性水肿或腹水有显著的消肿利尿、改善心功能、减少腹水的作用，是一种有效、耐受性良好的治疗药物。

阿佐塞米合成的重要中间体是4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸（Cas：4793-22-0），由4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸合成阿佐塞米的步骤如下：

因此，中间体产品的4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸产量以及品质、纯度等的高低将直接影响最终产品阿佐塞米的产量和质量。

目前，4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的合成多以4-氯-2-氟苯甲酸为起始原料，经磺化、氨化进行制备，该工艺路线简单，能够适合工业化生产的需要。其合成反应如下：

现有技术中，有关4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的合成稍有文献报道，《阿佐塞米合成工艺的研究》在介绍阿佐塞米合成时，简要介绍了以2-氟-4-氯-苯甲酸与氯磺酸经磺化、氨化进行制备2-氟-4-氯-5-氨碘酰苯甲酸，该制备过程将2-氟-4-氯-苯甲酸与氯磺酸直接进行反应，反应生成的2-氟-4-氯-5-氨碘酰苯甲酸的收率低，仅为51.1％，且纯度也较低，这是由于反应过程中生成了副产物等杂质，影响产品的纯度和收率。另外，现有技术中的氨化反应以氨水为试剂，氨化过程中磺酰氯易水解，也降低了4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的产量和纯度。

因此，寻找一种有利的合成工艺来改善反应状况，抑制杂质的生成，获得高收率、高纯度的产品，并实现其工业化生产是非常有意义的，有着良好的经济和社会效益。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种阿佐塞米中间体的合成方法，能够解决现有合成方法存在的上述问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种阿佐塞米中间体的合成方法，包括如下步骤：

（1）催化磺化反应：将4-氯-2-氟苯甲酸与氯磺酸在催化剂的作用下进行催化磺化反应，生成4-氯-2-氟苯磺酰氯；

（2）氨化反应：将步骤（1）中所得的反应液进行水萃灭，抽滤得到4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品，所得4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品与氨化试剂进行氨化反应；

（3）酸化处理：将步骤（2）中氨化反应后的物质用酸液调节至pH值为酸性，然后抽滤、重结晶，干燥，得到所述4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述催化剂的用量为0～200mol%。

在本发明一个较佳实施例中，所述催化剂为氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化锌、氯化铜、氯化铁、氯化铝、氯化钡、氯化锂、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫酸镁、硫酸铜、硫酸铁、硫酸钡、磷酸钠或磷酸钾中的一种或者多种。

在本发明一个较佳实施例中，所述催化剂为氯化钠、氯化钾、氯化锂或氯化铵。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述催化磺化反应分两个阶段进行，第一个阶段的反应温度低于第二个阶段的反应温度。

在本发明一个较佳实施例中，所述第一个阶段的反应温度为80～110℃；所述第一个阶段的反应温度低于160℃。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述氨化试剂的用量为100～500mol%。

在本发明一个较佳实施例中，所述氨化试剂为氨气、碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵或磷酸铵。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氯磺酸用量为200～600 mol%。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述pH值小于等于3。

本发明的有益效果是：本发明一种阿佐塞米中间体的合成方法，通过在磺化体系引入催化剂，降低磺化温度，分阶段加热推动反应进行，从而抑制异构体杂质的产生，本发明反应条件温和，可制备高品质的产品，收率优良，生产工艺流程简单方便，安全可靠。

附图说明

图1是本发明一种阿佐塞米中间体的合成方法制备的4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的质谱检测图谱。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

请参阅图1，本发明实施例包括：

本发明揭示了一种阿佐塞米中间体的合成方法，该方法以4-氯-2-氟苯甲酸为原料，在0～200mol%的催化剂的作用下，与200～600 mol%的氯磺酸进行磺化反应，生成4-氯-2-氟苯磺酰氯。所述催化剂为氯化钠、氯化钾、氯化铵、氯化锌、氯化铜、氯化铁、氯化铝、氯化钡、氯化锂、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铵、硫酸镁、硫酸铜、硫酸铁、硫酸钡、磷酸钠或磷酸钾中的一种或者多种。

通过在磺化体系中引入催化剂，可以降低磺化温度，为80～160℃，且实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生，提高目标产物的数量和质量；另外，该反应条件温和，也有利于制备高品质的产品。

将上述催化磺化反应得到的反应液冷却后，进行水萃灭，抽滤得到4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品，所得4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品与100～500 mol%的氨化试剂进行氨化反应。

所述氨化试剂为氨气，能够避免使用氨水导致水的引入，少了4-氯-2-氟苯磺酰氯的水解，能够提高反应收率。

所述氨化试剂也可以为碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵或磷酸铵等固态氨化试剂，与4-氯-2-氟苯磺酰氯粗品进行固相氨化反应。在氨化过程，采用降低反应温度、固相氨化反应等措施，减少了4-氯-2-氟苯磺酰氯的水解，能够提高反应收率。

将上述氨化反应后的物质用酸液调节至pH值为2～3，然后抽滤、重结晶，干燥，得到所述4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸。

实施例1

向反应瓶中加入120毫升氯磺酸和25克氯化钠，升温至100℃，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，在100℃下再反应1小时，然后升温至120℃反应5小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，将反应液冷却至室温，慢慢倒入到碎冰上，搅拌充分后，抽滤，所得滤饼用冰水洗涤。

把500毫升异丙醇冷却至0℃，通入25克氨气，控制温度在10℃以下，向其中分批加入上述滤饼，自然升温搅拌过夜；然后浓缩除去异丙醇，加入200毫升水搅拌1小时，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，所得固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液重结晶，干燥得61.2克产品，收率84%，熔点为240～241℃，液相纯度99.2%。

实施例2

向反应瓶中加入120毫升氯磺酸和30克氯化铵，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，然后先升温至100℃反应1小时，再升温至160℃反应1小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，用冰盐冷却反应液，控制温度在20℃以下，慢慢滴加500毫升冷水萃灭反应，抽滤，所得滤饼用冰水洗涤。

向所得滤饼中加入120克碳酸铵，不间断研磨2小时，放置过夜，加入200毫升水搅拌，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液进行重结晶2次，干燥得55.2克产品，收率为76%，熔点为240～242℃，液相纯度为98.6%。

实施例3

向反应瓶中加入150毫升氯磺酸和20克氯化锂，升温至80℃，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，升温至100℃反应1小时，再升温至120℃反应5小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，将反应液冷却至室温，慢慢倒入到碎冰上，搅拌充分后，抽滤，所得滤饼用用冰水洗涤。

把滤饼和85克氯化铵研磨均匀，逐步小批量加入固体碳酸钠进行充分研磨，待体系无二氧化碳气体放出，并体系为碱性，继续研磨反应1小时。加入250毫升水搅拌，用盐酸酸化至pH值为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液重结晶1次，干燥得65.1克产品，收率为90%，熔点为241～242℃，液相纯度为99.6%。

对比实施例1

向反应瓶中加入120毫升氯磺酸，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，然后先升温至100℃反应1小时，再升温至150℃反应5小时。反应液冷却至室温，慢慢倒入到碎冰上，搅拌充分后，抽滤，固体冰水洗涤。

把500毫升质量浓度为25%的氨水冷却至0℃，控温10℃以下，把上述滤饼分批加入到氨水中，自然升温搅拌过夜；加入2克活性炭，加热至80℃脱色1小时，冷却，过滤除去活性炭，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液重结晶2次，干燥得25.4克产品，收率为35%，熔点为239～241℃，液相纯度97.2%。

对比实施例2

向反应瓶中加入120毫升氯磺酸和25克氯化钠，升温至100℃，分批加入50克4-氯-2-氟苯甲酸，在100℃下再反应1小时，然后升温至120℃反应5小时，实现分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。反应结束后，将反应液冷却至室温，慢慢倒入到碎冰上，搅拌充分后，抽滤，所得滤饼用冰水洗涤。

把500毫升质量浓度为25%的氨水冷却至0℃，控温10℃以下，把上述滤饼分批加入到氨水中，自然升温搅拌过夜；然后浓缩除去异丙醇，加入200毫升水搅拌1小时，用盐酸酸化至pH为2～3，冷却析晶，抽滤，水洗，所得固体使用体积比为10:1的乙醇-水混合液重结晶，干燥得45.7克产品，收率63%，熔点为240～241℃，液相纯度98.2%。

所得4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的收率、熔点和液相纯度如下表所示：

通过对比实施例2与对比实施例1对比可知，在磺化反应过程中加入催化剂后，有效提高了4-氯-2-氟-5-氨磺酰苯甲酸的收率，且液相纯度也提高了，说明催化剂的加入实现了分阶段加热推动反应进行，从而有效抑制异构体杂质的产生。

通过实施例1～3与对比实施例2对比可知，通过氨气或固态氨化试剂的使用，减少了4-氯-2-氟苯磺酰氯的水解，能够提高反应收率。

本发明一种阿佐塞米中间体的合成方法，具有如下优点：

1、通过在磺化体系引入催化剂，降低磺化温度，分阶段加热推动反应进行，从而抑制异构体杂质的产生；

2、在氨化过程，采用降低反应温度、固相反应等措施，减少磺酰氯水解程度，能够提高反应收率；

3、本发明反应条件温和，可制备高品质的产品，收率优良，生产工艺流程简单方便，安全可靠。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。