一种阿加曲班注射剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种阿加曲班注射剂及其制备方法 (Argatroban injection and preparation method thereof ) 是由 张贵民 郝贵周 于龙环 刘忠 于 2020-04-17 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药制剂技术领域,具体涉及一种阿加曲班注射剂及其制备方法。本发明阿加曲班注射剂包括阿加曲班、冰醋酸、表面活性剂和注射用水,通过将阿加曲班溶解在冰醋酸中,然后将该混合溶液加入到含有表面活性剂的注射用水中,搅拌后过滤,灌装,灭菌,即得阿加曲班注射剂。本发明阿加曲班注射剂不添加山梨醇、乙醇、甘油等,保证用药安全性,通过加入冰醋酸和表面活性剂,提高了注射剂的溶解性和稳定性。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to an argatroban injection and a preparation method thereof. The argatroban injection comprises argatroban, glacial acetic acid, a surfactant and water for injection, and is prepared by dissolving argatroban in glacial acetic acid, adding the mixed solution into the water for injection containing the surfactant, stirring, filtering, filling and sterilizing. The argatroban injection disclosed by the invention is not added with sorbitol, ethanol, glycerol and the like, so that the medication safety is ensured, and the solubility and the stability of the injection are improved by adding glacial acetic acid and a surfactant.)
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班注射剂及其制备方法。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.6。阿加曲班是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂，其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶，而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活；另外由于阿加曲班分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。
水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题，根据美国药典溶质的分类，溶解度为约0.8-0.9mg/mL的阿加曲班被认为在水中微溶至极微溶，其还对光和热敏感，除非被稳定化，否则其有降解的倾向。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg、D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg，日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg、无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度，生产成本高，产品质量难以控制。
山梨醇对于阿加曲班具有增溶作用，CN103463614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml含阿加曲班0.475-0.525g、山梨醇50-60g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml、硝酸甘油0.1-0.4mg/ml和D-山梨醇30-80mg/ml，CN103070822B公开的注射液中同样含有大量山梨醇。山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，阿加曲班注射用中添加山梨醇降低了其用药安全性，无疑会显著减少其目标患者人群范围。CN101516370A公开了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂，同时辅以稳定剂制成注射液，虽然不含有山梨醇、乙醇、甘油等有机溶剂，但其制备工艺复杂，不适合车间大规模生产。
鉴于此，亟需一种制备工艺简单，所用辅料安全可靠，稳定性好的阿加曲班注射剂。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿加曲班注射液。本发明阿加曲班注射液不添加山梨醇、乙醇、甘油等，保证用药安全性，且溶解性好，稳定性高。
为了实现本发明的上述目的，发明人进行了大量实验。由于阿加曲班在水中几乎不溶，如果不加增溶剂，很难溶解，但大量增溶剂的使用影响用药安全性。发明人将阿加曲班溶解在冰醋酸中，再加入注射用水，结果放置一段时间后有析出。在此基础上，发明人继续进行试验，最终发现冰醋酸和一定量的表面活性剂复配，可以得到一种稳定的阿加曲班注射液。
本发明具体通过以下方案实现：
一种阿加曲班注射剂，包含阿加曲班、冰醋酸、表面活性剂和注射用水。
所述表面活性剂为HS15、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、司盘60、聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种。
优选的，所述表面活性剂为HS15或聚山梨酯80。
所述阿加曲班与表面活性剂的重量比为1:0.3～5。
优选的，所述阿加曲班与聚山梨酯80的重量比为1:0.6～3。
进一步优选的，所述阿加曲班与聚山梨酯80的重量比为1:0.8。
所述阿加曲班与冰醋酸的重量比为1:1～10。
优选的，所述阿加曲班与冰醋酸的重量比为1:2～6。
进一步优选的，所述阿加曲班与冰醋酸的重量比为1:3。
本发明还提供了上述阿加曲班注射剂的制备方法，具体步骤为：将阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有表面活性剂的注射用水中，搅拌后过滤，灌装，灭菌，即得。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：(1)不含山梨醇，不含乙醇等溶剂，用药安全性高，稳定性好，澄明度高；(2)制备工艺较为简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有聚山梨酯80的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例2阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有HS15的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例3阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有泊洛沙姆188的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例4阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有司盘60的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例5阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有聚氧乙烯40氢化蓖麻油的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例6阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有聚山梨酯80的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例7阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有聚山梨酯80的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例8阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有HS15的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
实施例9阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该溶液加入到含有聚山梨酯80的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例1阿加曲班注射液
阿加曲班 10g
冰醋酸 30g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在处方量的冰醋酸中，然后将该溶液加入到注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例2阿加曲班注射液
2)制备工艺
将处方量阿加曲班溶解在0.01mol/L稀盐酸中，然后将该溶液加入到含有聚山梨酯80的注射用水中，搅拌后，0.2μm滤膜过滤，灌装，121℃灭菌15min，即得。
对比实施例3阿加曲班注射液
1)处方
2)制备工艺
将混合、过滤和填充用的设备及玻璃器皿彻底洗涤并除热原。将过滤器组件、填充管组件和其它部件及设备灭菌；在刻度混合槽内收集最终体积的80％的冷注射用水；向槽中加入氯化钠，搅拌溶液直至氯化钠溶解，然后向槽中加入乙酸钠三水合物，搅拌，直至所有赋形剂溶解，加注射用水至槽最终体积的90％，混合。在2L水中加入乙酸，称取阿加曲班至上述2L酸化水中，形成浆态溶液；然后将该浆液加至混合槽中，并混合溶液。接着，用氢氧化钠或乙酸调节溶液至pH 5.5，溶液加注射用水至最终体积，混合。然后将溶液装入250ml非PVC柔性袋，将这些袋密封在铝箔袋中，最后将产品装入高压灭菌器，在121℃灭菌20min，即得。
对比实施例4阿加曲班注射液
1)处方
阿加曲班 10g
山梨醇 20g
注射用水 加水至20L。
2)制备工艺
将处方量阿加曲班、山梨醇加入到40ml甲醇中，40℃搅拌使溶解，减压除去甲醇，得到阿加曲班山梨醇复合物，再添加处方量的注射用水，搅拌得澄清溶液，灌装，115℃灭菌30min，即得。
验证实施例稳定性试验
1.试验材料：实施例1-9及对比例1-4制备的样品。
2.试验方法：
将样品放置于4℃条件下，放置3个月，观察样品外观性状。
加速试验：将样品置于温度为60℃±2℃、相对湿度为75％±10％的恒温培养箱中，于第0个月、6个月时测试各样品含量与有关物质含量(％)。
阿加曲班注射液中阿加曲班含量的检测采用高效液相色谱法(2015年版第四部0512)。色谱条件与系统适用性试验：用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；以甲醇-水-10％四丁基氢氧化铵-磷酸(700:300:13:0.68)，用氨溶液(1→20)调节pH值至6.5为流动相；检测波长为257nm，柱温为40℃；取阿加曲班对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，调整流速使阿加曲班保留时间为6～10min，理论塔板数按阿加曲班峰计算不低于2000。
测定法：精密量取本品溶液2ml，置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含阿加曲班0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
3.试验结果：试验结果见表1、表2。
表1样品外观
组别
0天
3个月
实施例1
澄清
澄清
实施例2
澄清
澄清
实施例3
澄清
澄清
实施例4
澄清
澄清
实施例5
澄清
澄清
实施例6
澄清
澄清
实施例7
澄清
澄清
实施例8
澄清
澄清
实施例9
澄清
澄清
对比实施例1
浑浊
浑浊
对比实施例2
浑浊
浑浊
对比实施例3
澄清
澄清
对比实施例4
澄清
澄清
表2加速试验测定结果
经试验，本发明实施例1-9阿加曲班注射液于4℃条件下放置3个月后溶液澄清，60℃加速6个月后有关物质增加不明显(见表1、2)；对比实施例1不加表面活性剂，药物析出变浑浊；对比实施例2采用稀盐酸代替冰醋酸，溶液同样变浑浊；对比实施例3、4采用现有技术，加速6个月后有关物质增加明显。
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