一种制备磺胺类化合物的工艺
阅读说明：本技术 一种制备磺胺类化合物的工艺 (Process for preparing sulfonamide compound ) 是由 郭明 温剑锋 陆惠荣 冯建鹏 张晶 金明 曹钱磊 于 2020-01-03 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种制备磺胺类化合物的工艺,所述磺胺类化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂,包括化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯氨基磺酰)-2-三氟甲磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酸基丙酯。本发明还涉及用于制备所述磺胺类化合物的中间体及其制备方法。(The present invention relates to a process for the preparation of sulfonamides, which are inhibitors of Bcl-2/Bcl-x L, including the compound (3R) -3-phosphonopropyl 1- (3- (4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -1-isopropyl-4-methanesulfonyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -5-fluorophenyl) piperazin-1-yl) -phenylaminosulfonyl) -2-trifluoromethanesulfonyl-anilino) -4-thiophenyl-butyl) -piperidine-4-carboxylate, to intermediates useful in the preparation of said sulfonamides and to processes for their preparation.)
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和效果实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和效果实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。
制备实施例1：
本实施例制备了化合物1，具体制备方法包括以下，所述方法对应于方法I：
化合物1的合成工艺如下：
第一步：制备化合物1-12A
在室温下，将化合物1-11A(566g)溶于四氢呋喃，加入预先配置的氢氧化钠水溶液；室温搅拌，IPC监控(生产过程中监控)，原料消失则将1N盐酸水溶液滴加入反应体系，调节PH值至1～2；随后用二氯甲烷萃取；合并有机相，加入无水硫酸镁干燥；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干；真空干燥，即得化合物1-12A。收率90～110％。
第二步：制备化合物1-13A
在室温下，将化合物1-12A(567g)溶于二氯甲烷，依次加入化合物023(474g)，DMAP，EDCI；反应液在氮气保护下搅拌3±0.5小时，IPC监控，原料消失则将反应液用二氯甲烷稀释，有机相分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤一次；无水硫酸镁干燥；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至干；所得粗品进行柱层析；将洗出液浓缩；真空干燥即得化合物1-13A。收率60～80％。
第三步：制备化合物1-14A
在室温下，将化合物1-13A(404g)溶于乙腈溶液中，反应体系用氮气保护，滴加三甲基溴硅烷，加毕，体系升温至60±2℃；保温搅拌约1小时；IPC监控至原料消失则反应液直接浓缩至干，真空干燥即得化合物1-14A。收率100～120％。
第四步：制备化合物1
化合物1-14A溶解于乙腈和纯化水的混合物(v/v＝8/2),浓度约50mg/ml，样品用高效制备液相仪进行纯化，收集产品，浓缩，加入少量乙腈，溶清，将产物用高效制备液相仪进行富集，溶剂通过冷冻干燥除去，既得化合物1。收率50～80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.30-7.25(m,4H),7.25-7.14(m,3H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.90-6.80(m,3H),6.63-6.46(m,2H),6.41-6.33(m,1H),4.42-4.22(m,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,3H),3.30(ddd,J＝45.4,14.0,5.8Hz,2H),3.10(dd,J＝18.6,5.2Hz,8H),2.93(s,4H),2.67(s,4H),2.39(d,J＝30.5Hz,3H),2.14(d,J＝37.4Hz,2H),1.97(d,J＝10.3Hz,1H),1.78(s,5H),1.63(s,2H),1.49(dt,J＝16.7,7.8Hz,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H).
本发明中涉及的化合物1-11A优选按照下列方法合成：
化合物1-11A的合成工艺如下：
第一步：制备化合物1-01A
将物料化合物1-k01(500g)、乙酰乙酸乙酯(354g)、哌啶(16mL)、乙酸(50mL)加入到甲苯(1.8L)中，加热回流，除去反应中生成的水，TLC(薄层色谱法)跟踪反应直至化合物1-k01消失，反应体系降至室温，用乙酸乙酯稀释，洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得棕红色油状物，粗品化合物1-01A直接用于下一步反应。
第二步：制备化合物1-02A
将第一步得到的粗品化合物1-01A(1560g)加入到无水乙醇(8L)中，依次加入化合物1-k02(696g)、三乙胺(1000g)、3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物(187g)，通入氮气，体系升温至70±2℃，保温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-01A消失，反应体系降至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得棕红色油状物，粗品化合物1-02A直接用于下一步。
第三步：制备化合物1-03A
将第二步得到的粗品化合物1-02A(2256g)加入到甲醇(12.6L)中，依次加入异丙胺(4.34L)、乙酸(2.86L)，通入氮气，体系升温至50±2℃，保温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-02A消失，反应体系降至室温，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯体系进行柱层析，得白色固体化合物1-03A。(前三步收率：～40％)
第四步：制备化合物1-04B
将化合物1-03A(2440g)加入到1,4-二氧六环(12.2L)、乙醇(12.2L)、水(12.2L)的混合溶液中，加入氢氧化钠(8Kg)，加热至回流，保温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-03A消失，反应体系降至室温，减压浓缩，调节PH值至1～2，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，固体真空干燥，得白色固体化合物1-04B，直接用于下一步反应。(收率：～95％)
第五步：制备化合物1-05B
将化合物1-04B(2164g)加入到二氯甲烷(3.1L)和三氟乙酸(9.3L)的混合溶液中，通入氮气，室温搅拌,TLC跟踪反应直至化合物1-05B消失，加入二氯甲烷(3L)稀释，加水(6L)，搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得化合物1-05B，直接用于下一步反应。(收率：～95％)
第六步：制备化合物1-06A
将化合物1-05B(320g)加入到二甲亚砜(3.2L)中，依次加入1-(硝基苯基)哌嗪(489g)、碘化亚铜(74g)、2,6-二甲基苯基氨甲酰基甲酸(152g)、碳酸钾(434g)，反应体系用氮气保护，加热至120±5℃，保温搅拌，TLC检测反应，绝大部分原料已反应，反应体系降至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯多次萃取，，合并有机相洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得黄色固体化合物1-06A。(收率：～55％)
第七步：制备化合物1-07A
将化合物1-06A(673g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(7.5L)中，通入氮气，体系降温至0±5℃，加入碘代丁二酰亚胺(341g)，停止冷却，体系避光，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-06A消失，反应液浓缩至干，粗品加入石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v＝3/1)(1.5L)中，室温搅拌，过滤，滤饼用石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v＝3/1)洗涤，真空干燥，得黄色固体化合物1-07A，直接用于下一步反应。(收率：～95％)
第八步：制备化合物1-08A
将化合物1-07A(300g)加入到二甲亚砜(3L)中，依次加入甲烷亚磺酸钠(464g)、碘化亚铜(52g)、L-脯氨酸(52g)、氢氧化钠(36g)，反应体系用氮气保护，加热至100±5℃，保温搅拌，TLC检测反应，绝大部分原料已反应，反应体系降至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得黄色固体化合物1-08A。(收率：～55％)
第九、十步：制备化合物1-09A、化合物1-10A
将化合物1-08A(120g)加入到四氢呋喃(1.2L)中，搅拌状态下加入兰尼镍(180g)，氢气置换，反应在氢化条件下室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-08A消失，停止反应，过滤除去兰尼镍，滤液直接用于后续反应；
将化合物011(96g)加入到二氯甲烷(1L)中，体系降温至-5±5℃，加入吡啶(40mL)，缓慢滴加第九步中的滤液，搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-09A消失，加入二氯甲烷(3L)，有机相用水洗涤二次，无水硫酸镁干燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷体系进行柱层析，得浅黄色固体化合物1-10A。(两步收率：～70％)
第十一步：制备化合物1-11A
将化合物1-10A(487g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6L)中，加入化合物020(207g)、二异丙基乙胺(285mL)，通入氮气，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物1-10A消失，反应液直接浓缩至干，粗品用二氯甲烷、甲醇体系进行柱层析，得浅黄色固体化合物1-11A。(收率：～90％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.14(m,7H),7.01-6.80(m,6H),6.65-6.50(m,2H),6.47-6.31(m,1H),4.34(q,J＝7.0Hz,1H),4.06(s,1H),3.59(s,3H),3.43-3.22(m,2H),3.19-3.00(m,8H),2.90(s,3H),2.68(s,4H),2.33-2.14(m,3H),1.91(t,J＝11.0Hz,2H),1.74(dq,J＝30.4,14.7,13.0Hz,4H),1.56-1.27(m,8H).
化合物020可以通过下列步骤合成：
第一步：制备化合物020-02A
将化合物020-01A(100.0g)、N-甲基吗啡啉(27.0g)加入到乙二醇二甲醚(300mL)中，通入氮气，体系降温至-8±2℃，滴加氯甲酸异丁酯(36.5g)，搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-01A消失，反应液过滤，通入氮气，滴加硼氢化钠(13.5g)和水(160mL)的混合溶液，滴加结束，升至室温，搅拌，反应体系用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得产品化合物020-02A，直接用于下一步合成。
第二步：制备化合物020-03A
将化合物020-02A(96.6g)、三丁基磷(108.2g)、二苯二硫醚(116.8g)加入到二氯甲烷(650mL)中，通入氮气，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-02A消失，反应液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，直接用于后续反应。
第三步：制备化合物020-04A
将第二步所得化合物020-03A转移至另一反应容器中，通入氮气，滴加三氟乙酸(148g)，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-03A消失，反应液用水洗涤，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯/正己烷(v/v＝1/6)洗涤，固体真空干燥得化合物020-04A。(前三步收率：～55％)。
第四步：制备化合物020-05A
将化合物020-04A(60g)、N-甲基吗啡啉(15.4g)加入到乙二醇二甲醚(240mL)中，通入氮气，体系降温至-8±2℃，滴加氯甲酸异丁酯(20.7g)，搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-04A消失，反应液过滤，通入氮气，体系降温至-15±2℃，滴加硼氢化钠(7.8g)的水(100mL)溶液，搅拌45±15分钟，反应体系用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得产品化合物020-05A，直接用于下一步合成。(收率：～90％)。
第五步：制备化合物020-06A
将草酰氯(49.6g)加入到二氯甲烷(600mL)中，通入氮气，体系降温至-60±5℃，将二甲亚砜(50.9g)溶于二氯甲烷(240ml)的混合液滴加入反应体系，保温搅拌1.0小时，随后将化合物020-05A(54.7g)溶于二氯甲烷(360mL)的混合液滴加入反应体系，保温搅拌1.5小时，保持温度-60±5℃，滴加二异丙基乙胺(101.2g)，升至室温，反应体系用水稀释，室温搅拌24小时，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品用石油醚、乙酸乙酯体系进行柱层析，得白色固体化合物020-06A。(收率：～70％)。
第六步：制备化合物020-07A
将化合物020-06A(26.6g)、4-哌啶甲酸甲酯(9.9g)加入到二氯甲烷(500mL)中，通入氮气，室温搅拌2.0小时，随后将三乙酰氧基硼氢化钠(26.5g)加入反应体系，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-06A消失，反应体系用水稀释，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得化合物020-07A，粗品直接用于下一步合成。
第七步：制备化合物020
将化合物020-07A(37.6g)、二乙胺(114mL)加入到乙腈(360mL)中，通入氮气，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物020-07A消失，反应液浓缩至干，粗品用二氯甲烷、甲醇体系进行柱层析，得油状产品化合物020。(两步收率：～50％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.26(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),7.21-7.07(m,1H),3.66(s,3H),3.11(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.97(tt,J＝8.4,4.5Hz,1H),2.85(dd,J＝22.2,11.4Hz,2H),2.74(dd,J＝13.2,8.3Hz,1H),2.39(dddd,J＝20.0,12.6,7.5,5.5Hz,2H),2.27(tt,J＝11.1,4.0Hz,1H),1.99-1.62(m,9H),1.61-1.47(m,1H).
本发明的化合物011可以通过下列步骤合成：
合成工艺如下：
〈第一步〉制备化合物011-B1
控制温度-25±5℃，将三氟碘甲烷(100g)通入到N,N-二甲基甲酰胺(225mL)中，在氮气保护下将1,1'-二甲基-4,4'-二氯二吡啶(4.37g)、2-氟苯硫酚(43.6g)加入反应体系，随后滴加三乙胺(48.2g)，滴加结束，升至室温，搅拌24小时，加入水(800mL)，反应液用乙醚萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得油状产品化合物011-B1，收率：～85％。
〈第二步〉制备化合物001
将化合物011-B1(56g)加入到四氯化碳(170mL)、乙腈(170mL)、水(340mL)的混合液中，加入高碘酸钠(183g)、水合三氯化钌(0.59g)，室温搅拌，TLC跟踪反应直至化合物011-B1消失，加入二氯甲烷(300mL)，溶液过滤，调节滤液PH值至7～8，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯体系进行柱层析，得油状产品化合物001，收率：～90％。
〈第三步〉制备化合物011
将化合物001(4g)加入到氯磺酸(4mL)中，通入氮气，体系升温至120±5℃，保温搅拌24小时，体系降至室温，反应液在搅拌状态下缓慢的倒入冰(40mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合体系中，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状产品化合物011，收率：～60％。
化合物011：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),8.54(ddd,J＝8.9,4.1,2.5Hz,1H),7.68(t,J＝8.7Hz,1H).
本发明涉及的化合物023可以通过下列步骤制备：
在室温下，将化合物023-01A(132g)加入到二氯甲烷(1.4L)中，通入氮气，分次加入硼氢化锂(18.1g)，搅拌，TLC跟踪反应直至化合物023-01A消失，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液(400mL)，搅拌30分钟，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品用二氯甲烷、甲醇体系进行柱层析，得油状产品化合物023，收率：～50％。
化合物023：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(t,J＝5.3Hz,1H),3.98(dqd,J＝8.1,7.0,3.8Hz,4H),3.50-3.36(m,2H),1.80-1.50(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H).
本发明涉及的化合物023还可以通过下列步骤制备：
合成工艺如下：
〈第一步〉制备化合物023-02B
搅拌状态下，将化合物023-01B(8.00Kg)加入到MTBE(24.0L)中,降温至-20～-10℃，滴加DHP(5.33Kg)；加毕，升温至5℃反应，TLC跟踪反应至反应结束；反应液分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤；无水硫酸钠干燥；过滤、浓缩后粗品直接由于下步反应。收率：93％。
〈第二步〉制备化合物023-03B
将化合物023-01B(10.00Kg)加入到亚磷酸三乙酯(22.3Kg)中，升温至165-180℃，保温反应(共沸除去磷酸三乙酯)，TLC跟踪反应至反应结束；反应液直接浓缩至干；粗品经减压蒸馏得到纯品化合物023-03B。收率：76％。
〈第三步〉制备化合物023
搅拌状态下，将化合物023-03B(10.00Kg)和离子交换树脂(1.0Kg)加入到乙醇(30.0L)中；控制温度55℃反应，GC(气相色谱)监控反应至结束；过滤，滤液浓缩；粗品经柱层析后得到化合物023。收率：38％。
化合物023：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(t,J＝5.3Hz,1H),3.98(dqd,J＝8.1,7.0,3.8Hz,4H),3.50-3.36(m,2H),1.80-1.50(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H).
制备实施例2：
本实施例制备了化合物1，所述方法对应于方法II。以化合物024和化合物1-10A为起始物料制得化合物1。
合成工艺表述如下：
第一步：制备化合物1-13A
搅拌状态下将化合物1-10A(1.60Kg)加入到二氯甲烷(32Kg)中，加入化合物024(1.18Kg)、N,N-二异丙基乙胺(0.70Kg)，氮气保护下，室温搅拌24小时；IPC监控反应至结束，停止反应，洗涤；有机相直接浓缩至干；粗品进行柱层析(二氯甲烷/甲醇洗脱剂)，得浅黄色固体化合物1-13A。(收率：75％)。
第二步：制备化合物1-14A
搅拌状态下将化合物1-13A(877g)加入到乙腈(7.5Kg)中，反应体系用氮气保护；快速滴加三甲基溴硅烷(502g)；升温至60±2℃；保温搅拌60分钟；IPC监控反应至结束；降温；反应液直接减压浓缩至干；加入乙腈，浓缩至干；加入二氯甲烷，浓缩至干，即得化合物1-14A。收率110％。
第三步：制备化合物1
在室温下，在搅拌状态下将化合物1-14A(1.02Kg)加入到二氯甲烷(20Kg)中；滴加氨-甲醇溶液(2.0mol/L)(1.44Kg)；搅拌45分钟；将反应液直接转移至旋转蒸发仪浓缩至干；粗品溶于2-甲基四氢呋喃(混悬液)；有机相用5％碳酸氢铵水溶液(洗涤；有机相转移至旋转蒸发仪，浓缩至干；将2-甲基四氢呋喃(8.6Kg×3)加入到旋转蒸发仪中，浓缩至干；粗品溶于2-甲基四氢呋喃(7.5Kg)。通氮气，将甲基叔丁基醚(23Kg)加入到反应釜中；将上述粗品溶于2-甲基四氢呋喃的溶液滴加入反应釜中；搅拌45分钟；过滤；滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；真空干燥，即得化合物1。收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.16(m,7H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(t,J＝10.9Hz,3H),6.61-6.49(m,2H),6.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(p,J＝7.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.35(d,J＝11.8Hz,2H),3.10(d,J＝20.2Hz,8H),2.89(s,4H),2.67(s,4H),2.38(d,J＝28.3Hz,3H),2.16(s,2H),1.96(s,1H),1.78(s,5H),1.69-1.43(m,4H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H).
本发明涉及的中间体化合物1n2和中间体化合物1-08A可以通过下列方法合成：
化合物1n2合成工艺表述如下：
第一步：制备化合物1n2-01
氮气保护下，将对氯苯甘氨酸(300g)加入到甲醇(3.0Kg)中；控制温度0～10℃，滴加二氯亚砜(384g)；加毕，升温至55～65℃，保温搅拌1～2小时，IPC监控至反应结束；反应液直接浓缩至干；粗品溶于二氯甲烷(3.2Kg)，用8％碳酸氢铵溶液(4.8Kg)碱化至pH7～8；静置分层，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，用25％氯化钠溶液洗涤；无水硫酸镁干燥；过滤，浓缩；粗品化合物1n2-01直接用于下步反应。
第二步：制备化合物1n2-02
在室温下，在氮气保护下，将化合物1n2-01(323g)、丙酮(112g)加入到二氯甲烷(3.9Kg)中；分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(681g)；反应16～20小时，IPC监控至反应结束；滴加水(2.4Kg)；加毕，搅拌20～40分钟，静置，分层；洗涤有机相；无水硫酸镁干燥；过滤，浓缩；粗品化合物1n2-02直接用于下步反应。
第三步：制备化合物1n2-03
氮气保护下，将化合物1n2-02(386g)加入到N,N-二甲基乙酰胺(3.7Kg)中；控制温度0～10℃，依次滴加乙酰氯(251g)、二异丙基乙基胺(811g)；加毕，升温至35～45℃，反应2～4小时，IPC监控至反应结束；浓缩；向浓缩物中加入二氯甲烷(4.3Kg)；洗涤有机相；用无水硫酸镁干燥；过滤、浓缩；向浓缩物中加入乙酸乙酯(448g)，正庚烷(2.38g)，室温搅拌搅拌3～5小时；过滤，洗涤滤饼；真空干燥，得化合物1n2-03。收率：三步收率～90％。
第四步：制备化合物1n2
在室温下，在氮气保护下，将化合物1n2-03(396g)加入到四氢呋喃(5.6Kg)和水(2.1Kg)的混合液中；分批加入一水氢氧化锂(170g)；反应16～18小时，IPC监控至反应结束；加入1N盐酸(3.0Kg)；加入乙酸乙酯(6.8Kg)，搅拌20～40分钟，静置分层；水相用乙酸乙酯萃取；合并有机相，用25％氯化钠溶液洗涤有机相；用无水硫酸镁干燥；过滤，滤饼用正庚烷洗涤；真空干燥，得化合物1n2。收率：～80％。
化合物1-08A合成工艺表述如下：
第一步：制备化合物1n1
氮气保护下，将3-溴-5-氟苯甲醛(400g)、三苯基磷(1.3Kg)加入到二氯甲烷(4.7Kg)中；控制温度0～10℃，滴加预先配置的四溴化碳(817g)的二氯甲烷(1.2Kg)溶液；室温下搅拌2～4小时，IPC监控至反应结束；向反应体系加入8％碳酸氢钠溶液(2Kg)，静置分层；洗涤有机相；无水硫酸镁干燥；过滤，滤饼用正庚烷洗涤；过滤、浓缩得产品，直接用于下步反应。收率：～85％。
第二步：制备化合物1-01C
氮气保护下，将化合物1n1(270g)加入到四氢呋喃(2.4Kg)中；降温至-85～-70℃，滴加预先配置的二异丙基胺基锂(976g)的四氢呋喃(2.0Kg)溶液；IPC监控至原料转化完全；控制温度-85～-70℃，滴加预先配置的二甲基二硫醚(248g)的四氢呋喃(890g)溶液；滴加过程中，IPC监控中间态化合物1n1-01和化合物1n01-02的转化率；向反应体系加入20％氯化铵溶液(2.0Kg)，静置分层；水相用乙酸乙酯(1.35Kg)萃取；合并有机相，洗涤；无水硫酸镁干燥；过滤、浓缩；减压蒸馏得产品。收率：～55％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(s,1H),7.20(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),2.51(s,3H).
第三步：制备化合物1-02C
氮气保护下，将化合物1-01C(212g)加入到二氯甲烷(2.6Kg)中；控制温度0～10℃，滴加预先配置的间氯过氧苯甲酸(522g)的二氯甲烷(9.8Kg)溶液；室温搅拌2～3小时，IPC监控至反应结束；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；向滤液中缓慢加入10％硫代硫酸钠溶液(3.7Kg)，静置分层；洗涤有机相；无水硫酸镁干燥；过滤、浓缩得粗品，直接用于下步反应。收率：～100％。化合物1-02C核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59-7.55(m,1H),7.45(ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),3.33(s,3H)。
第四步：制备化合物1-03C
氮气保护下，将化合物1-02C(207g)、化合物1n2(242g)加入到醋酐(3.8Kg)中；控制温度100～110℃，，搅拌2～3小时，IPC监控至反应结束；降温至50～60℃，反应液直接浓缩至干；粗品溶于乙酸乙酯(4.1Kg)中，洗涤；无水硫酸镁干燥；过滤，洗涤滤饼，真空干燥，得化合物1-03C。收率：～95％。
第五步：制备化合物1-04C
氮气保护下，将R-BINAP(1.5g)、Pd(OAc)2(0.15g)加入到甲苯(348g)中；加毕，升温至50℃搅拌0.5小时；依次加入化合物1-03C(20g)、Boc-哌嗪(7.7g)、水(1.0g)、叔丁醇钠(6.0g)；加毕，升温至100～110℃，回流3～5小时，IPC监控至反应结束；降至室温，加入20％氯化铵溶液(200g)、活性炭(20g)，搅拌0.5小时；过滤，滤液静置分层；洗涤有机相；过滤，洗涤滤饼，真空干燥，得化合物1-04C。收率：～75％。
化合物1-04C核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(t,J＝1.8Hz,1H),6.40(dt,J＝11.9,2.4Hz,1H),6.35-6.25(m,1H),4.38(h,J＝7.1Hz,1H),3.51(t,J＝5.1Hz,4H),3.04(t,J＝5.2Hz,4H),2.75(d,J＝9.0Hz,6H),1.45(d,J＝16.0Hz,15H)。
第六步：制备化合物1-05C
氮气保护下，将化合物1-04C(17g)加入到二氯甲烷(157g)和无水乙醇(94g)的混合溶液中；控制温度0～10℃，滴加乙酰氯(23g)；加毕，升至室温，搅拌4～6小时，IPC监控至反应结束；加入活性炭(1.7g)，搅拌1～2小时；过滤，浓缩；加入异丙醇(80g)；升温至55～65℃，搅拌1～3小时；降至室温，析晶；过滤，洗涤滤饼；真空干燥，得化合物1-05C。收率：～95％。
化合物1-05C核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.57(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.72(s,1H),6.42(d,J＝11.3Hz,1H),6.30(d,J＝8.9Hz,1H),4.39(p,J＝7.1Hz,1H),3.61-3.17(m,8H),2.74(d,J＝7.7Hz,6H),1.44(d,J＝7.1Hz,6H)。
第七步：制备化合物1-08A
氮气保护下，依次将化合物1-05C(14g)、4-硝基氟苯(4.5g)、碳酸钾(11g)加入二甲亚砜(154g)中；控制温度55～65℃，搅拌4～6小时，IPC监控至反应结束；加入活性炭(1.4g)；控制温度55～65℃，搅拌1～2小时；过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤；室温下向滤液中滴加水(77g)；加毕，搅拌1～3小时；过滤；湿品溶于二氯甲烷，洗涤；有机相直接浓缩至干；向粗品加入乙酸乙酯(25g)、正庚烷(57g)；控制温度55～65℃，搅拌1～3小时；降至室温，析晶1～2小时；过滤，洗涤滤饼；真空干燥，得化合物1-08A。收率：～85％。
化合物1-10A的合成
合成工艺表述如下：
第一步：制备化合物1-09A
搅拌状态下将化合物1-08A(1.6Kg)、铁粉(0.7Kg)加入乙醇(6.6Kg)中；将预先配置好的氯化铵水溶液(2.1Kg)加入反应釜；升温至回流，回流过夜；降温至40±2℃，加入二氯甲烷(8.2Kg)，搅拌0.5小时；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；合并滤液，分批减压浓缩除去大部分有机溶剂；过滤，滤饼用乙醇洗涤；真空35±2℃干燥，得化合物1-09A,收率：93％。
第二步：制备化合物1-10A
在室温下，在搅拌状态下将化合物011(1.6Kg)加入二氯甲烷中(14.7Kg)；氮气保护，加入盐酸三乙胺(1.0Kg)；将化合物1-09A(1.4Kg)溶于二氯甲烷(27.8Kg)滴入反应体系；滴加完毕后保温搅拌1.0小时；回流10小时；洗涤有机相；过滤，浓缩；将粗品溶于乙酸乙酯(3.2Kg)，过硅胶快柱，用乙酸乙酯冲洗5次；乙酸乙酯浓缩至干；固体溶于二氯甲烷(9.8Kg)，控温35±2℃，固体溶清，滴加正庚烷(5.1Kg)，析出固体，搅拌0.5小时；降至室温至，过滤，洗涤滤饼；真空干燥，得化合物1-10A收率：91％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.33-8.11(m,2H),7.99-7.78(m,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.01-6.65(m,4H),6.63-6.45(m,2H),6.43-6.29(m,1H),4.33(p,J＝7.1Hz,1H),3.13(q,J＝5.9Hz,8H),2.90(s,3H),2.67(s,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H)。
本发明的中间体化合物024-01可以通过下列方法合成：
第一步：制备化合物020-01B
将乙醇(165.5kg)溶液中加入乙醇钠(41.05kg)，放热明显。降至室温，滴加苯硫酚(66.98kg)，之后加热到50-55度，滴加溴代乙缩醛(100kg)。加完后升温回流搅拌1小时。TLC测样(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，反应基本完毕，反应液冷却到15-20度之间滴加水(149.6kg)，加完后减压蒸馏出乙醇(水浴温度50-55度)，蒸干后加入甲基四氢呋喃(161.05kg)，搅拌30分钟，分液，有机相直接用于下一步。
第二步：制备化合物020-02B
将浓硫酸(50.15kg)加入到水(600.65kg)中，滴加含有化合物020-01B的甲基四氢呋喃溶液，加完后升温到回流并保温2小时。TLC检测，反应基本完毕。静置分出上层有机相，直接用于下一步。
第三步：制备化合物020-03B
将对甲苯磺酸吡啶盐(20kg)加入到甲基四氢呋喃(75kg)中，加入S-叔丁基亚磺酰胺(60kg)，搅拌30分钟。滴加含有化合物020-02B的甲基四氢呋喃溶液(300L)，加完后升温80-85度之间回流5小时以上。TLC检测，反应完毕。冷却到室温，加水(100kg)和甲苯(87kg)，搅拌30分钟，分液，洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，得101.5kg化合物020-4粗品(收率78％)。
第四步：制备化合物020-04B
在氮气保护下，将锌粉(77.87kg)加入到四氢呋喃(200kg)中，体系加热到30-35度，滴加溴乙酸甲酯(6.03kg)，加完后滴加二异丁基氢化锂(35.16L)，升温到50-55度，滴加溴乙酸甲酯(96.96kg)，保温50-55度之间1小时以上。降至室温，滴加化合物020-03B(100.05kg)的四氢呋喃(100kg)溶液，滴加完毕后搅拌1小时。TLC检测，反应基本完毕。依次滴加25％盐水(30kg)，10％柠檬酸水溶液(320kg)和25％盐水(163kg)，加入甲苯(180kg)，搅拌30分钟，分出水相，甲苯萃取，合并有机相，减压浓缩至干。粗品柱层析，正己烷：乙酸乙酯＝4:1到3；1，收集带产品的母液，减压浓缩至干得到化合物020-5(55.8kg)收率42％。
第五步：制备化合物020-05B
反应釜中加入甲苯(290kg)和红铝(77L)，氮气保护下冷却到0-5度，滴加化合物020-04B(55kg)的甲苯(100kg)溶液，滴加完毕后搅拌30分钟，之后升到室温搅拌1小时。TLC检测，反应完毕。加入10％NaOH水溶液，搅拌1小时水相用甲苯萃取，合并有机相，洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，母液直接用下一步。
第六步：制备化合物020-06B
将含有化合物020-05B的甲苯溶液(约600L)中加入TEA(33.66kg)，氮气保护冷却到0度，滴加甲基磺酰氯(28.66kg)，搅拌1小时，TLC检测，反应完毕。有机相加入水(200kg)搅拌半小时分液，加入饱和食盐水洗涤，有机相加入硫酸钠干燥，过滤，含有化合物020-06B的母液(600L)直接用下一步。
第七步：制备化合物020-07B
含有化合物020-06B的甲苯溶液(600L)中加入碳酸钾(69.02kg)和哌啶-4-甲酸甲酯(35.75kg)，室温搅拌过夜，有机相加入水(300kg)，搅拌半小时，分液，有机相加入水洗涤，有机相减压蒸干，柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝3:1冲柱子)得到化合物020-07B(25.55kg,36％)。
第八步：制备化合物020
向反应釜中加入甲醇(45kg)和化合物020-07B(25kg)。室温下加入1.5N盐酸的甲醇溶液(117L)，搅拌1小时。TLC监控，反应完毕后，减压浓缩至干。加入水(100kg)和乙酸乙酯(150kg)，调pH值为9-10，分液，水相加入乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠搅拌干燥。有机相过滤，减压蒸干，得到化合物020粗品(12.5kg，66％)。
将化合物020粗品加入到(122kg)丙酮中，室温下加入L-对二甲基苯甲酰酒石酸(24.85kg)，室温搅拌1小时。过滤，用少量丙酮淋洗，烘干(40-45度)得到盐。加入水(100kg)，室温下调PH值为9-10。水相加入乙酸乙酯萃取，有机相合并，加入无水硫酸钠搅拌干燥。有机相过滤，减压蒸干得到8.75kg化合物020(71％)。
第九步：制备化合物024-01
向反应釜中加入碳酸钾(4.88kg)和水(22kg)，搅拌溶清，加入二氯甲烷(29kg)和化合物020(8.7kg)。室温下加入BOC-酸酐：(Boc)2O(5.89kg)，加完搅拌1小时。TLC监控，反应完毕后静置分液，水相用二氯甲烷(20kg)萃取，有机相合并，用水洗涤，有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥。有机相过滤，减压蒸干，加入四氢呋喃再次减压蒸干得到化合物024-01(10.27kg，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.24(m,4H),7.21-7.10(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,4H),3.11-2.92(m,2H),2.76(s,2H),2.37-2.19(m,3H),1.91(s,2H),1.82-1.45(m,6H),1.37(s,9H).
本发明的中间体化合物024-01也可以通过下述方法合成：
第一步：制备化合物020-01C
在烧瓶内加入N-Boc半胱氨酸甲酯30g，溴苯24.02g，pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)5.80g,xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，即9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene)7.38g,DIPEA 49.4g、1,4-二氧六环400ml,抽真空，氮气置换，升温至90度反应，TLC监控原料反应完全，降至室温，加入300ml的H2O搅拌，过滤，滤液用DCM 150ML萃取两次，有机相合并，并用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，得粗品66.5g，柱层析得纯品31.6g收率79％。
第二步：制备化合物020-02C
在烧瓶内加加入5g化合物020-01C(1eq)，甲苯100ml,降温至-78℃，开始滴加DIBALH的1.5M甲苯溶液32.1ml，滴加完毕TLC监控反应完全，-78℃滴加20ml无水甲醇淬灭，搅拌30min，升至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到油状物3.87g，直接用于下步反应。
第三步：制备化合物020-03C
在烧瓶内加入7.32g的化合物n3(2.0eq),THF60ml，抽真空氮气置换三次，降温至-78℃。开始滴加26.7ml的1M(Me3Si)2NK,(2.5eq)滴加完毕，搅拌30min，慢慢升温至0℃，滴加3.0g粗品化合物020-02C的THF溶液30ml，滴加完毕，0℃搅拌反应，TLC监控反应无原料剩余，加水淬灭，EA 40ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析得到目标产物0.5g。两步收率10％。
第四步：制备化合物020-04C
在烧瓶内加入0.35g化合物020-03C(1.0eq),丙酮7ml(20v)，室温搅拌，滴加0.85ml 2NHCl(1.5eq)，TLC监控反应进程，约2.5h反应完全，用饱和碳酸氢钠调节PH到7，EA20ml×3萃取，饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩拉干得油状物0.33g收率100％。
第五步：制备化合物024-01
50ml三口瓶中加入0.30g化合物020-04C，DCM 7.5ml搅拌溶解。加入0.17g的化合物n4(1.2eq)，室温搅拌1h，再加入0.43g醋酸硼氢化钠(2.0eq)室温反应过夜，TLC监控反应完全，加水淬灭，分液，水相用DCM萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤得到油状物0.5g，柱层析(DCM:MEOH＝100:1)得到目标产物0.35g，收率82％，纯度99％，ee 99.5％。
本发明涉及的中间体化合物024-k可以通过下述方法合成：
化合物020-02A的制备
将化合物020-01A(3000g)和NMM(885g)加入THF(9L)，得到溶液1。向反应釜中加入THF(19L)，搅拌下加入ClCOOiBu(1195g)，将反应体系降温至-35℃，滴加溶液1；滴加结束后，在-40℃反应1h；减压过滤，滤饼用THF洗涤，滤液待用；向另一反应釜中加入THF(11L)，搅拌下干冰乙醇降温至-40度，硼氢化钠(522g)和水(5.5L)混合的溶液。-35度开始滴加上述滤液，控温在-40至-30度，有大量气体产生，加料完毕，搅拌1h；检测确认反应完全后，温度降至-45度，加入2kg氯化铵和10L水配好的溶液，淬灭。反应体系分层，分出有机相，浓缩干得到黄色油状物，加入正庚烷，浓缩，干燥，得到8.6kg白色固体，收率88％，纯度97.62％。
化合物020-03A和04A的制备
向反应釜中加入甲苯(12L)，搅拌下加入化合物020-02A(25.3kg)，和Ph2S2(22.5kg,14.5mol,1.6eq)，降温至-5℃；滴加Bu3P(24kg,117.76mol,1.85eq)，反应7h。将反应混合物倒入冰水中淬灭，加入DCM萃取，分出有机相，将有机相转移至另一反应釜中，加入TFA(40L)，内温升至室温，反应36h，补加TFA(20L)反应。检测反应完全后，加入水(150L)，分出水相。将水相用DCM萃取，合并有机相，加入正庚烷，有固体析出，干燥得到24.7kg白色固体，两步收率88％。
化合物020-05A的制备
向玻璃釜中加入化合物020-04A(24.7kg)，THF(72L)和NMM(8.1kg)，得到溶液1；向1000L不锈钢反应釜中加入THF(180L)，搅拌下加入ClCOOiBu(10.8kg)，降温至-35℃，加入溶液1；滴加结束后，-30℃反应1h；减压过滤，得到滤液1；向不锈钢反应釜中加入THF，搅拌下液氮降温至-50度，加入硼氢化钠(4200g)和水(40L)混合的溶液。-50度开始滴加上述滤液，加料完毕，加入硼氢化钠(2600g)有大量气体放出，自然升至室温；IPC检测，显示反应完全。加入氯化铵水溶液，淬灭反应，加入水和EA，萃取分液，向有机相中加入正庚烷，过滤，将得到的固体干燥，得到22kg白色固体，收率92％。
化合物020-06D的制备
向玻璃釜中加入020-05A(22kg)，ACN(60L)和二乙胺(60L)搅拌12h；反应液通过旋蒸脱溶去除乙腈和二乙胺；将剩余物转移至萃取釜中，加入水和二氯甲烷，搅拌，用盐酸调节PH至1，分出有机相，用水萃取，得到水相；用5％NaOH溶液，调节PH至7-8，加入碳酸钠，调节体系为碱性，降温至10度，加入水和THF，滴加(BOC)2O(12.5kg,57.2mol,1.1eq)，自然搅拌12h；加入水和EA，向有机相中加入正庚烷，有固体析出，将固体干燥，得到10kg白色固体，收率64％。
化合物020-07D的制备
向玻璃釜中加入化合物020-06D(10.0kg)，DMSO(13.13kg)和三乙胺(17.01kg)；降温至20度以下，加入吡啶三氧化硫(16.05kg)，室温搅拌；HPLC检测反应结束后，加入冰水搅拌淬灭，萃取分出有机相，将有机相用水洗涤后，浓缩，得到11.4kg棕色油状物，粗品收率114％。
化合物024-k的制备
向玻璃釜中加入化合物020-07D(11.4kg)，DCM(35L)和哌啶-4-甲酸甲酯(5.29kg)；降温至5度以下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.4kg)，搅拌12h；加入哌啶-4-甲酸甲酯(200g,1.39mol,0.03eq)，三乙酰氧基硼氢化钠(600g,2.68mol,0.06eq)。IPC检测反应结束后，加入冰水搅拌淬灭，萃取分出有机相，浓缩，得到14.8kg棕色油状物，粗品收率100.3％。向玻璃釜中加入14.8kg上述粗品，和丙酮，加热至40-50度，一次性加入无水草酸(3110g,34.55mol,1eq)，40-50度搅拌2h，有白色固体析出，抽滤，将得到的固体干燥，白色粉末10kg，收率56％。
化合物024-k的分析数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(dt,J＝15.1,7.4Hz,4H),7.25-7.13(m,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(s,4H),3.29(s,2H),3.15-2.75(m,6H),2.63(s,1H),2.00(d,J＝11.7Hz,3H),1.93-1.67(m,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ173.98,164.96,129.50,128.73,126.23,78.47,53.64,52.22,51.08,50.85,48.54,38.01,37.68,28.65,28.40,28.25,25.52。
本发明的中间体化合物024可以通过下列方法合成：
第一步：制备化合物024-02
搅拌状态下将化合物024-01(1.2Kg)加入THF(8.0Kg)中；将NaOH(0.46Kg)溶于H2O(3.3Kg)，加入反应体系，室温搅拌过夜；反应体系调节pH3～4；用DCM萃取；合并有机相，浓缩除大部分溶剂；加入DCM稀释，用饱和食盐水洗涤；静置，分离，有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩，粗品溶于DCM，直接进行后续反应。
第二步：制备化合物024-03
搅拌状态下将化合物024-02(1.2Kg)加入到DCM(12.5Kg)中；依次加入DMAP(0.70Kg)、EDCI(1.1Kg)、化合物023(0.65Kg)；氮气保护，室温搅拌4小时；停止反应，洗涤反应液；有机相浓缩至5L，直接用于后续反应。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.27(dd,J＝8.5,6.9Hz,2H),7.21-7.12(m,1H),5.87(s,1H),4.16-4.04(m,6H),3.83(s,1H),3.23(d,J＝12.1Hz,1H),2.99(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),2.84(s,2H),2.47-2.23(m,3H),2.06-1.62(m,12H),1.41(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,6H)。
第三步：制备化合物024
搅拌状态下将化合物024-03(1.5Kg)加入DCM(18.4Kg)中；氮气保护，降温至<5℃；滴加TBDMSOTf(叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯)(1.4Kg)；加毕，升温10～15℃，搅拌反应2小时；，反应体系用H2O萃取，至黏稠物消失；合并水相，用DCM洗涤，至有机相基本无紫外；水相用饱和NaHCO3调节pH～8；搅拌0.5小时；水相用DCM萃取；合并有机相；洗涤有机相，浓缩，得1266g油状物。(三步总收率：90％)
化合物024：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.24(m,4H),7.17(ddq,J＝9.2,7.3,1.2Hz,1H),4.10-3.92(m,6H),3.05(q,J＝8.3Hz,1H),2.80(dt,J＝21.9,9.5Hz,4H),2.43-2.22(m,3H),1.89(t,J＝11.3Hz,2H),1.83-1.71(m,6H),1.51(d,J＝12.4Hz,6H),1.23(td,J＝7.1,0.8Hz,6H)。
本发明式(2)化合物在步骤(1)使用的二氯甲烷(DCM)中稳定性好，但式(2)化合物在DMF和乙酸乙酯中不是很稳定。例如，化合物024在二氯甲烷溶液中，在7℃下稳定至少约13天。但化合物024在同等条件下，在乙酸乙酯中的稳定性稍差。
本发明提供的制备新的磺胺类化合物的方法显著降低了生产成本，使得生产周期至少缩短了一半以上，显著提高了产品收率，更适合批量化大生产。