阅读说明：本技术 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法 (Preparation method of high-purity tedizolid phosphate ) 是由 王晓龙 阴启明 于 2020-06-10 设计创作，主要内容包括：一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法,包括如下步骤：步骤一：以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑为起始物料,以四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂,与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯；步骤二：式3化合物在四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的催化作用下经过与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮经过Suzuki偶联,得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；步骤三：式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。本发明的制备的磷酸特地唑胺的工艺方法具有无需超低温操作,反应简单；高纯度,纯度可以达到95％以上；副产物少,收率高收率高于70％；工艺稳定、可操作性强。(A preparation method of high-purity tedizolid phosphate comprises the following steps: the method comprises the following steps: taking 2-methyl-5- (5-bromopyridine-2-yl) tetrazole as an initial material, taking tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh3)4) as a catalyst, and reacting with pinacol diboron to generate bromine of a compound shown in a formula 1, and converting the bromine into pinacol borate; step two: the compound of formula 3 is coupled with (5R) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl oxazolidine-2-ketone by Suzuki under the catalysis of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh3)4) to obtain (R) -3- [4- [2- (2-methyltetrazol-5-yl) pyridin-5-yl ] -3-fluorophenyl ] -5-hydroxymethyl oxazolidine; step three: the compound of the formula 5 is prepared under the condition of the phosphorylation of phosphorus oxychloride to obtain tedizolid phosphate. The process method for preparing tedizolid phosphate has the advantages of no need of ultralow temperature operation and simple reaction; the purity is high and can reach more than 95 percent; the by-products are few, and the yield is high and is higher than 70%; the process is stable and the operability is strong.)

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法

技术领域

本发明属于磷酸特地唑胺的制备领域，具体地说是一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate，1)，化学名为(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，其结构为，该药是由Cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌药物的前药，于2014年7月获FDA批准上市，具有口服和注射两种给药方式。本品在体内通过血清磷酸酶作用脱去磷酸基团转化为活性形式特地唑胺而发挥作用，临床主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织结构感染。与氯霉素和林可霉素不同，本品不阻碍甲酰蛋氨酸tRNA的形成，不易与其他药物产生交叉耐药。

由于当前报道的磷酸特地唑胺的合成工艺方法中有的存在使用高毒性有机锡试剂的工艺步骤；有的涉及到超低温(-78℃)条件下使用工艺步骤，存在反应条件苛刻，产品质量副产物较多从而导致收率较低，一般在70％以下纯度较低，一般反应完成后所得磷酸特地唑胺的纯度低于95％。另有文献(磷酸特地唑胺的合成新方法[J]应用化学2015年32卷11期)报道了一种新的工艺方法，以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(式4化合物)为起始物料，经过硼化后再与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑(式1化合物)Suzuki偶联，最后经过与二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺作为磷酰化试剂，最后经脱苄得到磷酸特地唑胺；该方法最后要经过氢化反应脱出苄基，存在较大的安全隐患。

发明内容

本发明提供一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，包如下步骤：

步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；

步骤二：

步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；

步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；

步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至5-15℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在35℃以下，纯化水加毕，在15-25℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇，开启搅拌，控制温度20-30℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在55-65℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；

步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5-5℃，加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度-5℃-5℃，搅拌反应5h，取出混合液，向反应器中加入纯化水，冷却降温至0-10℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度0-10℃，加料完毕，升温至20-30℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入甲醇和纯化水，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至35-45℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中各反应物的重量份数如下：

2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑4.3份，联硼酸频那醇酯5.4份，乙酸钾3.5份，1，4-二氧六环35份，四(三苯基膦)钯0.29份。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：

硼酸频那醇酯3.8份，(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮4.7份，1，4-二氧六环24.3份、碳酸钾溶液13.8份，四(三苯基膦)钯0.67份，L-半胱氨酸1.4份，三乙胺1.4份。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：

(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷1份、三乙胺0.82份，四氢呋喃17.8份，三氯氧磷/四氢呋喃溶液2.14份。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二中的碳酸钾溶液的溶质和溶剂的质量比为4.5:9.3。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液由N,N-二甲基乙酰胺和纯化水混合溶按照质量比1:1的比例配制。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，述的三氯氧磷/四氢呋喃溶液由三氯氧磷和四氢呋喃混合溶按照质量比1.26:0.88的比例配制。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中加入反应器中的正庚烷的质量不大于反应液的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤一中淋洗滤饼的正庚烷的质量不大于滤饼的质量。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤1中加入反应器中的纯化水的质量不大于反应液的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤1中淋洗滤饼的1，4-二氧六环的质量不大于滤饼的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤2中与滤饼一起加入反应器的N,N-二甲基乙酰胺的质量在滤饼的质量的1-4倍之间；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤2中淋洗滤饼的N,N-二甲基乙酰胺的质量不大于滤饼的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤3中淋洗滤饼的N,N-二甲基乙酰胺的质量不大于滤饼的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤4中淋洗滤饼的N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇的质量不大于滤饼的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤5中与滤饼一起加入反应器的无水甲醇的质量在滤饼的质量的1-4倍之间；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤二的步骤5中淋洗滤饼的无水甲醇的质量不大于滤饼的质量。

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤三中与反应液一起加入反应器中的纯化水的质量为反应液的质量的0.8-1.5倍；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤三中第一次淋洗滤饼的纯化水的质量不大于滤饼的质量；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤三中与滤饼一起加入反应器中的纯化水的质量为反应液的质量不大于滤饼的质量，所述的步骤三中与滤饼一起加入反应器中的甲醇的重量为滤饼的2-5倍；

如上所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，所述的步骤三中第二次淋洗滤饼的甲醇的质量不大于滤饼的质量。

本发明的优点是：本专利发明所报道的工艺方法首次提出了以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑(附图1中的式1化合物)为起始物料，以四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂，与联硼酸频那醇酯(附图1中的式2化合物)反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯(附图1中的式3化合物)，溴转化为硼酸频那醇酯在四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的催化作用下经过与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(附图1中的式4化合物)经过Suzuki偶联，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷(附图1中的式5化合物)，(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷在经过磷酸酯化制备得到磷酸特地唑胺(附图1中的式6化合物)。

本发明的制备的磷酸特地唑胺的工艺方法具有无需超低温操作，反应简单；高纯度，纯度可以达到95％以上；副产物少，收率高收率高于70％；工艺稳定、可操作性强，避免了高毒性的有机锡试剂和苛刻的反应条件，同时还避免了氢化反应等高危工艺，可实现安全化工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明的反应式；

图2是度磷酸特地唑胺的纯度检测图谱。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：包如下步骤：

步骤一：向反应器中加入4.3kg2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、5.4kg联硼酸频那醇酯、3.5kg乙酸钾、35.0kg1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加0.29kg入四(三苯基膦)钯，加热升温至70℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入22.0kg正庚烷，冷却降温至5℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用4.0kg正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱50℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；

步骤二：

步骤1：向反应器中加入3.8kg硼酸频那醇酯、4.7kg(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮、24.3kg1，4-二氧六环和13.8kg碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入0.67kg四(三苯基膦)钯，加热升温至60℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至25℃，加入9.3kg纯化水，再降温至10℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用4.7kg1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和55.0kgN,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温60℃，保温搅拌1h，冷却降温至20℃，过滤，滤饼用4.3kgN,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；

步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、1.4kgL-半胱氨酸和1.4kg三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至60℃，反应16h，冷却降温至20℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用13.0kgN,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；

步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至10℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在15℃，纯化水加毕，在20℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用4.7kgN,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和3.7kg无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和55.0kg无水甲醇，开启搅拌，控制温度25℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用18.0kg无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在60℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；

步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入1.0kg(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、0.32kg三乙胺和17.8kg四氢呋喃，开启搅拌，降温至0℃，缓慢加入2.14kg三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度0℃，搅拌反应5h，取出混合液，向反应器中加入20.0kg纯化水，冷却降温至5℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度5℃，加料完毕，升温至25℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用1.0kg纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中中加入5.9kg甲醇和0.7kg纯化水，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用0.7kg甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至40℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺,计算收率为75.68％，纯度为99.95％。

本发明所制备的磷酸特地唑胺的收率和纯度均高于现有制备方法所制备的磷酸特地唑胺的收率和纯度，且操作简单，工艺稳定、可操作性强，避免了高毒性的有机锡试剂和苛刻的反应条件，同时还避免了氢化反应等高危工艺，可实现安全化工业化生产。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。