普罗布考单琥珀酸酯的多晶型
阅读说明：本技术 普罗布考单琥珀酸酯的多晶型 (Polymorphic forms of probucol monosuccinate ) 是由 王冠茹 李亚平 王瑶 顾王文 于 2019-01-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及普罗布考单琥珀酸酯的新型固体存在形态。更具体而言,本发明涉及普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形状态,其制备方法、形成条件及含有这些固体存在形态的组合物。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能,并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度,进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此,在药品研发中,应全面考虑药品的多晶型问题。因此,对药物晶型的控制与考察是非常必要的。(The present invention relates to a novel solid form of probucol monosuccinate. More particularly, the present invention relates to crystalline form I, crystalline form II, crystalline form III, crystalline form IV, amorphous state of probucol monosuccinate, methods of preparation thereof, conditions of formation thereof and compositions containing these solid forms. Polymorphism directly affects the formulation processability of a drug and can affect the stability, solubility and bioavailability of the drug, thereby affecting the quality, safety, effectiveness and application of the drug. Therefore, in drug development, the problem of polymorphism of drugs should be fully considered. Therefore, control and investigation of the drug crystal form are very necessary.)
技术领域
本发明涉及普罗布考单琥珀酸酯的新型固体存在形态。具体涉及普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形状态，其制备方法、形成条件及含有这些固体存在形态的组合物。
背景技术
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考能降低冠状血管成形术后的再狭窄，但因能引起心电图Q-T间期延长等一系列不良反应，以及口服生物利用度低等原因撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰，发现普罗布考单琥珀酸酯。其除具有类似于普罗布考的抗氧化和降低LDL胆固醇水平的作用外，它还能阻断血管内膜内皮细胞的信号传导，继而抑制抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和其他炎症因子的生成。MCP-1、VCAM-1等是能使炎症细胞募集到内皮细胞表面，触发慢性炎症反应过程，这也是最终导致动脉粥样硬化形成的主要原因之一。与普罗布考相比，普罗布考单琥珀酸酯比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性，降脂作用和抗氧活性显著，可同时降低LDL-C和总胆固醇水平。
已知的专利文献，阿特罗吉尼克斯公司申请的200480006265.7，广州市元通医药科技有限公司申请的200610117784.1，四川大学、广州市元通医药科技有限公司申请的200910059730.8，均是介绍普罗布考单琥珀酸酯或其类似物的制备工艺方法。专利中或只描述制备得到一种白色固体，并未对普罗布考单琥珀酸酯具体具有的固体形态或固体混合物做明确公开说明。
发明内容
本发明人发现普罗布考单琥珀酸酯
的多种新型固体存在形态，具体包括普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、无定形及含有这些固体存在形态的组合物。并用X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、吸湿性分析(DVS)、红外光谱(IR)、拉曼光谱(Raman)及偏光照片等，进行表征。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱在6.015°，8.997°，12.277°，13.474°，14.150°，14.994°，17.453°，18.010°，21.046°，21.737°，25.918°，27.122°，28.338°，30.197°，31.150°，33.308°，33.625°，34.045°，36.650°，37.266°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3639.88cm-1，2963.39cm-1，2681.54cm-1，2587.65cm-1，1763.97cm-1，1723.71cm-1，1570.04cm-1，1482.97cm-1，1425.03cm-1，1359.76cm-1，1345.57cm-1，1309.88cm-1，1255.75cm-1，1232.79cm-1，1185.32cm-1，1150.60cm-1，1132.67cm-1，1103.11cm-1，987.09cm-1，929.10cm-1，888.88cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3163.59cm-1，2970.20cm-1，2929.34cm-1，1572.06cm-1，1467.64cm-1，1442.12cm-1，1414.28cm-1，1268.10cm-1，1205.45cm-1，1142.80cm-1，927.02cm-1，903.81cm-1，880.61cm-1，811.00cm-1，726.86cm-1，657.88cm-1，550.45cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，其形态为白色粉末，熔融前无转晶行为。进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该晶型I表现出在160.98℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的制备方法，所述制备方法选自如下方法之一：
(1)挥发结晶：
准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或
(2)混悬结晶：
取普罗布考单琥珀酸酯固体，在0～65℃条件下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对普罗布考单琥珀酸酯溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将普罗布考单琥珀酸酯固体溶解在其中，随后，取装有对普罗布考单琥珀酸酯高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
其中，
方法(1)中，优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。
方法(1)中，优选地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种或两种以上的混合物；优选选自甲乙酮、硝基甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇和正庚烷中的一种或两种以上的混合物；当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；
更优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂为甲乙酮和硝基甲烷的混合物；优选体积比为1:1的甲乙酮和硝基甲烷的混合物；
更优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自三氯甲烷和乙腈的混合物、甲醇和正庚烷的混合物；更优选地，所述溶剂选自三氯甲烷和乙腈体积比1:1的混合物、甲醇和正庚烷体积比1:1的混合物。
方法(2)中，优选地，所述溶剂选自水、乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；优选自乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、异丙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂。
更优选地，当混悬温度为10～30℃时，所述溶剂选自乙腈和石油醚中的一种或两种；
更优选地，当混悬温度为40～65℃时，所述溶剂选自乙腈、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或两种以上。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定，但可以选用体积比为1:1的混合物。
方法(3)中，优选地，所述溶剂和反溶剂的组合为三氯甲烷和正己烷的组合。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱在4.996°，7.430°，9.896°，14.877°，16.938°，17.340°，19.001°，22.364°，24.921°，27.426°，35.048°，37.505°，37.725°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3638.06cm-1，2966.72cm-1，2873.77cm-1，2674.28cm-1，1755.00cm-1，1712.44cm-1，1569.90cm-1，1482.18cm-1，1425.05cm-1，1364.44cm-1，1312.57cm-1，1290.82cm-1，1261.66cm-1，1235.70cm-1，1189.56cm-1，1158.49cm-1，1103.26cm-1，986.72cm-1，954.50cm-1，886.39cm-1，770.71cm-1，724.19cm-1，642.73cm-1，599.83cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3162.99cm-1，2967.64cm-1，2917.97cm-1，1577.02cm-1，1467.88cm-1，1443.37cm-1，1407.73cm-1，1267.40cm-1，1196.12cm-1，1133.75cm-1，935.51cm-1，884.28cm-1，839.73cm-1，808.54cm-1，723.90cm-1，643.71cm-1，561.29cm-1，523.42cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，为无水晶型，其形态为白色片状晶体。进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该晶型II表现出在137.66℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的制备方法，所述制备方法选自如下方法之一：
(1)从热的浓溶液中冷却结晶
取普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；加热至60℃，直到完全溶解；然后放入4℃冰箱待晶体析出，过滤，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型II；或
(2)挥发结晶
取普罗布考单琥珀酸酯晶型I固体，加入溶剂，混匀，溶解，在15～30℃的条件下挥干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯晶型II。
其中，
方法(1)中，优选地，所述溶剂为乙腈；
方法(2)中，优选地，所述溶剂为甲醇。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱在8.249°，9.796°，11.019°，12.757°，14.326°，14.685°，15.984°，16.501°，16.981°，17.916°，18.414°，18.623°，19.177°，19.615°，20.718°，22.194°，23.835°，24.868°，28.459°，28.785°，34.664°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3620.12cm-1，2962.28cm-1，2687.64cm-1，1753.47cm-1，1723.43cm-1，1572.47cm-1，1483.15cm-1，1469.51cm-1，1425.25cm-1，1366.88cm-1，1310.96cm-1，1262.35cm-1，1233.87cm-1，1189.14cm-1，1156.59cm-1，1100.92cm-1，1062.13cm-1，1025.69cm-1，986.77cm-1，928.96cm-1，886.62cm-1，844.70cm-1，810.65，771.65cm-1，725.69cm-1，642.07cm-1，619.21cm-1，598.80cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3163.94cm-1，2964.87cm-1，2920.30cm-1，1572.12cm-1，1458.47cm-1，1409.44cm-1，1277.97cm-1，1199.97cm-1，1135.35cm-1，930.34cm-1，881.31cm-1，838.97cm-1，810.00cm-1，726.28cm-1，640.64cm-1，549.28cm-1，529.22cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，为无水晶型，其形态为白色晶体性粉末。进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该晶型III表现出在146.59℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的制备方法，所述制备方法选自如下方法之一：
(1)挥发结晶：
准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III；或
(2)混悬结晶：
取普罗布考单琥珀酸酯固体，在0～65℃条件下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对普罗布考单琥珀酸酯溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将普罗布考单琥珀酸酯固体溶解在其中，随后，取装有对普罗布考单琥珀酸酯高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
其中，
方法(1)中，优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。
方法(1)中，优选地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种或两种以上的混合物；优选选自甲醇、乙醇、正己烷、正庚烷、硝基甲烷、石油醚、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和甲乙酮中的一种或两种以上的混合物；当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
更优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自甲醇和正庚烷的混合物、乙醇和硝基甲烷的混合物、甲醇和石油醚的混合物、丙酮和硝基甲烷的混合物、丙酮和正庚烷的混合物、二氯甲烷和正庚烷的混合物、甲基叔丁基醚和硝基甲烷的混合物、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物；优选体积比为1:1的以上混合物；
更优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂为甲乙酮和正己烷的混合物；优选体积比为1:1的以上混合物；
方法(2)中，优选地，所述溶剂选自水、乙腈、丙酮、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；
更优选地，混悬温度为10～30℃，如25℃时，所述溶剂选自异丙醇和水的混合物、丙酮和水的混合物；优选体积比为1:1的以上混合物；
方法(3)中，优选地，所述溶剂和反溶剂的组合为甲基叔丁基醚和正己烷的组合。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该图谱在4.893°，9.031°，9.775°，10.540°，12.851°，13.312°，14.384°，14.671°，16.024°，16.196°，17.114°，17.457°，18.086°，18.626°，19.599°，21.293°，24.518°的2θ角处具有特征峰，其中，每个峰具有±0.200°的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3619.64cm-1，2963.32cm-1，1754.42cm-1，1723.24cm-1，1573.32cm-1，1423.66cm-1，1367.29cm-1，1309.85cm-1，1261.39cm-1，1233.73cm-1，1190.18cm-1，1155.68cm-1，984.74cm-1，927.07cm-1，884.34cm-1，843.37cm-1，807.81cm-1，771.51cm-1，724.37cm-1，639.67cm-1，596.86cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3164.08cm-1，2965.68cm-1，2926.25cm-1，1574.17cm-1，1450.32cm-1，1279.70cm-1，1201.87cm-1，1136.16cm-1，924.70cm-1，885.25cm-1，811.00cm-1，725.94cm-1，644.02cm-1，549.29cm-1位置的吸收峰。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV，为无水晶型，其形态为白色针状晶体。进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该晶型IV表现出在131.52℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的制备方法，所述制备方法选自如下方法之一：
(1)挥发结晶：
准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV；或
(2)混悬结晶：
取普罗布考单琥珀酸酯固体，在0～65℃下与溶剂搅拌平衡至少24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10～30min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV；液体部分在真空中将溶剂挥干析出固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV；或
(3)反溶剂结晶：
取装有对普罗布考单琥珀酸酯溶解度很高的溶剂的小号玻璃瓶，将普罗布考单琥珀酸酯固体溶解在其中，随后，取装有对普罗布考单琥珀酸酯高度不溶的反溶剂的大号玻璃瓶，采用大瓶套小瓶的方式，将小号玻璃瓶放入大号玻璃瓶中，大号玻璃瓶密封，室温静置3天以上，使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
其中，
方法(1)中，优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。
方法(1)中，优选地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种、两种或三种以上的混合物；
优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇和乙腈的混合物、甲醇和硝基甲烷的混合物、甲醇和正己烷的混合物、甲醇和石油醚的混合物、二氯甲烷和水和乙醇的混合物、乙腈和乙醇的混合物、乙醇和正己烷的混合物、乙醇和正庚烷的混合物、乙醇和石油醚的混合物、二氯甲烷和乙腈的混合物、异丙醇和乙腈的混合物、异丙醇和硝基甲烷的混合物、异丙醇和正庚烷的混合物、异丙醇和正己烷的混合物、异丙醇和石油醚的混合物、丙酮和正己烷的混合物、丙酮和石油醚的混合物、甲乙酮和乙腈的混合物、甲乙酮和水的混合物、甲乙酮和正己烷的混合物、甲乙酮和正庚烷的混合物、甲乙酮和石油醚的混合物、二氯甲烷和石油醚的混合物、四氢呋喃和水的混合物、四氢呋喃和石油醚的混合物、三氯甲烷和水和乙醇的混合物、乙酸乙酯和水的混合物、乙酸乙酯和乙腈的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和正己烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物、三氯甲烷和乙腈的混合物、甲基叔丁基醚和水的混合物、甲基叔丁基醚和乙腈的混合物、甲基叔丁基醚和正己烷的混合物、甲基叔丁基醚和石油醚的混合物、甲苯和水的混合物、甲苯和乙腈的混合物、甲苯和硝基甲烷的混合物、甲苯和正己烷的混合物、甲苯和正庚烷的混合物、甲苯和石油醚的混合物、三氯甲烷和正己烷的混合物、甲基异丁基酮和水和乙醇的混合物、甲基异丁基酮和乙腈的混合物、甲基异丁基酮和正己烷的混合物、甲基异丁基酮和正庚烷的混合物、甲基异丁基酮和石油醚的混合物、三氯甲烷和正庚烷的混合物、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和乙腈的混合物、乙酸异丙酯和正己烷的混合物、乙酸异丙酯和正庚烷的混合物、乙酸异丙酯和石油醚的混合物、三氯甲烷和石油醚的混合物。
优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自甲醇、甲醇和乙腈的混合物、甲醇和正己烷的混合物、甲醇和石油醚的混合物、二氯甲烷和水和乙醇的混合物、乙醇、乙醇和乙腈的混合物、乙醇和正己烷的混合物、异丙醇、异丙醇和乙腈的混合物、异丙醇和正己烷的混合物、异丙醇和正庚烷的混合物、异丙醇和石油醚的混合物、异戊醇和正庚烷的混合物、二氯甲烷和正己烷的混合物、丙酮、丙酮和乙腈的混合物、丙酮和正己烷的混合物、丙酮和正庚烷的混合物、丙酮和石油醚的混合物、二氯甲烷和正庚烷的混合物、甲乙酮、甲乙酮和乙腈的混合物、甲乙酮和正庚烷的混合物、甲乙酮和石油醚的混合物、二氯甲烷和石油醚的混合物、三氯甲烷和水和乙醇的混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯和水的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物、甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚和乙腈的混合物、甲基叔丁基醚和硝基甲烷的混合物、甲基叔丁基醚和正己烷的混合物、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物、甲基叔丁基醚和石油醚的混合物、三氯甲烷和正己烷的混合物、甲苯、甲苯和水的混合物、甲苯和乙腈的混合物、甲苯和正己烷的混合物、甲苯和正庚烷的混合物、甲苯和石油醚的混合物、三氯甲烷和正己烷的混合物、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮和水和乙醇的混合物、甲基异丁基酮和乙腈的混合物、甲基异丁基酮和硝基甲烷的混合物、甲基异丁基酮和正己烷的混合物、甲基异丁基酮和正庚烷的混合物、甲基异丁基酮和石油醚的混合物、三氯甲烷和正庚烷的混合物、乙酸异丙酯、乙酸异丙酯和水和乙醇的混合物、乙酸异丙酯和乙腈的混合物、乙酸异丙酯和正己烷的混合物、乙酸异丙酯和正庚烷的混合物、乙酸异丙酯和石油醚的混合物、三氯甲烷和石油醚的混合物。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
方法(2)中，优选地，所述溶剂选自水、乙腈、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物；更优选为正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上的混合物。
更优选地，当混悬温度为10～30℃时，所述溶剂选自正己烷、正庚烷、甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物；
更优选地，当混悬温度为40～65℃时，所述溶剂为水。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
方法(3)中，优选地，所述溶剂和反溶剂的组合选自乙醚和石油醚的组合、甲乙酮和石油醚的组合。
根据本发明的一个方面，提供所述的普罗布考单琥珀酸酯的无定形，其通过由Cu-Kα放射线辐射得到的粉末X-射线衍射图谱(PXRD)来表征，该粉末X-射线衍射图谱如附图30所示。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的无定形通过红外光谱(IR)来表征，该光谱显示出3627.45cm-1，2962.46cm-1，1754.99cm-1，1716.78cm-1，1571.41cm-1，1482.75cm-1，1424.73cm-1，1364.70cm-1，1311.53cm-1，1235.85cm-1，1187.63cm-1，1151.54cm-1，1102.11cm-1，1026.91cm-1，988.12cm-1，929.26cm-1，886.76cm-1，844.42cm-1，810.11cm-1，772.02cm-1，725.71cm-1，642.15cm-1，618.50cm-1，599.04cm-1，546.77cm-1，469.15cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的无定形通过拉曼光谱(Raman)来表征，该光谱显示出3163.50cm-1，2963.50cm-1，2924.22cm-1，1573.47cm-1，1449.64cm-1，1279.70cm-1，1201.09cm-1，1138.36cm-1，929.34cm-1，884.93cm-1，806.36cm-1，726.60cm-1，646.49cm-1，551.28cm-1位置的吸收峰，其中，每个峰具有±2.00cm-1的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的无定形，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该无定形表现出在78.03℃下发生放热，122.75℃下发生吸热，其中，该温度具有±1℃的误差幅度。
所述的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的制备方法，所述制备方法为挥发法：准备普罗布考单琥珀酸酯固体，加入溶剂，混匀，溶解；0～65℃下，优选15～30℃或40～65℃下缓慢挥发至干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
其中，
优选地，所述缓慢挥发的挥发时间在24h以上。
优选地，所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，甲乙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，甲苯，甲基异丁基酮，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸异丙酯，石油醚，异戊醇，正庚烷，硝基甲烷和水中的一种或两种以上的混合物；
优选地，当挥发温度为15～30℃时，所述溶剂选自二氯甲烷和乙腈的混合物、丙酮和乙腈的混合物、四氢呋喃、四氢呋喃和乙腈的混合物、四氢呋喃和硝基甲烷的混合物、四氢呋喃和正己烷的混合物、四氢呋喃和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和硝基甲烷的混合物、三氯甲烷和乙腈的混合物、甲基异丁基酮和硝基甲烷的混合物、甲苯和硝基甲烷的混合物、乙酸异丙酯和硝基甲烷的混合物。
优选地，当挥发温度为40～65℃时，所述溶剂选自甲醇和硝基甲烷的混合物、乙醇和硝基甲烷的混合物、乙醇和正庚烷的混合物、乙醇和石油醚的混合物、二氯甲烷和乙腈的混合物、异丙醇和硝基甲烷的混合物、二氯甲烷和乙腈的混合物、异戊醇、丙酮和硝基甲烷的混合物、甲乙酮和硝基甲烷的混合物、四氢呋喃、四氢呋喃和水的混合物、四氢呋喃和乙腈的混合物、四氢呋喃和硝基甲烷的混合物、四氢呋喃和正己烷的混合物、四氢呋喃和正庚烷的混合物、四氢呋喃和石油醚的混合物、乙酸乙酯和乙腈的混合物、乙酸乙酯和硝基甲烷的混合物、乙酸乙酯和正己烷的混合物、三氯甲烷和乙腈的混合物、甲苯和硝基甲烷的混合物、乙酸异丙酯和硝基甲烷的混合物。
当所述溶剂为两种以上溶剂的混合物时，对其体积比不做限定；例如，当所述溶剂为两种溶剂的混合物时，其体积比可以为2:1、1:1；当所述溶剂为三种溶剂的混合物时，其体积比可以为1:1:1、2:1:1、2:2:1等。
本发明中普罗布考单琥珀酸酯的四种晶型I、II、III、IV具有较低的引湿性，且不易发生转晶现象。因此晶体形态与无定型相比，具有明显的物理化学性能和工艺处理优势，具有优良的物理和化学稳定性，能够有效排除杂质成分，优良的加工性能及流动性。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极地影响。
附图说明
图1为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的偏光照片
图2为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图3为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的热失重分析(TG)图
图4为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图
图5为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的吸湿性分析(DVS)图
图6为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的红外光谱(IR)图
图7为实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的拉曼光谱(Raman)图
图8为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的偏光照片
图9为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图10为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的热失重分析(TG)图
图11为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的差示扫描量热分析(DSC)图
图12为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的吸湿性分析(DVS)图
图13为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的红外光谱(IR)图
图14为实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的拉曼光谱(Raman)图
图15为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的偏光照片
图16为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图17为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的热失重分析(TG)图
图18为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的差示扫描量热分析(DSC)图
图19为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的吸湿性分析(DVS)图
图20为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的红外光谱(IR)图
图21为实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的拉曼光谱(Raman)图
图22为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的偏光照片
图23为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图24为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的热失重分析(TG)图
图25为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的差示扫描量热分析(DSC)图
图26为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的吸湿性分析(DVS)图
图27为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的红外光谱(IR)图
图28为实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的拉曼光谱(Raman)图
图29为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的偏光照片
图30为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的X-射线粉末衍射(XRPD)图
图31为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的热失重分析(TG)图
图32为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的差示扫描量热分析(DSC)图
图33为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的吸湿性分析(DVS)图
图34为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的红外光谱(IR)图
图35为实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的拉曼光谱(Raman)图
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例中使用的普罗布考单琥珀酸酯原料药参考专利200610117784.1《一种普罗布考单丁二酸酯的制备方法》中实施例1的制备方法制备而得。
使用重量分析法测定普罗布考单琥珀酸酯原料药在各溶剂中的溶解度：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原普罗布考单琥珀酸酯固体在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。普罗布考单琥珀酸酯原料药在各溶剂中的溶解度如下表所示：
备注：“//”表示易溶，即>20mg/mL
引湿性是原料药物的重要物理性能，它直接影响到药物的储存稳定性，可加工性和工艺制备过程。采用动态水吸附仪(DVS)对样品在25℃的温度下，考察其在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能。下表是中国药典2015版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围。
潮解
吸收足够水分形成液体
极具引湿性
引湿增重不小于15％
有引湿性
引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性
引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性
引湿增重小于0.2％
实施例1-1
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL乙腈，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
图1-7分别显示了实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例1-2
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL石油醚，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-3
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL乙腈，在50℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-4
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL正己烷，在50℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-5
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL正庚烷，在50℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-6
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL石油醚，在50℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-7
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-8
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-9
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-10
在小玻璃瓶中取大约5mg普罗布考单琥珀酸酯原料药溶解在0.2mL三氯甲烷中，然后将小玻璃瓶放入含4mL正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I。
实施例1-2到实施例1-10制得的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I，具有与实施例1-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型I相同或相似的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例2-1
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约6mg，加入乙腈1mL，混匀，溶解；加热至60℃，直到完全溶解。然后放入4℃冰箱待晶体析出。过滤，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型II。
图8-14分别显示了实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例2-2
取普罗布考单琥珀酸酯晶型I固体(实施例1-1制得)约5mg，加入甲醇1mL，混匀，溶解，在25℃的条件下挥干，收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯晶型II。
实施例2-2制得的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II，具有与实施例2-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型II相同的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例3-1
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入0.5mL异丙醇和0.5mL水，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
图15-21分别显示了实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例3-2
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入0.5mL丙酮和0.5mL水，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-3
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-4
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-5
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-6
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-7
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-8
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-9
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-10
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-11
在小玻璃瓶中取大约5mg普罗布考单琥珀酸酯原料药溶解在0.2mL甲基叔丁基醚中，然后将小玻璃瓶放入含4mL正己烷的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型III。
实施例3-2到实施例3-11制得的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III，具有与实施例3-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型III相同或相似的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例4-1
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入0.5mL甲醇和0.5mL水，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
图22-28分别显示了实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例4-2
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入0.5mL乙醇和0.5mL水，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-3
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL正己烷，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-4
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL正庚烷，在25℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-5
取大约20mg普罗布考单琥珀酸酯原料药，加入1mL水，在50℃搅拌平衡24h，随后过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-6
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-7
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-8
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-9
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-10
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-11
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-12
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-13
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-14
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-15
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-16
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-17
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-18
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-19
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙腈和400μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-20
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-21
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-22
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-23
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-24
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-25
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-26
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-27
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-28
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-29
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-30
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-31
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-32
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和200μL水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-33
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-34
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-35
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-36
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-37
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和200μL水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-38
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-39
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-40
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和200μL水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-41
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-42
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-43
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-44
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-45
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-46
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和200μL水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-47
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-48
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-49
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-50
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和200μL水，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-51
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-52
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-53
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-54
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-55
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-56
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-57
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-58
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-59
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-60
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-61
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-62
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-63
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-64
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-65
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-66
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-67
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL石油醚，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-68
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-69
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-70
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-71
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-72
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-73
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL硝基甲烷和400μL甲基叔丁基醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-74
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-75
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-76
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-77
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-78
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-79
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-80
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-81
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-82
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-83
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-84
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-85
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异戊醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-86
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-87
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-88
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-89
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-90
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-91
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-92
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-93
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-94
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-95
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-96
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-97
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-98
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-99
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-100
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和200μL水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-101
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-102
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-103
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-104
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-105
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-106
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-107
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基叔丁基醚和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-108
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-109
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-110
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和200μL水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-111
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-112
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-113
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-114
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-115
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-116
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-117
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-118
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-119
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-120
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-121
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-122
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-123
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-124
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和200μL水和200μL乙醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-125
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-126
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-127
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-128
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-129
在小玻璃瓶中取大约5mg普罗布考单琥珀酸酯原料药溶解在0.2mL甲乙酮中，然后将小玻璃瓶放入含4mL石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-130
在小玻璃瓶中取大约5mg普罗布考单琥珀酸酯原料药溶解在0.2mL乙醚中，然后将小玻璃瓶放入含4mL石油醚的大玻璃瓶中，密封，室温静置一周，收集析出的固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV。
实施例4-2到实施例4-130制得的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV，具有与实施例4-1的普罗布考单琥珀酸酯的晶型IV相同或相似的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例5-1
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
图29-35分别分别显示了实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
实施例5-2
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-3
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-4
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-5
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-6
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL正己烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-7
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL正庚烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-8
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-9
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-10
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲基异丁基酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-11
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在25℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-12
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-13
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-14
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-15
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙醇和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-16
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-17
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异丙醇和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-18
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL二氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-19
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL异戊醇，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-20
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL丙酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-21
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲乙酮和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-22
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-23
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-24
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-25
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-26
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL正庚烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-27
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和400μL石油醚，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-28
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-29
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-30
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸乙酯和400μL正己烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-31
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL三氯甲烷和400μL乙腈，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-32
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL甲苯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-33
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL乙酸异丙酯和400μL硝基甲烷，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-34
取普罗布考单琥珀酸酯原料药约3mg，加入400μL四氢呋喃和200μL水，混匀，溶解。在50℃缓慢挥发至干，然后收集固体，得到普罗布考单琥珀酸酯的无定形。
实施例5-2到实施例5-34制得的普罗布考单琥珀酸酯的无定形，具有与实施例5-1的普罗布考单琥珀酸酯的无定形相同的偏光照片、X-射线粉末衍射(XRPD)图、热失重分析(TG)图、差示扫描量热分析(DSC)图、吸湿性分析(DVS)图、红外光谱(IR)图、拉曼光谱(Raman)图。
测试例1
对本发明得到的各晶型或无定形，在相对湿度80％、温度25℃的环境下，放置24h，各晶型的吸湿性见下表。
晶型
晶型I
晶型II
晶型III
晶型IV
吸湿性/％
1.18
1.29
0.65
0.67
测试例2
对本发明得到普罗布考单琥珀酸酯的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV之间的转晶现象进行测试。取下表中的第一晶型30mg和第二晶型30mg混合，然后置于1mL乙腈中，搅拌均匀，在25℃下混悬24h，然后检测产物的晶型，结果如下表。
第一晶型
第二晶型
产物晶型
晶型I
晶型II
晶型I
晶型I
晶型III
晶型I
晶型I
晶型IV
晶型I
晶型II
晶型III
晶型III
晶型II
晶型IV
晶型I
晶型III
晶型IV
晶型III
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