阅读说明：本技术 一种常压还原制备d,l-泛解酸内酯的方法 (Method for preparing D, L-pantoic acid lactone by normal pressure reduction ) 是由 张玉锋 李斌水 米造吉 何连顺 李克 赵聚波 于 2020-05-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法,属于维生素生产技术领域。包括以下步骤(1)乙醛酸于15-35℃下投加有机碱；(2)加异丁醛升温至醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸；(3)醛醛缩合反应液加还原催化剂,还原反应生成泛解酸；(4)加酸发生分子间脱水环化,生成D,L-泛解酸内酯；(5)将D,L-泛解酸内酯的料液中和、萃取、浓缩蒸馏得D,L-泛解酸内酯产品。本发明在醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸后,使用还原催化剂,进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺,同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质,操作安全。(The invention discloses a method for preparing D, L-pantoic acid lactone by normal pressure reduction, which belongs to the technical field of vitamin production and comprises the following steps of (1) adding organic alkali into glyoxylic acid at 15-35 ℃, (2) adding isobutyraldehyde and heating until aldehyde condensation reaction is carried out to generate 2-hydroxy-3-methyl-3-formylbutyric acid, (3) adding a reduction catalyst into aldehyde condensation reaction liquid to generate pantoic acid by reduction reaction, (4) adding acid to generate intermolecular dehydration cyclization to generate D, L-pantoic acid lactone, and (5) neutralizing, extracting, concentrating and distilling the feed liquid of the D, L-pantoic acid lactone to obtain D, L-pantoic acid lactone products.)

一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法

技术领域

本发明涉及D,L-泛解酸内酯的制备方法，属于维生素生产技术领域。

背景技术

D-泛酸钙一般指右旋冷酸钙，药品名，主要用于饲料添加剂、食品添加剂和医药行业中的片剂、胶囊、口服液、冲剂等各类制剂。右旋泛酸钙进入动物或人体后，能在体内参与基本代谢功能，参与脂肪酸的合成，降解并释放出大量能量，促进那些对病原体有抵抗力的抗体的合成，促进动物或人体对各种营养物质的吸收和利用。D,L-泛解酸内酯是合成D-泛酸钙的重要中间体，也可应用于D-泛醇的合成。

现有技术中通常采用以下几种途径合成D,L-泛解酸内酯：

以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再与氰化钠进行加成反应，经酸化条件下氰基水解得到泛解酸，内酯化制备D,L-泛解酸内酯；该方法使用剧毒原料氰化钠，操作要求高，废水量大。

以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行醛醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到泛解酸，内酯化得到D,L-泛解酸内酯；该方法尽管提高了收率，但是歧化反应中37％甲醛和氢氧化钠使用量大，反应温度较高，歧化反应完成后，需要使用大量的酸进行酸化，最终产生大量含有甲酸和钠盐的废水，废水COD高，不利于环境保护。

以异丁醛和乙醛酸在有机碱催化作用下，经醛醛缩合得到中间体2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸，经高压氢解反应得到泛解酸，内酯化得到D,L-泛解酸内酯；该方法使用高压氢解反应高危工艺，具有很大的安全隐患，使用氢解催化剂引入重金属杂质，造成生产成本高，废水处理难度大。

中国专利，申请号201610423363.5，公开了一种D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯的环保合成方法，使异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备式II化合物，然后在加氢催化剂存在下直接进行催化加氢反应得到式III化合物，过滤除去加氢催化剂后，于酸性条件下，式III化合物经内酯化生成D,L-泛解酸内酯

上述方法需要进行高压氢解，氢气压力为1-5个大气压，属于高危工艺，具有很大的安全隐患。

因此为解决当前工业化生产存在一些问题，需研发一种操作简单、安全性高、绿色环保且成本低的D,L-泛解酸内酯制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，在醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸后，使用还原催化剂，进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺，同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质，操作安全。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，包括以下步骤：

(1)向反应装置中投加乙醛酸，冷却装置降温，15-35℃下投加有机碱；

(2)向步骤(1)中在15-35℃温度下投加异丁醛，升温到55-85℃至醛醛缩合反应完全，生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸；

(3)将步骤(2)的醛醛缩合反应液，冷却装置降温至15-35℃，投加还原催化剂，15-35℃温度条件下进行还原反应生成泛解酸；

(4)将步骤(3)含有泛解酸的料液，投加酸溶液，在75-95℃温度条件下发生分子间脱水环化，生成D,L-泛解酸内酯；

(5)将步骤(4)含有D,L-泛解酸内酯的料液，冷却装置降温至15-35℃，投加碱液进行中和反应，投加萃取溶剂进行萃取，有机层浓缩回收萃取溶剂后，继续真空浓缩蒸馏得D,L-泛解酸内酯产品。

有机碱为吡啶、哌啶、二乙胺、三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺；有机碱的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.5倍。

异丁醛的加入量为乙醛酸摩尔量的0.95-1.25倍。

还原催化剂为硼氢化钠或硼氢化钾。

还原催化剂的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.2倍。

步骤(4)中所用酸为硫酸，酸的加入量至调节料液pH至0.5-2。

步骤(5)中所用碱为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨水或氢氧化钠溶液，碱的加入量至调节料液pH至5-8。

步骤(5)中所用萃取溶剂为乙醛正丁酯、乙酸乙酯、二氯乙烷或甲苯。

本发明的有益效果在于：

本发明在醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸后，使用还原催化剂，进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺，同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质，操作安全，本发明工艺比高压氢解反应生产成本降低约5000元/吨。本发明所用原料易得，工艺简单，易于生产操作，生产成本低，绿色环保。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

向500ml三口瓶中投加74g(0.5摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢流加53.12g(0.525摩尔)三乙胺，投加完毕三乙胺，25℃搅拌反应30分钟，流加39.6g(0.55摩尔)异丁醛，升温至70℃反应6小时，降温至15℃，缓慢投加27g(0.5摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为1.25，升温至87℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为7.5，用二氯乙烷萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯64g，产品收率98.5％，纯度99.16％。

实施例2

向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至25℃，缓慢流加52.95g(0.725摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，22℃搅拌反应30分钟，流加41.4g(0.575摩尔)异丁醛，升温至75℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加38g(1摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为7.2，用乙酸乙酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.5g，产品收率97.69％，纯度99.07％。

实施例3

向500ml三口瓶中投加88.8g(0.6摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢加入30.54g(0.3摩尔)乙醇胺，投加完毕乙醇胺，30℃搅拌反应30分钟，流加43.2g(0.6摩尔)异丁醛，升温至55℃反应7小时，降温至15℃，缓慢投加16.2g(0.3摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为2，升温至75℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为8，用乙酸乙酯萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯76.44g，产品收率98.0％，纯度99.23％。

实施例4

向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至20℃，缓慢流加36.52g(0.5摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，35℃搅拌反应30分钟，流加34.2g(0.475摩尔)异丁醛，升温至55℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加22.8g(0.6摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为7.2，用乙醛正丁酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.61g，产品收率97.86％，纯度99.03％。

实施例5

向500ml三口瓶中投加74g(0.5摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢加入34.06g(0.4摩尔)哌啶，投加完毕哌啶，25℃搅拌反应30分钟，流加45g(0.55摩尔)异丁醛，升温至80℃反应6小时，降温至15℃，缓慢投加27g(0.5摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为0.5，升温至87℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为7.5，用二氯乙烷萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.9g，产品收率98.31％，纯度99.28％。

实施例6

向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至25℃，缓慢流加52.95g(0.725摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，22℃搅拌反应30分钟，流加36g(0.5摩尔)异丁醛，升温至75℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加38g(1摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为8，用乙酸乙酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.64g，产品收率97.91％，纯度99.0％。