阅读说明：本技术 一种布瓦西坦的制备方法 (Preparation method of brivaracetam ) 是由 颜剑波 陈洪斌 杨成钰 林义 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法,属于药物合成化学领域。针对现有目标化合物合成路线复杂、收率低、成本高等问题,提出了一种新的制备方法,该方法包括如下步骤:1)化合物II在手性催化剂作用下进行不对称还原,得到化合物III；2)化合物III与卤代试剂反应,得到中间体化合物IV；3)化合物IV与L-氨基丁酰胺反应,得到化合物I。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于工业化生产等优点。(The invention discloses a preparation method of brivaracetam, belonging to the field of pharmaceutical synthetic chemistry. Aiming at the problems of complex synthetic route, low yield, high cost and the like of the existing target compound, the method provides a new preparation method, which comprises the following steps of 1) carrying out asymmetric reduction on a compound II under the action of a chiral catalyst to obtain a compound III; 2) reacting the compound III with a halogenating reagent to obtain an intermediate compound IV; 3) and reacting the compound IV with L-aminobutanamide to obtain a compound I. The invention has the advantages of simple process, low production cost, easy industrial production and the like.)

一种布瓦西坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的制备方法，具体涉及一种(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。

背景技术

布瓦西坦是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药，用于治疗16岁及以上部分发作型的患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。与第二代抗癫痫药左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有更高的药效和安全性。因此，布瓦西坦原料药的开发，具有较好的市场前景。

布瓦西坦的化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，其化学结构如下所示:

原研专利US6784197B2报道了一条合成布瓦西坦的路线。该路线虽然较短，但光学存的布瓦西坦必须通过手性色谱分离，对设备要求高，因此该路线生产成本高。

专利CN108658831A报道了基于氯化钯催化加氢合成布瓦西坦的路线。虽然加氢的非对映选择性达到98:2，但是氯化钯用量达到10％，价格昂贵，生产成本高。

专利US8957226B2报道了一条基于2-己烯酸乙酯与硝基甲烷Michael加成的合成布瓦西坦的路线。该路线中间体及最终成品均需手性色谱分离，生产成本高，难以规模化生产。

专利WO2018042393A1、WO2018220646A1及CN107216276A分别报道一条基于手性恶唑烷酮不对称诱导合成布瓦西坦的路线。该路线步骤较多，有些步骤反应条件较为严苛，一些试剂较为昂贵，整体生产成本高。

专利US20190152908A1、CN105646319B及CN106365986B分别报道以R-环氧氯丙烷为手性源的不对称合成布瓦西坦的路线。该合成路线的一些反应步骤条件苛刻、试剂昂贵，生产成本高。

专利US8076493B2报道了一条基于1-戊烯不对称双羟化反应合成布瓦西坦的路线。该路线步骤多，一些试剂价格昂贵，操作繁琐，不适合大量生产。

文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575及专利CN109266630A分别报道了基于酶促动力学拆分合成布瓦西坦的路线。该工艺步骤较多，在公斤级规模生产中纯度和收率都达不到使用要求。

综上所述，虽然布瓦西坦的合成已有不少报道，但本领域仍有待开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的布瓦西坦的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的布瓦西坦的制备方法。

本发明的合成路线如下:

本发明包括以下步骤：

1)将化合物II在一种手性金属催化剂及氢气存在下发生反应，得到化合物III。

2)化合物III在一种溶剂存在下与卤代试剂反应，生成中间体化合物IV。

3)化合物IV在一种溶剂中及碱的作用下与氨基丁酰胺反应，得到的粗品在一种溶剂中进行重结晶，得到化合物I。

在步骤1)所述手性催化剂的中心金属为(1,5-环锌二烯)二氯化钌(II)、双(环戊二烯)钌(II)、四(二甲基亚砜)氯化钌(II)、双(1,5-环锌二烯)四氟硼酸铑(I)、双(降冰片烯)铑(I)四氟硼酸盐、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铑(I)、双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)等其中的一种；手性催化剂的手性配体为(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)，双[(R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷等其中的一种。

进一步地，在步骤1)中手性催化剂与化合物II的摩尔比为1:500～1:10000，反应的温度为0℃～60℃；反应压力为0.5～3Mpa。

在步骤2)中所述卤化试剂选自三甲基溴硅烷、氢溴酸-氯化亚砜/乙醇中的一种；反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。

进一步地，在步骤2)中所述化合物III与卤化试剂的摩尔比在1:1.5至1:4之间，优选1:2。

进一步地，在步骤2)中所述III与卤化试剂反应的温度在0℃至50℃之间。

在步骤3)中所述所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠等其中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环等溶剂中的一种；重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、正己烷、正庚烷等其中的一种或者它们之间的混合溶剂。

进一步地，在步骤3)中所述化合物IV与碱的摩尔比在1:1至1:3之间，优选1:1.5。

进一步地，在步骤3)中所述化合物IV与L-氨基丁酰胺反应的温度在20℃至90℃之间。

与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：

1)因为本发明采用了不对称催化的方式实现了化合物III的高立体选择性合成，避免了原研工艺需要手性拆分或者手性辅基诱导不对称合成的缺点，制备过程更为绿色环保，成本更为低廉；

2)因为本发明在API制备步骤采用了无机碱，避免了大量有机碱的使用，减少了氨氮后处理的成本，而且极大地减少了副产物的生成，提高了反应收率。

3)与现有技术相比，本发明总的生产成本要比原研工艺低40-50％，而且化合物I的纯度达99％以上，完全满足API生产的要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、56毫克(1,5-环辛二烯)二氯化钌、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在30℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到化合物118克，经核磁碳氢谱和高分辨质谱检测为化合物III，收率92％，手性纯度99.0％。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz) 4.35(dd,J＝7.30,8.88Hz,1H),3.85(dd,J＝7.10,8.95Hz,1H),2.57-2.45(m,2H),2.11(dd,J＝7.77,16.84Hz,1H),1.44-1.34(m,2H),1.32-1.22(m,2H),0.87(t,J＝7.31Hz,3H)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz) 176.33,72.43,34.48,34.21,33.50,19.56,12.93；

HRMS(ESI):m/z calcd for C₇H₁₂O₂[M+H]⁺129.1785,found:129.1788.

实施例2

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、47毫克双(环戊二烯)钌(II)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及2MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到120克化合物III，收率93％，手性纯度99.3％。

实施例3

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、47毫克双(环戊二烯)钌(II)、67毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-恶唑啉)及300mL乙醇，反应在40℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率90％，手性纯度98.8％。

实施例4

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、81毫克双(1,5-环锌二烯)四氟硼酸铑(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在40℃及2MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到118克化合物III，收率92％，手性纯度99.5％。

实施例5

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、75毫克双(降冰片烯)四氟硼酸铑(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在40℃及1.5MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到117克化合物III，收率91％，手性纯度99.4％。

实施例6

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、67毫克双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率90％，手性纯度98.8％。

实施例7

化合物III的制备

1L高压反应釜中加入126克化合物II、80毫克1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率91％，手性纯度98.8％。

实施例8

化合物IV的制备

将64克化合物III溶解于50mL无水乙醇和300mL二氯甲烷混合液中，冰浴下滴加153克三甲基溴硅烷。30℃搅拌反应8小时，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性)，分液。水相再用100mL二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，得到110克化合物IV(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率93％，GC纯度98.8％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz) 4.15-4.01(m,2H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.44-1.15(m,7H),0.93-0.80(m,3H)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz) 170.36,58.47,36.63,35.66,34.27,32.82,17.80,12.31,12.08；

HRMS(ESI):m/z calcd for C₉H₁₇BrO₂[M+H]⁺238.1445,found:238.1441.

实施例9

化合物IV的制备

将64克化合物III溶解于150mL无水乙醇中，冰浴下滴加204克三甲基溴硅烷。50℃搅拌反应8小时，减压浓缩。残余物溶解于500mL二氯甲烷，然后用10％碳酸氢钠溶液洗涤(pH值至中性)，有机相经干燥后旋干，得到107.7克化合物IV，收率91％，GC纯度98.2％。

实施例10

化合物IV的制备

将64克化合物III溶解于30mL无水乙醇和300mL甲苯混合液中，冰浴下滴加153克三甲基溴硅烷。50℃搅拌反应6小时，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性)，分液。水相再用100mL甲苯萃取，合并的有机相经干燥后旋干，得到104克化合物IV，收率88％，GC纯度98.5％。

实施例11

化合物IV的制备

将64克化合物III溶解于150mL的40％氢溴酸，70℃搅拌反应8小时。水相用乙酸乙酯萃取，干燥旋干。得到的油状物溶解于300mL乙醇，冰浴下滴加10mL氯化亚砜，20℃反应10小时，减压浓缩。油状物溶解于二氯甲烷(300mL)，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性。得到的有机相经干燥后旋干，得到101克化合物IV，收率85％，GC纯度98.0％。

实施例12

化合物I的制备

将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、52克碳酸钾加入500mL乙醇中并于60℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正庚烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到97克化合物I(白色固体)，收率91％，HPLC纯度99.3％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)6.24(s,1H),5.41(s,1H),4.45(dd,J＝7.04,8.56Hz,1H),3.55(dd,J＝8.12,9.44Hz,1H),3.01(dd,J＝6.68,9.56Hz,1H),2.53(dd,J＝8.16,16.60Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.14(dd,J＝7.84,16.60Hz,1H),2.02-1.89(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.48-1.39(m,2H),1.38-1.24(m,2H),0.98-0.86(m,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,101MHz)175.60,172.35,55.87,49.50,37.86,36.53,31.93,21.04,20.53,13.98,10.44；

HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₁H₂₂N₂O₂[M+H]⁺213.3005,found:213.3009.

实施例13

化合物I的制备

将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、40克碳酸钠加入500mL乙醇中并于60℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正庚烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到97克化合物I(白色固体)，收率91％，HPLC纯度99.3％。

实施例14

化合物I的制备

将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、63克碳酸氢钠加入500mL甲醇中并于70℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正己烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到93.3克化合物I(白色固体)，收率88％，HPLC纯度99.2％。

实施例15

化合物I的制备

将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、41克磷酸钠加入500mL四氢呋喃中并于50℃反应10小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正己烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到95.4克化合物I(白色固体)，收率90％，HPLC纯度99.2％。