阅读说明：本技术 一种制备头孢沙定母核7-amoca的新方法 (Novel method for preparing cefixime mother nucleus 7-AMOCA ) 是由 杨双兵 *** 付林 魏旭力 李桂莲 鲁亮 于 2019-12-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法,包括如下步骤：(1)、甲基化物的制备：在搅拌的过程中,加入3-羟基头孢,N、N-二甲基甲酰胺,碳酸钾,升温后加入碳酸二甲酯搅拌至反应完毕,降温至室温,加入水与二氯甲烷搅拌均匀后,静置分层,干燥、浓缩得甲基化物；(2)、头孢沙定母核的制备：在通氮气状态下加入二氯甲烷,二溴三苯基膦、2,6-二甲基吡啶,降温后加入甲基化物、间甲酚,搅拌至反应完毕；再加入水,搅拌均匀后,静置分层,水层调PH析晶、干燥得白色头孢沙定母核7-AMOCA。本方法原料易得,将三步反应减为两步反应；避免头孢沙定母核制备中剧毒试剂硫酸二甲酯的使用,操作简单,收率提高。(The invention discloses a novel method for preparing cefradine mother nucleus 7-AMOCA, which comprises the following steps: (1) preparation of methide: adding 3-hydroxy cephalosporin, N, N-dimethylformamide and potassium carbonate in the stirring process, heating, adding dimethyl carbonate, stirring until the reaction is finished, cooling to room temperature, adding water and dichloromethane, stirring uniformly, standing for layering, drying and concentrating to obtain a methylated substance; (2) and preparing a cefixadine mother nucleus: adding dichloromethane, dibromotriphenylphosphine and 2, 6-dimethylpyridine under the condition of introducing nitrogen, cooling, adding methylate and m-cresol, and stirring until the reaction is finished; and adding water, uniformly stirring, standing for layering, adjusting the pH of a water layer, crystallizing, and drying to obtain the white cefixime mother nucleus 7-AMOCA. The method has easily obtained raw materials, and reduces the three-step reaction into the two-step reaction; avoids the use of a highly toxic reagent dimethyl sulfate in the preparation of cefixime mother nucleus, has simple operation and improves the yield.)

一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法

技术领域

本发明涉及头孢类中间体的制备技术领域，尤其涉及一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法。

背景技术

头孢沙定作为一种口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌，克雷白杆菌等有杀菌作用，临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染，也常用于中耳炎。7-AMOCA是合成头孢沙定的关键母核，化学名称为(6R,7R)-7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子结构式为：

现有头孢沙定母核7-AMOCA的合成技术路线主要有2条，路线1为是以3-OH头孢烯化合物为起始反应原料经过甲基化，脱保护反应而得，其反应路线如下：

路线2为是以3-OH-3-头孢烯为起始反应原料经过与重氮甲烷反应，再经脱保护制得3-甲氧基-3-头孢烯化合物；其反应路线如下：

路线1在上述合成方法中使用硫酸二甲酯为毒性原料，硫酸二甲酯对眼、上呼吸道有强烈的刺激性作用，对皮肤有强腐蚀作用。吸入可导致气管、支气管上皮细胞坏死，穿破导致纵膈或皮下气肿；对车间操作工人有严重的身体伤害。

路线2上述合成方法中使用了重氮甲烷属于易爆品，在受热、接触明火或在受到震动、摩擦，操作时极易发生***；并且吸入对呼吸道有强烈刺激作用，对中枢神经系统有抑制作用，可导致呼吸困难，胸痛；因此不适合工业化生产。

发明内容

本发明提出了一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法，以解决上述背景技术中提出的问题，避开头孢沙定制备中剧毒试剂硫酸二甲酯的使用，同时简化工艺路线，实现脱氨基保护与脱羧基保护同时进行，由路线1的三步法，改为两步法，缩短了操作时间，简化了工艺路线，降低了成本，便于工业化生产。

本发明提出了一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法，包括如下步骤：

(1)、甲基化物的制备：

在搅拌的过程中，加入3-羟基头孢，N、N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，升温后加入碳酸二甲酯搅拌至反应完毕，降温至室温，加入水与二氯甲烷搅拌均匀后，静置分层，干燥、浓缩得甲基化物；

(2)、头孢沙定母核的制备：

在通氮气状态下加入二氯甲烷，二溴三苯基膦、2，6-二甲基吡啶，降温后加入甲基化物、间甲酚，搅拌至反应完毕；再加入水，搅拌均匀后，静置分层，水层调PH析晶、干燥得白色头孢沙定母核7-AMOCA；

其合成路线化学反应式如下：

甲基化物制备7-AMOCA的过程中，脱保护通过加入二溴三苯基膦形成偕溴亚胺，中间态不分离；加入间甲酚后脱氨基保护与羧基保护同时进行，其反应机理如下：

优选的，在步骤(1)中，所述碳酸二甲酯与3-OH头孢的摩尔比为6-10:1。

优选的，在步骤(1)中，所述反应温度为60-65℃。

优选的，在步骤(2)中，采用二氯甲烷为溶剂，加入2,6-二甲基吡啶和二溴三苯基膦，反应温度为5℃-10℃，反应时间为1h，再加入甲基化物在-10--5℃反应2h。

优选的，在步骤(2)中，所述的间甲酚与甲基化物的摩尔比为18-20:1；反应温度为8-13℃；反应时间为4-5h。

本发明提出的一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法，有益效果在于：

1.本合成方法中各反应物均为国产市售产品，且毒性不大，避免脱氨基保护中间体的制备，使成本降低；同时避免使用剧毒品硫酸二甲酯等。

2.本发明的整个工艺操作条件温和、可控，并且脱保护中的间甲酚，经回收后可重复利用，其提高了生产安全性，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明提出了一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法，包括如下步骤：

(1)甲基化物的制备：

取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢50g(0.099mol),N、N-二甲基甲酰胺300ml，碳酸钾22g(0.1584mol)；搅拌均匀后升温至60-65℃；然后滴加碳酸二甲酯53.99g(0.594mol)，30分钟滴加完毕后搅拌反应3h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到500ml水与300ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷130ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色甲基化物的固体46.1g(0.090mol)，收率为89.7％。

(2)头孢沙定母核的制备：

在通氮气下加入300ml二氯甲烷，降温至5-10℃，加入二溴三苯基膦66.44g(0.1574mol),2,6-二甲基吡啶18.74g(0.1749mol)，搅拌1h后；再降温至-10--5℃，分批次加入甲基化物45g(0.087mol)，30分钟加完后反应2h；再加入间甲酚170.2g(1.574mol)，升温至8-13℃搅拌反应4h；反应完毕，加入200ml冷水，搅拌均匀后，静置分层，有机相再用水100ml洗涤，合并水相，向其中加入2g活性炭，搅拌30min后过滤；控温8-13℃下滴加氨水,调节PH到3.8-4.2后搅拌2h；过滤，滤饼用35ml水洗两次；抽干后将滤饼在100ml丙酮中打浆25分钟；过滤、干燥得白色头孢沙定母核7-AMOCA((6R,7R)-7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)固体19.18g(0.083mol)，收率为95.3％。

实施例2

本发明提出了一种制备头孢沙定母核7-AMOCA的新方法，包括如下步骤：

(1)还原物的制备：

取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入3-羟基头孢62g(0.124mol),N、N-二甲基甲酰胺350ml，碳酸钾27.35g(0.198mol)；搅拌均匀后升温至60-65℃；然后滴加碳酸二甲酯111.58g(1.239mol)，30分钟滴加完毕后搅拌反应3h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到600ml水与320ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷150ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色甲基化物的固体60.1g(0.117mol)，收率为94.3％。

(2)头孢沙定母核的制备：

在通氮气下加入300ml二氯甲烷，降温至5-10℃，加入二溴三苯基膦76.77g(0.182mol),2,6-二甲基吡啶21.66g(0.202mol)，搅拌1h后；再降温至-10--5℃，分批次加入甲基化物52g(0.101mol)，30分钟加完后反应2h；再加入间甲酚218.6g(2.021mol)，升温至8-13℃搅拌反应5h；反应完毕，加入210ml冷水，搅拌均匀后，静置分层，有机相再用水120ml洗涤，合并水相，向其中加入2.5g活性炭，搅拌30min后过滤；控温8-13℃下滴加氨水,调节PH到3.8-4.2后搅拌2h；过滤，滤饼用40ml水洗两次；抽干后将滤饼在115ml丙酮中打浆25分钟；过滤、干燥得白色头孢沙定母核7-AMOCA((6R,7R)-7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)固体22.36g(0.097mol)，收率为96.1％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。