阅读说明：本技术 羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺 (Synthetic process of hydroxybenzene sulfonate compound ) 是由 王建 邓斐 冷志 于 2019-12-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种羟苯磺酸酯类化合物及合成工艺,其特征在于,以羟苯磺酸为原料,分别与甲醇、无水乙醇、异丙醇等脂肪醇类发生酯化,经浓缩、萃取、柱层析分离得到羟苯磺酸酯类化合物；本发明合成路线、目标化合物结构目前无文献报道,是一种突破性发明,作为一个基因毒性杂质,可以制备成对照品,用于羟苯磺酸钙质量标准研究,提高产品质量。(The invention discloses a hydroxybenzene sulfonate compound and a synthesis process, which are characterized in that hydroxybenzene sulfonic acid is taken as a raw material, and is respectively esterified with fatty alcohols such as methanol, absolute ethyl alcohol, isopropanol and the like, and the hydroxybenzene sulfonate compound is obtained by concentration, extraction and column chromatography separation; the synthetic route and the target compound structure of the invention are not reported in documents at present, and the invention is a breakthrough invention, and can be used as a genotoxic impurity to prepare a reference substance for the quality standard research of calcium dobesilate and improve the product quality.)

羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种用于微血管病治疗药物羟苯磺酸钙生产过程中可能产生的杂质—羟苯磺酸酯类化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

羟苯磺酸钙化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙，系由法国Carroin公司于1971年首次上市，临床上作为微血管循环改善剂，可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等，主要用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病，特别是在糖尿病肾病中的广泛应用，预示其有着良好的应用前景。1997年载入欧洲药典，1998年载入英国药典，国内于2001年6月将该药推向市场。

中国药典2015年版二部对羟苯磺酸钙原料药规定了有关物质的检查，规定已知杂质氢醌(原料残留)的量不得过1‰；未知杂质通过与原料自身对照单个杂质不得过1‰、杂质总量不得过2‰。

现有技术中对此有少量的研究，如湖北广辰药业有限公司申请的CN201811481951.X《一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法》，找到一种未知成份的羟苯双磺酸钙，并通过参数的调整有效降低了羟苯双磺酸钙的产出率，包括磺化反应、中和反应、粗品冷却析晶；磺化反应，选用89-91％的硫酸，按硫酸与对苯二酚摩尔比为1：1.38-1.43混合，在78—80℃下保温反应3-3.5小时后，加入对苯二酚二倍水量；中和反应，将磺化反应的物质加碳酸钙进行中和反应，调pH值为4；过滤除去固体产物，收集滤液；将滤液移至减压蒸馏装置中，加热至58-60℃，结晶析出时停止加热，冷却到4℃放至初结晶体析出，加热过程不小于2小时，冷却过程不于小7小时；精制后冷却析晶，将初结晶体与水混合溶解，加热至60℃停止加热，冷却至4℃放至精结晶体析出，干燥得到羟苯磺酸钙，测得羟苯磺酸钙中羟苯双磺酸钙含量小于0.15‰，羟苯磺酸钙纯度达到999.6‰。并提供了CN201811486051.4《一种羟苯双磺酸及其钙盐和制备方法》，包括对苯二酚与含水硫酸反应应生成含有羟苯磺酸液体，含有羟苯磺酸液体与发烟硫酸反应生成羟苯双磺酸；一种羟苯双磺酸钙制备方法为对苯二酚与硫酸生成含有羟苯磺酸的液体、含有羟苯磺酸的液体与发烟硫酸反应生成含有羟苯双磺酸液体，含有羟苯双磺酸液体与碳酸钙反应生成羟苯双磺酸钙。

本申请人在对羟苯磺酸钙合成工艺的长时间研究，也发现了如反应温度过高或反应时间过长等会产生一种药典未收藏的杂质---羟苯双磺酸钙，并通过对工业化生产参数的优化改进，使双磺酸钙的含量为0，羟苯磺酸钙纯度达到999‰以上。

同时，我们还发现如有醇类溶剂、强酸性物质的存在，羟苯磺酸钙中间体—羟苯磺酸会与它们发生副反应，生成羟苯磺酸酯类化合物杂质，该类化合物是一种新型化合物，其结构和合成方法未见文献报道。可以预见的是，该类羟苯磺酸酯类化合物用于羟苯磺酸钙的质量研究及质量标准制定意义重大。

发明内容

本发明的目的在于一种用于微血管病治疗药物羟苯磺酸钙生产过程中可能产生的杂质—羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺；该类羟苯磺酸酯类化合物用于羟苯磺酸钙的质量研究及质量标准制定。

本发明技术思路：以对羟苯磺酸为原料，分别与甲醇、无水乙醇、异丙醇等醇类溶剂发生酯化，经浓缩、萃取、柱层析分离得到羟苯磺酸酯类化合物。

该目标化合物分子结构式如下：

；

其中R代表烷烃基或芳烃基，如甲基、乙基、异丙基等；催化剂为硫酸或磺酸类等。

本发明采用如下技术方案实现：

一种用于微血管病治疗药物羟苯磺酸钙生产过程中可能产生的杂质---羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺，依序包括下述步骤:

①反应：将醇、羟苯磺酸（I）、催化剂投入反应瓶中, 在一定温度下保温反应；

②后处理：反应结束，减压浓缩除去过量的醇类溶剂；加入常规有机溶剂进行萃取、水洗、浓缩，得到羟苯磺酸酯类化合物粗品；用展开剂在一定比例下进行柱层析分离，得到较高纯度的羟苯磺酸酯类化合物精品（II）。

。

进一步讲，I与醇类溶剂的质量比为1:1～50；

进一步讲，醇类溶剂为烷烃或芳烃醇类等；

进一步讲，I与催化剂的摩尔比为1:0.001～0.2；

进一步讲，催化剂为硫酸或磺酸类等；

进一步讲，反应温度为20～200℃；

保温反应时间为2～40小时；

进一步讲，萃取所用的有机溶剂环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常规有机溶剂中的一种或任意两者的混合物；

进一步讲，柱层分离所用展开剂为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等常规有机溶剂中的一种或任意两者的混合物。

本发明所述的羟苯磺酸酯类化合物，是一种新型化合物，可用于羟苯磺酸钙的质量研究及质量标准制定，本发明涉及的合成路线目前无文献报道，是一种突破性发明。

附图说明

图1是羟苯磺酸甲酯H-NMR谱图；

图2是羟苯磺酸乙酯H-NMR谱图；

图3是羟苯磺酸异丙酯H-NMR谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。

实施例1、羟苯磺酸甲酯的制备

往1000ml四口反应瓶中先后加入甲醇400g，羟苯磺酸200g，浓硫酸18g，开启搅拌和加热，升温至60～70℃反应12小时。反应结束，减压蒸除过量的甲醇，加入400g水，用乙酸乙酯萃取4次（200ml/次），合并有机相用100ml饱和食用盐水进行洗涤，有机相再旋蒸回收溶剂，所得黄棕色残留物用展开剂乙酸乙酯、石油醚以不同比例进行分阶段柱层析分离，得到较高纯度的羟苯磺酸乙酯精品20g。

实施例2、羟苯磺酸乙酯的制备

往1000ml四口反应瓶中先后加入乙醇600g，羟苯磺酸100g，浓硫酸9g，开启搅拌和加热，升温至75～85℃反应18小时。反应结束，减压蒸除过量的乙醇，加入400g水，用乙酸乙酯萃取4次（200ml/次），合并有机相用100ml饱和食用盐水进行洗涤，有机相再旋蒸回收溶剂，所得黄棕色残留物用展开剂乙酸乙酯、石油醚以不同比例进行分阶段柱层析分离，得到较高纯度的羟苯磺酸乙酯精品17g。

实施例3、羟苯磺酸异丙酯的制备

往1000ml四口反应瓶中先后加入异丙醇800g，羟苯磺酸200g，浓硫酸9g，开启搅拌和加热，升温至80～90℃反应20小时。反应结束，减压蒸除过量的异丙醇，加入400g水，用乙酸乙酯萃取4次（200ml/次），合并有机相用100ml饱和食用盐水进行洗涤，有机相再旋蒸回收溶剂，所得黄棕色残留物用展开剂乙酸乙酯、石油醚以不同比例进行分阶段柱层析分离，得到较高纯度的羟苯磺酸乙酯精品8g。

上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。