鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法 (Lurasidone self-microemulsion composition and preparation method thereof ) 是由 周群 黄建国 曹娟 罗熙 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体公开了一种鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法,按重量份数计,鲁拉西酮0.1～20份、油相5～70份、乳化剂10～70份、助乳化剂0～50份；鲁拉西酮自微乳组合物与水性介质接触时形成并释放微乳。本发明采用鲁拉西酮游离碱为原料药,制备了鲁拉西酮自微乳组合物,提高脂溶性辅料的溶解度,提高自微乳载体的载药量,降低胃肠道刺激及其他副作用。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly discloses a lurasidone self-microemulsion composition and a preparation method thereof, wherein the lurasidone self-microemulsion composition comprises, by weight, 0.1-20 parts of lurasidone, 5-70 parts of an oil phase, 10-70 parts of an emulsifier, and 0-50 parts of a co-emulsifier; the lurasidone self-microemulsion composition forms and releases a microemulsion when contacted with an aqueous medium. The lurasidone free alkali is used as a raw material medicine to prepare the lurasidone self-microemulsion composition, so that the solubility of fat-soluble auxiliary materials is improved, the drug loading rate of a self-microemulsion carrier is improved, and gastrointestinal irritation and other side effects are reduced.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride，LH)属于非典型抗精神病类药物，2010年10月美国FDA批准日本住友制药公司的盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，推荐起始剂量为40mg/d，最大推荐剂量为80mg/d；鲁拉西酮应与食物同时服用，适用于精神分裂症患者的一线治疗。在临床制剂中，鲁拉西酮主要以其盐酸盐的形式存在，盐酸鲁拉西酮为BCSII类药物，溶解度差，其成人餐后给药的口服生物利用度仅为9-19％。并且LH的溶解度还具有pH依赖性，在pH3.8处有最大溶解度，此后随着pH的增加，溶解度逐渐减小，在pH6.0-7.8范围内几乎不溶。盐酸鲁拉西酮的显著pH依赖性和低溶解度限制了其应用。
自微乳给药系统(self-emulsifing drug delivery system，SMEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一澄清液体，经口服后在胃肠道蠕动下自发形成微乳。SMEDDS能够通过提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制显著提高谁难溶性药物的口服生物利用度。
CN107875122A公开了一种盐酸鲁拉西酮自微乳制剂及其制备方法，其是将盐酸鲁拉西酮、油相、乳化剂及助乳化剂组成液体自微乳制剂，或将所得液体自微乳制剂进一步与赋形剂制成固体自微乳制剂。
CN112516315A公开了酪氨酸激酶抑制剂的自微乳组合物(其中涉及盐酸鲁拉西酮的自微乳研究)，其是将油相、表面活性剂、助表面活性剂进行超声混合形成透明均一的自乳化溶液，再加入处方量的盐酸鲁拉西酮，搅拌均匀充分溶解后填充于软胶囊中。
上述专利均以鲁拉西酮的盐酸盐形式为原料药，相对于鲁拉西酮游离碱来说，其在脂溶性辅料中的溶解度小，从而导致其载药量低。
发明内容
为解决现有技术中盐酸鲁拉西酮水溶性差、溶解度低，导致其口服生物利用度低等问题，本发明采用鲁拉西酮游离碱为原料药，制备了鲁拉西酮自微乳组合物，提高脂溶性辅料的溶解度，提高自微乳载体的载药量，降低胃肠道刺激及其他副作用。
为了实现发明目的，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种鲁拉西酮自微乳组合物，包括鲁拉西酮、油相、乳化剂和助乳化剂。
进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物，按重量百分数计，鲁拉西酮0.1％～20％、油相5～70％、乳化剂10～70％、助乳化剂0～50％，各原料重量百分数之和为100％。
进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物与水性介质接触时形成并释放微乳。
进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物与水性介质接触时形成并释放微乳，微乳的粒径在2～500nm。进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物与水性介质接触时形成并释放微乳，微乳的粒径小于500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、55nm、50nm、45nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、10nm或甚至更小。进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物与水性介质接触时形成并释放微乳，微乳的粒径为50～400nm或10～150nm或10～100nm或10～60nm或10～100nm或10～35nm。
进一步地，所述鲁拉西酮自微乳组合物中，按重量份数计，鲁拉西酮占0.1～20份，油相占5～70份，乳化剂占10～70份，助乳化剂占0～50份。进一步地，所述组合物中，按重量份数计，鲁拉西酮占1～5份，选自0.1份、0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、5份、10份或20份；油相占15～45份，选自5份、10份、15份、19份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、60份或70份；乳化剂占35～60份，选自10份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份、55份、60份、65份或70份；助乳化剂占10～25份，选自1份、5份、10份、15份、20份、25份、30份、40份、45份或50份。
进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。
进一步地，所述油相选自：玉米油、葵花油(如精制葵花油)、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、柴胡油、肉桂油、牡荆油、菖蒲油、松节油、桉油、丁香油、鸦胆子油、大蒜精油、八角茴香油、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(CapmulMCM)、椰子油C8/C10丙二醇双酯(Captex200)、椰子油C8/C10甘油三酯(Captex355)、椰子油氨丙基甜菜碱、纯化乙酰化的单甘油酯(Miglyol812)、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、单辛酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、生育酚、三辛酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述油相为八角茴香油、大豆油、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述的乳化剂为HLB值介于4～15的非离子型表面活性剂。
进一步地，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188和407)、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、DSS(琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾)、SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)、司盘80、吐温-20、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、辛酸、丙二醇单辛酸酯、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-SN-甘油-3-磷酸酯)、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics、曲通X-100、十二烷基β-D-吡喃葡糖苷)、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。
进一步地，所述乳化剂为丙二醇单辛酸酯、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述的助乳化剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇(分子量范围为100Da-10kDa，300Da-2000Da，或400Da-1000Da)如聚乙二醇200～600(如：PEG400、聚乙二醇600)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚(Transcutol或TranscutolP或TranscutolHP)、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。助乳化剂例如丙二醇利于溶解鲁拉西酮，有利于提高药物溶出率和生物利用度。
进一步地，所述助乳化剂为二乙二醇单乙醚、丙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种。
另一方面，本发明提供一种本发明所述自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
评估载体物质油相、乳化剂和助乳化剂对鲁拉西酮的溶解度；
按溶解度大小顺序，先将鲁拉西酮溶解在溶解度大的载体物质中，再加入其他载体物质混合均匀，得到本发明实施的自微乳组合物。
进一步地，在混合均匀过程中，待前一物质完全溶解后再加入后一物质，37℃且在避光条件下进行混合。
本发明根据溶解度情况进行物料的混合溶解，有利于提高自微乳组合物的稳定性和降低自微乳在水介质中分散的纳米乳的粒径。
本发明的鲁拉西酮自微乳组合物口服后在消化液中乳化成粒径在纳米级的乳粒；或者直接与水相混合，将油相包裹在纳米囊内，制得低粘度和低表面张力的微乳，避免了常规乳剂稀释时的破乳，分散度大大增加，可降低胃肠道反应同时提高药物吸收速率和透粘膜能力，进而达到提高生物利用度的目的。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明提供一种鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法，相比盐酸鲁拉西酮自微乳组合物，本发明采用鲁拉西酮为原料药，在脂溶性载体辅料中的溶解度大，载药量多；可有效避免胃肠刺激及其他副作用。在自微乳组合物中，自乳化的载体辅料每日最大使用量具有限制，若能增加鲁拉西酮在自微乳组合物中的溶解度，提高其载药量，对于提高生物利用度降低个体间变异性，以及提高患者用药顺应性具有重要意义。本申请制备的鲁拉西酮自微乳组合物，提高了鲁拉西酮的表观溶解度、保护药物免受降解，从而提高药物的生物利用度，减低个体间变异性。
相比现有盐酸鲁拉西酮片需要同餐服用的限制，自微乳组合物制剂能消除食物对药物的影响。本发明提供的自微乳组合物不仅能有效增加自微乳组合物溶液中的载药量，且所制备的自微乳组合物溶解度大，在常温状态下稳定存在，能在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。
相比原研药，本发明提供的鲁拉西酮自微乳组合物的生物利用度提升数倍。本发明制备的鲁拉西酮胶囊剂稳定，内容物质地均一。
本发明提供的鲁拉西酮自微乳组合物，制备工艺简单可行，成本较低，可实现工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
溶解度的考察：
在室温下将鲁拉西酮加入载体物质中，搅拌使其混合均匀后，检测上层清液中鲁拉西酮含量，具体溶解度情况如下：
辅料名称
溶解度(mg/g)
八角茴香油
100.2±0.03
辛酸癸酸单双甘油酯
31.5±0.07
大豆油
8.1±0.46
油酸乙酯
20.2±0.07
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯
10.1±0.22
聚氧乙烯35蓖麻油
15.7±0.23
吐温80
20.6±0.22
二乙二醇单乙醚
8.1±0.49
丙二醇
15.2±0.21
实施例1
鲁拉西酮20mg
辛酸癸酸单双甘油酯400mg
吐温80400mg
丙二醇200mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入辛酸癸酸单双甘油酯中，再依次加入吐温80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为500nm。
实施例2
鲁拉西酮20mg
单辛酸甘油酯200mg
聚氧乙烯35蓖麻油600mg
二乙二醇单乙醚200mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入单辛酸甘油酯中，再依次加入聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇单乙醚，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为15nm。
实施例3
鲁拉西酮20mg
单辛酸甘油酯165mg
油酸165mg
聚氧乙烯35蓖麻油440mg
丙二醇230mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入单辛酸甘油酯和油酸的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯35蓖麻油、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为250nm。
实施例4
鲁拉西酮20mg
单辛酸甘油酯150mg
油酸150mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油467mg
二乙二醇单乙醚233mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入单辛酸甘油酯和油酸的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙醚，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为366nm。
实施例5
鲁拉西酮20mg
单辛酸甘油酯150mg
油酸150mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油233.5mg
油酰聚氧乙烯甘油酯233.5mg
丙二醇233mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入单辛酸甘油酯和油酸的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为42nm。
实施例6
鲁拉西酮20mg
单辛酸甘油酯270mg
油酸130mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油250mg
油酰聚氧乙烯甘油酯150mg
丙二醇200mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入单辛酸甘油酯和油酸的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为37nm。
实施例7
鲁拉西酮40mg
八角茴香油300mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油467mg
丙二醇233mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入八角茴香油中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为320nm。
实施例8
鲁拉西酮40mg
八角茴香油300mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油233.5mg
油酰聚氧乙烯甘油酯233.5mg
丙二醇233mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入八角茴香油中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为130nm。
实施例9
鲁拉西酮40mg
八角茴香油350mg
单辛酸甘油酯100mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油250mg
油酰聚氧乙烯甘油酯150mg
丙二醇150mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入八角茴香油和单辛酸甘油酯的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为74nm。
实施例10
鲁拉西酮40mg
八角茴香油370mg
单辛酸甘油酯100mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油240mg
油酰聚氧乙烯甘油酯140mg
丙二醇150mg
制备工艺：
将鲁拉西酮加入八角茴香油和单辛酸甘油酯的混合油相中，再依次加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯、丙二醇，搅拌使其混合均匀后溶解。
粒径大小：约为81nm。
试验例1分散性和溶解性的测定
将实施例1～10所提供的鲁拉西酮自微乳组合物分散于250mL水性介质中测定药物的分散性和溶解性，并观察是否有药物析出。
水性介质包括水和磷酸盐缓冲液(pH6.8)。
研究方法：美国药典方法II(浆法)。
溶出仪器：TDT-08L，水性介质：250mL，转速50rpm，温度37℃。
具体方法：将1g鲁拉西酮自微乳组合物置于溶出杯中分散，分别于10，20，30，60min取样2mL，样品用0.45微米的聚丙烯过滤器过滤并稀释后进行HPLC分析。
本发明实施例分别分散于水(pH7.0)或磷酸盐缓冲液(pH6.8)中，在10-20min基本溶出完全；本发明的鲁拉西酮自微乳组合物的药物分散性和溶解性良好，37℃下24h未见药物析出，有利于提高鲁拉西酮的口服生物利用度，减小个体差异。
试验例2稳定性测试
本试验例提供实施例所提供的鲁拉西酮自微乳组合物的稳定性测试。
将配制好的载药处方在高温(40℃)、光照(45001x)、常温(25℃，60％RH)条件下放置5、10、30天的稳定性；并考察该处方在加速条件下(40℃，75％RH)放置5、10、30天的稳定性。
结果表明：本发明实施例制备的样品在高温高湿环境下放置长时间，表明放置30天具有很好的稳定性，且药物没有析出。
试验例3微乳大小的测定
动态光散射技术DLS是利用激光照射在样品溶液或者悬浮液上，通过光电检测器检测样品颗粒布朗运动产生的散射光波动随时间的变化。利用相关器的时间相关性统计学计算可以得到相关曲线，进而得到颗粒的布朗运动速度，即扩散系数D。通过斯托克斯-爱因斯坦方程，我们把颗粒的布朗运动速度和其粒径DH联系起来：
其中kB为玻尔兹曼常数，T为环境温度，η为溶剂粘度，DH为颗粒的流体力学直径。
本研究采用BT-90+纳米粒度仪对鲁拉西酮自微乳组合物分散于水性介质中稀释100倍形成的微乳分散于水性介质中稀释100倍形成的微乳进行粒径测定。通过BT-90+内置的温度控制系统开机默认测试温度控制为25℃，对于这三个样品我们设置温度在37℃，以模拟人体温度环境。
每一个样品在放入样品池后进行至少三次测试，以检测结果的重复性和得到结果的标准偏差。
自微乳组合物乳化后性状：带淡蓝色光泽的澄明溶液，分散均匀。
粒径结果如下表1：
在水性介质中，鲁拉西酮自微乳组合物分散后形成的微乳覆盖范围窄分布均一，形成的微乳在20h内稳定，没有药物析出。
试验例4大鼠药动学研究实验
本研究考察空腹条件下大鼠单次口服本发明制备的自微乳组合物(受试制剂T)或(参比制剂R)的药动学特征。
体重为180-220g的SD大鼠共12只，随机分为2组，每组6只。
具体给药方式为：
第1组，6只大鼠口服给予研磨后的参比制剂的混悬液(片剂)(参比制剂)，剂量为4mg/kg；
第2组，6只大鼠口服给予实施例10制备的自微乳组合物(受试制剂)，剂量为4mg/kg。
给药前禁食一晚，并在服药后禁食4小时，水可以随意饮用。
采样设计：给药前0h以及给药后0.08h、0.16h、0.33h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、10h、24h从前肢隐静脉采集血样250μL，离心分离血浆。
采用LC-MS/MS法测定血浆中鲁拉西酮的浓度。
药动学参数平均结果如下表所示：
其中，T1/2为药物半衰期，Tmax为达峰时间，Cmax为最大血药浓度，AUClast为从给药开始到最后一个点的持续时间的AUC。
从表中结果可以看出，实施例10制备的自微乳组合物给药后，Cmax显著提高，实施例10制备的自微乳组合物Cmax约为片剂Cmax的四倍，相对生物利用度有提高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。