阅读说明：本技术 用于口服固体剂型的天然与有机的粘合剂组合物 (Natural and organic binder compositions for oral solid dosage forms ) 是由 F·施佩希特 M·尤尼斯 于 2018-03-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种不同的天然/有机的粘合剂的粘合剂组合物，以确保有效的片剂制造和批次间的一致性，同时避免在制造过程中，出现封盖或层压问题的风险。所述组合物包含组分的混合物，所述组分选自：a.按重量计约5％至约65％的瓜尔胶、黄原胶或其组合；b.按重量计约5％至约65％的阿拉伯胶；按重量计约5％至约65％的支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白或前述的任何组合；d.按重量计约1％至约15％的天然植物纤维，所有重量百分比均基于粘合剂组合物的干重。(The present invention relates to a binder composition of different natural/organic binders to ensure efficient tablet manufacturing and lot-to-lot consistency while avoiding the risk of capping or lamination problems during manufacturing. The composition comprises a mixture of components selected from the group consisting of: a. from about 5% to about 65% by weight of guar gum, xanthan gum, or a combination thereof; b. about 5% to about 65% by weight of gum arabic; from about 5% to about 65% by weight of pullulan powder, honey powder, agave powder or decomposed pea protein or any combination of the foregoing; d. from about 1% to about 15% by weight of natural plant fibers, all weight percentages being based on the dry weight of the binder composition.)

用于口服固体剂型的天然与有机的粘合剂组合物

技术领域

本发明涉及用于口服固体剂型的天然结合组合物的领域。更具体地，本发明涉及通过预混合物形式的天然粘合剂组合物为固体剂型的成分提供内聚性，以形成颗粒或片剂。这可确保加工后的固体剂型保持完整，并能为成品标有清洁标签。

背景技术

在过去的几年中，随着消费者对健康和天然食品的意识增强，食品和制药工业中天然添加剂代替人工添加剂的使用逐渐增加，而且其用途的多样性也不断引起人们的兴趣。在消费者偏爱方面，由于它涉及药物剂型和健康功能食品，因此越来越重视生产过程中的幸福、健康和生态友好因素，和因此，正在开发许多由天然组分组成的产品。因此，这些天然构成的产品的市场份额也在增长。近年来，天然产品的发展取得了令人难以置信的增长，这对于多种目的必不可少。

然而，据了解，迄今为止，在配制以固体形式的全天然或基本全天然营养补品(仅包含或几乎仅包含认证的有机/天然成分)的努力尚未成功。尤其是，这些开发没有使片剂确保可靠的特性，例如可接受的片剂硬度、良好的脆性和/或可接受的活性成分溶出度。相反，使用天然成分会导致不利的加工特性，例如流动性降低、粉末混合物的可压缩性差以及成品的批次间变化。

在制药和食品工业中，许多赋形剂用于制造固体剂型。这些赋形剂广泛参与改善流动性、压缩特性、结合和崩解性质，以提高片剂的硬度或增强固体剂型的加工能力。固体剂型中赋形剂的使用是作为惰性物质，以提供精确给药的有效成分所需的剂量、均匀度和体积，但是在当前的固体剂型中，它们通常具有多功能作用，例如增强活性成分的生物利用度/溶解度，提高患者的接受度并确保制造的有效性。

片剂是药物/营养产品中最被接受的剂型。片剂是通过在模具中以高压缩力将合适的粉末混合物压缩而成的。粉末混合物除含有活性成分外，通常还含有填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。高质量片剂的工业生产涉及片剂混合物，该片剂混合物具有良好均匀性、流动性和可压缩性。如果粉末混合物不具有这些性能，则必须对其进行预处理，即通过制粒，否则可以进行直接压片。

已知两种制造片剂的主要方法：

直接压片：将粉末混合物在一段时间内混合，可以直接压制成片剂。此方法视为最有效和理想的方法。粘合剂的选择对于直接压片非常关键。

制粒技术：包括湿法制粒和干法制粒/压片法，其中分别以液体形式和干燥形式添加粘合剂。一些活性物质的流动性和可压缩性较差，在这种情况下，必须形成具有可接受的流动性和压缩性的颗粒。

将粘合剂添加到片剂制剂中，以提供可塑性，以及提高片剂中的颗粒间粘合强度和硬度。粘合剂是促进成分之间内聚性并将成分保持在一起以形成最终片剂的物质。系统地筛选新的天然材料以潜在地用作固体剂型中的粘合剂一直是该工业兴趣。这是因为，不同的粘合剂或粘合剂混合物可有利于成功地为不同应用提供各种机械强度和活性释放特性。为了开发固体剂型，正确选择粘合剂或粘合剂混合物需要广泛的粘合剂特性知识，以增强制剂的坚固性，以及增强构成固体剂型(尤其片剂)的各种材料之间的颗粒间作用力。

据发明人所知，在本发明之前，还没有可用的粉末形式的任何描述的或商业上存在的天然粘合剂体系，其完全或几乎完全由天然/认证的有机组分组成。因此，需要一种改进的粘合剂，该粘合剂完全或几乎完全由天然/认证的有机成分组成。现有的人工粘合剂有：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、改性纤维素、预糊化淀粉末等。近来使用天然和无毒材料的趋势，要求用天然添加剂替代现有的合成添加剂。

发明内容

在本发明的一个实施例中，提供了一种用于直接压片或制粒技术的天然粘合剂组合物。优选地，粘合剂以粉末形式存在。根据本发明一个实施例的天然粘合剂组合物包含混合物，该混合物的组分选自:a.选自瓜耳胶和黄原胶或其组合的物质；b.***胶；c.选自支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末和分解的豌豆蛋白或其组合的物质；d.天然植物纤维。

瓜尔胶(Guar Gum)：又称瓜拉纳(guaran)，是一种由瓜尔豆制成的物质，具有增稠和稳定的特性，可用于各种工业，传统上是食品工业。将瓜尔种子去壳、研磨和筛选，以获得瓜尔胶。它通常以自由流动的灰白色粉末形式生产。它分类为半乳甘露聚糖。在欧洲，瓜尔胶的欧盟食品添加剂代码为E412。

黄原胶(Xanthan Gum)：也称为汉生胶(xanthan)，是一种通过发酵过程从一系列简单糖中产生的多糖。在欧洲，黄原胶的欧盟食品添加剂代码为E415。

***胶(GumArabic)：又称金合欢胶(acaciagum)，是一种天然树胶，其由各种金合欢树种的硬化树液组成。***胶是糖蛋白和多糖的复杂混合物。它是***糖和核糖的糖的原始来源，这两种糖都是首先从糖中发现并分离出来的，并以此命名。它是可食用的，具有E编号E414。

支链淀粉末：是一种可食用的多糖，大多数为无味的聚合物，由麦芽三糖单元组成。作为食品添加剂，其E编号为E1204。

蜂蜜粉：作为某些食品应用中液体蜂蜜的替代品，蜂蜜粉基于带有载体(如麦芽糖糊精、无麸质、非GMO、IP认证的麦芽糖糊精或其他载体)的蜂蜜，并且无需任何其他添加剂即可生产。最终形式是一种自由流动的粉末，具有精细至粗糙的晶体结构，和浅黄至浅米的颜色。虽然其气味温和且几乎是中性的，但其味道提供了典型的蜂蜜甜味，并带有淡淡的蜂蜜香气。

龙舌兰粉末：龙舌兰糖浆与载体(如麦芽糖糊精或纤维素载体或其他载体)。

分解的豌豆蛋白：是一种天然植物原料，具有很高的营养特性。与乳清蛋白相比，它具有非凡的氨基酸谱。因此，它是一种有益健康的蛋白质，特别适合素食主义者以及对乳糖和麸质过敏的人。它是可商购的，例如，商标名为

优选的天然纤维选自：苹果纤维、纤维素粉末、脱水的水果粉末、大米粉末或大米提取物及其混合物。优选的脱水水果粉末包括香蕉粉末、苹果粉末、梨粉末、蓝莓粉末、樱桃粉末、蔓越莓粉末、葡萄粉末、桃粉末、草莓粉末、覆盆子粉末以及上述的混合物。首选粉末尺寸为8目(通过USS#8：最低90％；通过USS#30：最大25％)和35目：通过USS#35：最低90％。尽管硬脂酸钙的添加量最大为0.5％，进一步优选使用未处理的粉末，以防止结块。在某些情况下，天然纤维可能包含高达600ppm的亚硫酸钠或SO₂，以抑制酶促和非酶促褐变。大米提取物也称为红曲米提取物，其是从酵母发酵的大米中提取的物质。

在另一个实施例中，本发明提供了一种生产天然粘合剂组合物的方法，其为组分的混合物，组分选自：a.选自瓜耳胶、黄原胶及其组合的物质；b.***胶；c.选自支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末、水解的豌豆蛋白及其组合的物质；d.提供天然植物纤维并进行物理混合，无需进行任何化学反应过程。

已经发现，根据本发明的天然粘合剂组合物改善了整个压片粉末混合物的流动性和可压缩性，并确保有效制造具有恒定重量、均匀强度和批次间一致性的片剂。优选地，根据本发明的天然粘合剂组合物在片剂中的用量为片剂剂型的片剂总重量的1％-60％w/w(以干重计)，更优选为1％至40％w/w。尤其是，本发明对片剂硬度具有积极影响：制剂中本发明组合物的3％含量已经比具有相同(或甚至更高含量)干粘合剂(如羟丙基纤维素)的片剂具有更高的值。由于这一事实，本发明是具有良好性能的优异的天然/有机的粘合剂，并且还可以作为常规干粘合剂的替代品。

具体实施方式

根据本发明的一个实施例，天然粘合剂组合物包含组分的混合物，组分选自：a.按重量计约5％至约65％的瓜尔胶、黄原胶或其组合；b.按重量计约5％至约65％的***胶；按重量计约5％至约65％的支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白或前述的任何组合；d.按重量计约1％至约15％的天然植物纤维，所有重量百分比均基于粘合剂组合物的干重。

根据本发明的另一个实施例，天然粘合剂组合物由组分的混合物组成，组分选自：按重量计约5％至约65％的瓜尔胶、黄原胶或其组合；b.按重量计约5％至约65％的***胶；按重量计约5％至约65％的支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白或前述的任何组合；和d.按重量计约1％至约15％的天然植物纤维，所有重量百分比均基于粘合剂组合物的干重。

天然粘合剂组合物能以约1至约60％w/w，更优选约1至约40％w/w，最优选约3至约30％w/w的基于片剂总重量(以干重计)的量在片剂中使用。

支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白或前述的任何组合的量，其在根据本发明的粘合剂组合物中用作主要天然粘合剂，占粘合剂组合物重量的约5％至约65％内(以干重计)。支链淀粉末的等级可以通过有机认证和/或符合USP/NF。优选量占粘合剂组合物重量的约20％至约40％(以干重计)。

在根据本发明的粘合剂组合物中用作次要天然粘合剂的***胶的量，占粘合剂组合物重量的约5％至约65％内(以干重计)。***胶的等级可以是有机认证的和/或符合食品化学法典(Food Chemical Codex，FCC)。优选量占粘合剂组合物重量的约20％至约45％(以干重计)。

在根据本发明的粘合剂组合物中用作第三种天然粘合剂的瓜尔胶、黄原胶或其组合的量，占粘合剂组合物重量的约5％至约65％内(以干重计)。瓜尔胶或黄原胶的等级可以通过有机认证和/或符合食品化学法典(FCC)认证。优选量占粘合剂组合物重量的约20％至约40％(以干重计)。

如上所述的植物纤维作为天然助流剂加入到根据本发明的化合物中，其量占粘合剂组合物重量的约1％至约15％(以干重计)。纤维的等级可以是有机认证的，也可以是常规的。优选量占粘合剂组合物重量的约2％至约8％(以干重计)。

根据本发明的另一个实施例，提供了一种生产天然粘合剂组合物的方法，其为组分的混合物，组分选自：选自瓜耳胶、黄原胶及其组合的物质；b.***胶；c.选自支链淀粉末、蜂蜜粉、龙舌兰粉末、水解的豌豆蛋白及其组合的物质；d.提供天然植物纤维并进行物理混合，直到获得均匀的混合物。混合器优选为V型粉末混合器，但也可以是适合于混合干粉末的任何其他混合器。

可选地，通过缓慢加入足够的水直至颗粒形成，然后筛分并干燥如此获得的颗粒，以进一步将干粉末混合物制粒。制粒优选在行星搅拌机中进行。制粒旨在增加干粉末混合物的流动性和可压缩性，并且无粉尘。替代地，可以应用其他制粒方法，例如喷雾制粒或辊压。

根据又一个示例，本发明提供了一种固体剂型制剂，其包含权利要求1的粘合剂组合物，基于片剂制剂中的片剂的总重量(以干重计)，粘合剂组合物的量为约1％至约60％、优选约1％至约40％、更优选为约2％至约20％、例如约3％至约5％w/w。

下文中，将参考以下实施例详细描述本发明。然而，应理解，这些示例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。

示例

下列示例1-15说明本发明。所有百分比均以组合物的重量计。

示例1：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
苹果纤维	有机	5

通过将成分在V型粉末混合器中混合，直至获得均匀的混合物来生产干粘合剂组合物。通过缓慢加入足量的水直至颗粒形成，干粉末混合物也在行星搅拌机中制粒。然后将颗粒通过1-2mm的筛子过筛并在30℃的烘箱中干燥直至颗粒的水分含量低于5％。将干燥的颗粒通过相同的筛子再次过筛。

在以下实施例中，如示例1中生产干粘合剂组合物，但是，如示例1中那样，具有每重量成分的不同的成分或不同的量：

示例2：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	25
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
苹果纤维	有机	10

示例3：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
纤维素粉末	FCC	5

示例4：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
香蕉粉末	有机	5

示例5：

示例6：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	35
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	20
苹果纤维	有机	10

示例7：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	40
***胶	FCC/有机	25
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
大米浓缩物	FCC/有机	5

示例8：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
大米提取物	FCC/有机	5

示例9：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	30
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
大米浓缩物	FCC/有机	10

示例10：

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	25
***胶	FCC/有机	35
			支链淀粉末	USP/NF/有机	30
香蕉粉末	FCC/有机	10

示例11

定义测试系列，以验证本发明对片剂硬度的影响。就它们提供的片剂硬度而言，研究了几种具有不同粘合剂含量的制剂。

用直径为10mm、厚度为5mm的标准圆形工具压制片剂，然后雕刻。为了表征，测试片剂的片剂硬度(根据Ph.Eur.2.9.8)。

下表1-5说明了所制备的制剂。所有百分比均以组合物的重量计。

粘合剂制剂1(比较)：含3％HPC

成分：	％w/w
		微晶纤维素	66.9
磷酸二钙	29.1
		硬脂酸镁	1
HPC	3

粘合剂制剂2(比较)：含5％HPC

成分：	％w/w
		微晶纤维素	65.5
磷酸二钙	28.5
		硬脂酸镁	1
HPC	5

粘合剂制剂3(发明的)：含3％预混合的天然粘合剂

成分：	％w/w
		微晶纤维素	66.9
磷酸二钙	29.1
		硬脂酸镁	1
发明的预混合的粘合剂	3

在以下示例中，如示例1中生产干粘合剂组合物，但是，如示例1中那样，具有每重量成分的不同的成分或不同的量：

示例12

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	30
			龙舌兰粉末	USDA/NOP/有机	30
大米浓缩物	FCC/有机	10

示例13

示例14

辅料：	等级：	％w/w
			瓜尔胶	21CFR184.1339/有机	30
***胶	FCC/有机	30
			分解的豌豆蛋白	有机	30
大米浓缩物	FCC/有机	10

示例15：

如粘合剂制剂1-3所述，将上述粘合剂制剂用于制备片剂。对片剂进行了片剂硬度方面的研究。在实验室规模的单站压片机上，压制不同的研究制剂。压实过程后，根据Ph.Eur用PTB111E的2.9.8(片剂硬度计)对片剂的硬度进行了测试。

所使用的设备：

所使用的参数：

剂型	片剂
		形状	双凸面，圆形
直径	10mm
		压缩力	25kN
填充深度	8mm

图1说明了片剂硬度调查的结果。令人惊讶的是，与现有技术水平的粘合剂组合物(使用相同量的粘合剂)相比，可以提供更高片剂硬度的片剂包衣。

图2示出了本发明的预混合粘合剂(Binder-Pre-Mix)组合物具有不同含量的蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白，在制剂中的片剂硬度比较，不同含量的蜂蜜粉、龙舌兰粉末或分解的豌豆蛋白用来代替支链淀粉末。

因此，应当理解，本文描述的本发明的实施例仅是本发明原理的应用的说明。本文提及的所示出的实施例的细节，并不旨在限制权利要求的范围，权利要求本身陈述了认为是本发明必不可少的那些特征。