一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法 (Preparation method of rhodium-carbon catalyst for synthesizing minocycline hydrochloride ) 是由 李岳锋 张之翔 曾永康 万克柔 曾利辉 王昭文 张鹏 陈丹 闫江梅 于 2019-10-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法,该催化剂包括载体以及分散于载体上的铑纳米颗粒,所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉状活性炭,催化剂中铑的质量百分含量为5％。本发明采用一锅法制备,通过引入螯合剂提高铑炭催化剂活性,通过微波加热适当降低催化剂活性,在保证催化剂活性的同时,提高了催化剂的选择性。制备的催化剂应用于盐酸米诺环素合成中脱羟基步骤,具有高选择性,能够有效降低副反应脱水杂质的生成,提高目标产物盐酸山环素的收率,对于降低盐酸米诺环素的生产成本并提高产品品质有重要意义。(The invention discloses a preparation method of a rhodium-carbon catalyst for synthesizing minocycline hydrochloride, which comprises a carrier and rhodium nanoparticles dispersed on the carrier, wherein the carrier is powdered activated carbon treated by a sodium hydroxide aqueous solution under a microwave condition, and the mass percentage of rhodium in the catalyst is 5%. The invention adopts a one-pot method for preparation, improves the activity of the rhodium-carbon catalyst by introducing a chelating agent, properly reduces the activity of the catalyst by microwave heating, and improves the selectivity of the catalyst while ensuring the activity of the catalyst. The prepared catalyst is applied to the step of dehydroxylation in minocycline hydrochloride synthesis, has high selectivity, can effectively reduce the generation of side reaction dehydration impurities, improves the yield of the target product of the minocycline hydrochloride, and has important significance for reducing the production cost of the minocycline hydrochloride and improving the product quality.)
技术领域
本发明属于贵金属催化剂制备技术领域，具体涉及一种盐酸米诺环素 合成用铑炭催化剂的制备方法。
背景技术
盐酸米诺环素(MINO,Minocycline Hydrochloride)，又名：盐酸二 甲胺四环素，美满霉素，最早是由美国Lederle公司研发上市的新一代四 环素类抗生素，化学名：4S-(4a,4aa,5aa,12aa)-4,7-双(二甲胺 基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲 酰胺盐酸盐。该药对革兰氏阳性菌的抗菌活性比一代四环素强2-4倍，具 有高效广谱、有效剂量低、口服吸收迅速、体内分布广及长效、耐药率低 等优点，是四环素类抗生素中疗效最好的品种之一。
盐酸米诺环素与其它四环素类抗生素相比，存在着很多的优点，但是 其合成工艺比较复杂，合成及提取收率过低以及副产物多等因素大大限制 了其生产及应用。盐酸米诺环素的合成路线，四步反应中有三步要使用贵 金属催化剂催化氢化。第二步脱羟基反应是整个米诺环素合成工艺中最难 的一步，C-6位上的羟基在脱去的同时，也容易在高压及酸性的条件下与 C-5a位上的氢脱水形成分子内脱水产物。副反应现象比较严重，大大的影响了脱羟反应的收率。贵金属催化剂中钯、铂活性高，钌活性较差且使用 条件苛刻。铑炭活性适中，适用于脱氯去甲基金霉素到山环素的反应，但 是目前该步反应使用的铑炭催化剂存在催化剂选择性差，脱水杂质高的缺 陷，目标产物收率较低，是影响盐酸米诺环素合成成本及产品品质的关键 因素。
CN 109847741 A涉及一种催化烯烃氢甲酰化反应生成支链醛和烯 醛，应用制备的单原子分散型铑催化剂实现一条全新的反应途径，在无外 加酸碱的条件下将烯烃氢甲酰化反应与羟醛缩合反应串联，一步由烯烃和 合成气生成支链醛和烯醛产物。催化剂在反应中表现出较高的催化活性和 稳定性。具有经济和环境成本低、产物易分离，后处理简单等显著优点。 CN 106861684 B涉及一种氧化钛负载的亚纳米铑催化剂，应用于超低温环境中微量一氧化碳(CO)的氧化消除及液体单元二硝酰胺铵(ADN)航天推 进剂的低温催化分解。CN 107051552 B涉及一种磁性碳纳米管负载铑催化 剂，通过氯化高铁改性碳纳米管得到磁化的碳纳米管，以磁性的碳纳米管 负载铑得到的催化剂应用于丁腈橡胶加氢具有良好的双键选择性、套用性 和磁性易回收优势。CN 103055854 B涉及一种烯烃氢甲酰化的铑炭催化 剂，该发明采用胶体法制备铑的胶体后负载在活性炭上，再次还原得到铑 炭催化剂，应用烯烃氢甲酰化反应具有反应条件温和、催化活性高、选择 性好、使用寿命长、产品纯度高等特点，但是该催化剂工艺中铑金属胶体 的制备存在效率低、重复性差的缺陷。
王春省硕士论文“盐酸米诺环素合成工艺的研究”(2017年，浙江大 学)详细考察了国内外催化剂厂家不同铑炭的性能对照，但是不涉及铑炭 工艺的具体开发研究。
综上述所，现有已发表的专利及文献未见针对盐酸米诺环素合成中脱 羟基步骤专用的铑炭催化剂做过专门的研究，仅有使用效果的说明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种 盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法。该方法采用一锅法制备，通 过引入螯合剂提高铑炭催化剂活性，通过微波加热适当降低催化剂活性， 在保证催化剂活性的同时，提高了催化剂的选择性，制备的催化剂应用于 盐酸米诺环素合成中脱羟基步骤，具有高选择性，能够有效降低副反应脱 水杂质的生成，提高目标产物盐酸山环素的收率，对于降低盐酸米诺环素的生产成本并提高产品品质有重要意义。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种盐酸米诺环素 合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括载体以及分 散于载体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处 理的粉状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％；
催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积为800m2/g～1000m2/g的木 质炭，在微波加热条件下，用氢氧化钠水溶液回流处理2h～4h，再用纯水 洗涤至pH为7.0～8.0，烘干，得到预处理活性炭；
步骤二、将三氯化铑用温度为80℃～100℃的纯水溶解，得到溶液A； 将螯合剂用80℃～100℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅拌条件下，将溶 液B倒入溶液A中，用80℃～100℃的纯水稀释，并稳定20min～40min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌，得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，稳 定2h～4h；
步骤五、将硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中稳定后的浆料中，滴加时 间为0.5h～2h，滴加完毕后稳定1h～3h，得到催化剂浆料；在微波加热条 件下，将催化剂浆料升温到70℃～100℃并稳定1h～5h，最后降至常温， 过滤，洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤一中所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为3％～10％。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤一中所述微波加热的温度为80℃～100℃。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤二中所述螯合剂为草酸钠、邻羟基苯甲酸、抗坏血酸或乙二胺四 乙酸二钠，螯合剂的物质的量为铑物质的量的3～10倍。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，所述螯合剂的物质的量为铑物质的量的4～6倍。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤三所述搅拌的时间为1h～10h。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，所述搅拌的时间为2h～5h。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤四中滴加的时间为0.5h～3h。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，所述滴加的时间为1h～2h。
上述的一种盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法，其特征在 于，步骤五中在微波加热条件下，将催化剂浆液升温到80℃～90℃并稳定 2h～4h。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明采用一锅法制备，通过引入螯合剂提高铑炭催化剂活性， 通过微波加热适当降低催化剂活性，在保证催化剂活性的同时，提高了催 化剂的选择性。
2、本发明在制备活性组分溶液时引入螯合剂，形成铑金属的大分子 螯合物，使铑均匀分散在活性炭的外表面，在反应中提高金属铑的利用率， 从而提高催化剂活性。
3、本发明利用微波加热的均匀性，在一定温度下处理还原后的铑炭 催化剂，使铑纳米颗粒适当长大，达到适当降低催化剂活性，提高其选择 性的目的。
4、本发明制备方法简单易控，在保证催化剂活性的同时，提高了催 化剂的选择性。将本发明制备的催化剂应用于盐酸米诺环素合成中脱羟基 步骤，具有高选择性，能够有效降低副反应脱水杂质的生成，提高目标产 物盐酸山环素的收率，对于降低盐酸米诺环素的生产成本并提高产品品质 有重要意义。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例1
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为900m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液回流处理3h，再 用纯水洗涤至pH为7.5，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为80℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为90℃的纯水溶解，得 到溶液A；将5.2g草酸钠用90℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅拌条件 下，将溶液B倒入溶液A中，用90℃的纯水稀释至200mL，并稳定30min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用200mL纯水打浆，搅 拌2h，得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为2h，滴加完毕后稳定3h；
步骤五、将80mL质量浓度为5％的硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中 稳定后的浆料中，滴加时间为1h，滴加完毕后稳定2h，得到催化剂浆料； 在微波加热条件下，将催化剂浆料升温到80℃并稳定3h，最后降至常温， 过滤，洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
对比例1
本对比例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法与实施例1相 同，不同之处在于：步骤五得到催化剂浆料后不进行微波加热，直接过滤， 洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
实施例2
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为800m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液回流处理2h，再 用纯水洗涤至pH为7.0，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为90℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为100℃的纯水溶解，得 到溶液A；将3.9g草酸钠用100℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅拌条件 下，将溶液B倒入溶液A中，用100℃的纯水稀释至200mL，并稳定20min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌5h， 得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为0.5h，滴加完毕后稳定2h；
步骤五、将80mL质量浓度为5％的硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中 稳定后的浆料中，滴加时间为0.5h，滴加完毕后稳定1h，得到催化剂浆料； 在微波加热条件下，将催化剂浆料升温到90℃并稳定2h，最后降至常温， 过滤，洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
对比例2
本对比例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法与实施例2相 同，不同之处在于：步骤二中草酸钠的用量为2.6g。
实施例3
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为1000m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液回流处理4h，再 用纯水洗涤至pH为8.0，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为100℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为80℃的纯水溶解，得 到溶液A；将8.1g邻羟基苯甲酸用80℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅 拌条件下，将溶液B倒入溶液A中，用80℃的纯水稀释至200mL，并稳 定40min，得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌1h， 得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为3h，滴加完毕后稳定4h；
步骤五、将80mL质量浓度为5％的硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中 稳定后的浆料中，滴加时间为2h，滴加完毕后稳定3h，得到催化剂浆料； 在微波加热条件下，将催化剂浆料升温到85℃并稳定3h，最后降至常温， 过滤，洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
对比例3
本对比例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂的制备方法与实施例3相 同，不同之处在于：步骤二中邻羟基苯甲酸的用量为2.7g。
实施例4
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为1000m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为6％的氢氧化钠水溶液回流处理4h，再 用纯水洗涤至pH为8.0，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为80℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为90℃的纯水溶解，得 到溶液A；将7.5g草酸钠用90℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅拌条件 下，将溶液B倒入溶液A中，用90℃的纯水稀释至200mL，并稳定40min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌10h， 得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为2h，滴加完毕后稳定3h；
步骤五、将硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中稳定后的浆料中，滴加时 间为0.5h，滴加完毕后稳定2h，得到催化剂浆料；在微波加热条件下，将 催化剂浆料升温到70℃并稳定5h，最后降至常温，过滤，洗涤截留物至 无氯离子，得到铑炭催化剂。
实施例5
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为800m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液回流处理2h，再 用纯水洗涤至pH为7.0，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为90℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为80℃的纯水溶解，得 到溶液A；将20.5g乙二胺四乙酸二钠用80℃的纯水溶解，得到溶液B； 在搅拌条件下，将溶液B倒入溶液A中，用80℃的纯水稀释至200mL， 并稳定20min，得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌1h， 得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为1h，滴加完毕后稳定4h；
步骤五、将硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中稳定后的浆料中，滴加时 间为1h，滴加完毕后稳定3h，得到催化剂浆料；在微波加热条件下，将 催化剂浆料升温到100℃并稳定1h，最后降至常温，过滤，洗涤截留物至 无氯离子，得到铑炭催化剂。
实施例6
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为900m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为8％的氢氧化钠水溶液回流处理2h，再 用纯水洗涤至pH为7.2，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为100℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为100℃的纯水溶解，得 到溶液A；将6.89g抗坏血酸用100℃的纯水溶解，得到溶液B；在搅拌 条件下，将溶液B倒入溶液A中，用100℃的纯水稀释，并稳定20min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌3h，得到浆 料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为1.5h，滴加完毕后稳定2h；
步骤五、将硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中稳定后的浆料中，滴加时 间为2h，滴加完毕后稳定1h，得到催化剂浆料；在微波加热条件下，将 催化剂浆料升温到80℃并稳定4h，最后降至常温，过滤，洗涤截留物至 无氯离子，得到铑炭催化剂。
实施例7
本实施例的盐酸米诺环素合成用铑炭催化剂，包括载体以及分散于载 体上的铑纳米颗粒，所述载体为在微波条件下经氢氧化钠水溶液处理的粉 状活性炭，催化剂中铑的质量百分含量为5％。
本实施例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积约为900m2/g的木质炭， 在微波加热条件下，用质量浓度为8％的氢氧化钠水溶液回流处理2h，再 用纯水洗涤至pH为7.2，烘干，得到预处理活性炭；所述微波加热的温度 为100℃；
步骤二、将含铑1.0g的水合三氯化铑用温度为100℃的纯水溶解，得 到溶液A；将13.4g邻羟基苯甲酸用100℃的纯水溶解，得到溶液B；在 搅拌条件下，将溶液B倒入溶液A中，用100℃的纯水稀释，并稳定20min， 得到活性组分溶液；
步骤三、将步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌3h，得到浆 料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为1.5h，滴加完毕后稳定2h；
步骤五、将硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中稳定后的浆料中，滴加时 间为2h，滴加完毕后稳定1h，得到催化剂浆料；在微波加热条件下，将 催化剂浆料升温到80℃并稳定4h，最后降至常温，过滤，洗涤截留物至 无氯离子，得到铑炭催化剂。
对比例4
本对比例的铑炭催化剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将粒度为200～400目，比表面积为800m2/g～1000m2/g的木 质炭，在微波加热条件下，用质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液回流处理 3h，再用纯水洗涤至pH为7.5，烘干，得到预处理活性炭；
步骤二、将三氯化铑用温度为90℃的纯水溶解，并用90℃的纯水稀 释至200mL，稳定30min，得到活性组分溶液；
步骤三、将19.0g步骤一中所述预处理活性炭用纯水打浆，搅拌2h， 得到浆料；
步骤四、将步骤二中所述活性组分溶液滴加至步骤三所述浆料中，滴 加的时间为1h，滴加完毕后稳定3h；
步骤五、将80mL质量浓度为5.0％的硼氢化钠水溶液滴加至步骤四中 稳定后的浆料中，滴加时间为1h，滴加完毕后稳定2h，得到催化剂浆料， 过滤，洗涤截留物至无氯离子，得到铑炭催化剂。
对本发明实施例1-6和对比例1制备的催化剂的性能进行评价，催化 剂性能评价方法如下：
评价体系：250mL的不锈钢高压反应釜中，依次加入7-脱氯去甲基金 霉素10.0g，甲醇100mL搅拌溶解，然后依次加入对甲苯磺酸3.0g，DMF 2.0g，5％Rh/C催化剂1.0g。用氮气和氢气冲洗釜三次，保持氢气压力为 2.0～2.5MPa恒压不变，温度控制在40℃，反应时间为2.5h。
色谱分析：色谱柱：Kromasil 100-5C18-ODA(250mm×4.6mm，5um)； 流动相：纯水：流动相缓冲液：纯化水3200mL，草酸铵32.0g，EDTA-2Na 1.4g，加DMF 620mL，THF 400mL，用磷酸调节pH为6.2-6.5配置而成； 流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量20uL；检测波长：280nm。
反应结束后，取样滤除Rh/C催化剂，取反应液1mL，用纯水稀释至 100mL。按照面积归一法，依次记录原料(7-脱氯去甲基金霉素)，产物 (盐酸山环素)和脱水杂质的含量，评价催化剂的性能。结果见下表：
表1盐酸山环素收率对照表
从表1可以看出，与不进行微波加热处理的催化剂相比，微波加热处 理后的催化剂活性有所降低，但催化剂的选择性明显提高；引入适当用量 的螯合剂，能够明显提高催化剂活性，与微波加热处理相配合，在保证催 化剂活性的同时，提高了催化剂的选择性,有效降低了副反应脱水杂质的 生成，提高了目标产物盐酸山环素的收率，对于降低盐酸米诺环素的生产 成本并提高产品品质有重要意义。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡 是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结 构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。