阅读说明：本技术 一种采用改性均相催化剂制备l-薄荷醇的方法 (Method for preparing L-menthol by adopting modified homogeneous catalyst ) 是由 祝飞 周彬 李天赋 乔伟 于 2019-11-25 设计创作，主要内容包括：一种采用改性均相催化剂制备L-薄荷醇的方法,包括改性均相催化剂的制备、异胡薄荷醇的制备、D,L-薄荷醇的制备和L-薄荷醇的制备,改性均相催化剂通过2,6-二甲基吡啶和酮化合物制备配体,配体再与烷基铝反应得到有机铝化合物,L-薄荷醇的制备是将D,L-薄荷醇经过化学诱导手性拆分得到L-薄荷醇。本发明通过使用有机铝化合物作为香茅醛的闭环的催化剂,使异胡薄荷醇收率提高,对产物异胡薄荷醇的选择性高,所用的有机铝催化剂易于合成,对反应的立体选择性高,且易结晶回收；通过化学诱导的方法拆分D,L-薄荷醇,方法操作简单,各步反应收率高,反应条件稳定,产物不会发生部分消旋的状况,产品损失小。(A method for preparing L-menthol by using a modified homogeneous catalyst comprises the steps of preparing the modified homogeneous catalyst, preparing isopulegol, preparing D, L-menthol and preparing the L-menthol, wherein the modified homogeneous catalyst is used for preparing a ligand by using 2, 6-dimethylpyridine and a ketone compound, the ligand is reacted with alkyl aluminum to obtain an organic aluminum compound, and the preparation of the L-menthol is to obtain the L-menthol by carrying out chemical induction chiral resolution on the D, L-menthol. According to the invention, the organic aluminum compound is used as a ring-closed catalyst of citronellal, so that the yield of isopulegol is improved, the selectivity to the product isopulegol is high, the used organic aluminum catalyst is easy to synthesize, the stereoselectivity to the reaction is high, and the crystallization and recovery are easy; the method for resolving the D, L-menthol by the chemical induction method has the advantages of simple operation, high reaction yield in each step, stable reaction conditions, no partial racemization of the product and low product loss.)

一种采用改性均相催化剂制备L-薄荷醇的方法

技术领域

本发明涉及L-薄荷醇合成技术领域，具体是一种采用改性均相催化剂制备L-薄荷醇的方法。

背景技术

L-薄荷醇，俗称薄荷脑，是一种从薄荷中提取天然手性化合物，L-薄荷醇在医药卫生、香精香料、食品工业和日用精细化学品等方面具有广泛应用。2018年，全球L-薄荷醇的总消费量超过了6万吨，并且近5年来，每年以不低于15％的比例不断增长，因此，天然薄荷脑的供应量远远满足不了对L-薄荷醇的需求。但是，薄荷醇分子中存在3个手性中心，有8种异构体，4对外消旋化合物，手性分离难度大，成本高，限制了L-薄荷醇的生产。

目前L-薄荷醇的合成涉及不对称合成技术，目前的合成方式主要有两种：一种是利用月桂烯或柠檬醛等原料，使用铑催化剂不对称氢化得到右旋香茅醛，由右旋香茅醛经闭环、氢化得到L-薄荷醇，此方法所用重金属催化剂价格昂贵，且易对环境造成污染，且工艺步骤多，转化率不高，产品损失大。

另一种是利用香茅醛为原料，通过催化剂选择性闭环生成异胡薄荷醇，异胡薄荷醇氢化后再经手性分离得到L-薄荷醇，此方法闭环反应大多使用路易斯酸为催化剂，氢化后得到D,L-薄荷醇，然而D,L-薄荷醇的手性分离一直限制了此路线的发展。已公开的使用ZnBr₂催化香茅醛关环生产异胡薄荷醇的方法已实现工业化，但该闭环过程只有87％的产率和91％的对应选择性。中国专利CN2011101374215公开了以有机铝化合物作为异胡薄荷醇制备的催化剂具有较高的产率和较好的选择性，但是所用有机铝催化剂还需加入酯类助剂且要求低温反应，使催化流程复杂化，催化剂回收时需将催化剂淬灭，单独回收配体，破坏了催化剂结构，不利于催化剂回收套用。中国专利CN2018103192285公开了一种有机铝催化剂，有效解决了上述有机铝催化剂的缺陷，不再加入酯类助剂，同时简化了催化剂回收过程，且回收过程中不需将配体和催化剂结构破坏，但其筛选的配体结构复杂，合成难度高，成本大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种采用改性均相催化剂制备L-薄荷醇的方法，针对上述背景技术中提出的问题，解决了香茅醛闭环过程中收率低，选择性低的问题，解决了催化剂配体合成难度大，收率低的问题，解决了催化剂回收困难的问题，解决了有机手性化合物在拆分过程中成本大，损耗严重的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种采用改性均相催化剂制备L-薄荷醇的方法，包括以下反应步骤：

S1.异胡薄荷醇的制备：在干燥的反应瓶中加入溶剂一、香茅醛、改性均相催化剂，然后通入氮气保护，在-10～50℃反应2～16h后，停止反应，将反应液通过减压蒸馏分离出异胡薄荷醇；

S2.D，L-薄荷醇的制备：在干燥的氢化反应器中加入溶剂二、异胡薄荷醇、Pd/C催化剂，用氢气置换反应器中空气后，密闭反应器，氢气加压至1-15atm，在0～110℃反应2～16h后，停止反应，将反应液过滤，滤液减压蒸馏得到D,L-薄荷醇；

S3.L-薄荷醇的制备：将D,L-薄荷醇经过手性拆分得到L-薄荷醇。

作为本发明进一步的方案：所述改性均相催化剂的制备方法如下：

第一步、在氮气保护和-10～10℃冰浴条件下，将2，6-二甲基吡啶溶于四氢呋喃溶液中，加入正丁基锂，1～2h加毕，正丁基锂活泼性较高，需缓慢滴加保证反应体系温度稳定，15～40℃反应2～6h后再次将反应液冷却至-10～10℃，将化合物A溶于四氢呋喃中，并将化合物A的四氢呋喃溶液加入到反应液中，1～2h加毕，升温至15～40℃继续反应2～6h，然后加入去离子水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干，得到配体化合物粗品，配体化合物粗品经二氯甲烷重结晶后得到配体化合物；此反应中原料2，6-二甲基吡啶分子中，氮原子的作用使其分子环上电子云密度降低，性质稳定，而邻位上有取代甲基，通过电子效应甲基上的碳氢键较吡啶环上的碳氢键活泼很多，因此加入正丁基锂后，甲基上的氢锂交换反应很容易实现，而酮的羰基为吸电子基团，羰基上带负电，易与被拔氢的2，6-二甲基吡啶反应，所以此反应易进行，收率高；

第二步、将上述配体化合物溶解在四氢呋喃中，通入氮气保护并将溶液冷却至-40℃以下，将AlR₃的正己烷溶液在1～2h内加入，自然升温至20℃继续反应2～8h后，将反应液过滤，用体积比1:0.1～10的四氢呋喃和正己烷溶液进行结晶，放置在-25～0℃的冰柜中冷冻10～20h得到无色晶体，无色晶体即为改性均相催化剂；配体化合物中的由酮加成得到的两个羟基使配体化合物结构更紧密，羟基可与烷基铝AlR₃反应使配体与Al相连，形成含配体骨架的Al化合物，吡啶上的N元素可与Al产生范德华力，从而使有机铝化合物形成一定的空间结构，R₁、R₂的基团可使配体骨架形成一定的空间位阻，这些因素共同作用有利于立体选择的催化作用，另外由结晶得到的催化剂在回收时也易于结晶析出，减少了催化剂的损耗，可降低反应成本。

作为本发明进一步的方案：所述2，6-二甲基吡啶：正丁基锂：化合物1：AlR₃的摩尔比为1：0.5～2.5:1～2：0.5～1.5；每克2，6-二甲基吡啶使用四氢呋喃的体积为2-10mL；所述化合物1中R₁选自含有C1～C6的烷基、甲氧基、卤素、三卤代甲基、三卤代甲氧基的取代苯或取代萘，R₂选自C1～C6的烷基、苯基、甲氧基、卤素、三卤代甲基、三卤代甲氧基；所述AlR₃中的R为甲基或乙基。

作为本发明进一步的方案：所述溶剂一选自溶剂为正己烷、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种，所述溶剂二选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。

作为本发明进一步的方案：所述减压蒸馏的绝对压力为-1至-0.01MPa，减压蒸馏温度为40-80℃。

作为本发明进一步的方案：所述手性拆分步骤如下：

1)将0.1molD,L-薄荷醇、0.1-0.15mol邻苯二甲酸酐、0.05-0.15mol吡啶加入干燥的三口烧瓶中，加热至80-120℃反应0.5-3h，冷却，使用1mol/L盐酸溶液调节pH至2-3，用二氯甲烷萃取2-3次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩干得无色油状液体，得白色晶体状的化合物B，将醇与酸酐反应制备成酯可降低化合物的溶解性，使化合物易于从溶剂中析出结晶，形成的酸酐单酯可为接下来手性诱导作准备；

2)将0.1mol化合物B溶于100mL***中，向溶液中加入0.02-0.06mol(S)-α-苯乙胺，-10-5℃下搅拌反应至出现絮状沉淀，继续反应1-3h后置于-20-0℃下冷冻1-8h，过滤，得手性苯乙胺盐的粗品，用3mL***洗涤2-5次，得化合物C，通过加入具有手性的(S)-α-苯乙胺，可诱导具有左旋结构的薄荷醇与其反应，而具有右旋结构的薄荷醇由于空间位阻的关系不会与(S)-α-苯乙胺结合，将化合物B转化为手性盐，利用盐在有机溶剂溶解性差的原理，很容易析出所需旋光性的化合物，所得化合物ee％值高；

3)将0.1mol化合物C加入100mL***中，0-10℃下加入30-80mL 2mol/L盐酸，搅拌反应1h，分液，***层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干得到化合物D；

4)将0.1mol化合物D加入100mL 25％氢氧化钾溶液中，15-25℃搅拌反应5-10h，然后用***萃取2次，合并***层，用水洗涤1-3次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到L-薄荷醇。将化合物C先后进行普通的酸水解、碱水解反应，并不会对其手性产生影响，所用试剂价格低，反应收率高。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

通过使用改性均相催化剂作为香茅醛的闭环的催化剂，催化剂中的配体化合物中的由酮加成得到的两个羟基使配体化合物结构更紧密，羟基可与烷基铝AlR₃反应使配体与Al相连，形成含配体骨架的Al化合物，吡啶上的N元素可与Al产生范德华力，从而使改性均相催化剂形成一定的空间结构，使配体骨架形成一定的空间位阻，这些因素共同作用有利于香茅醛闭环过程中立体选择性，解决了香茅醛闭环过程中收率低，选择性低的问题；

通过使用2，6-二甲基吡啶作为合成配体化合物的原料，2，6-二甲基吡啶分子中的氮原子的作用使其分子环上电子云密度降低，性质稳定，而邻位上有取代甲基，通过电子效应甲基上的碳氢键较吡啶环上的碳氢键活泼很多，因此加入正丁基锂后，甲基上的氢锂交换反应很容易实现，而酮的羰基为吸电子基团，羰基上带负电，易与被拔氢的2，6-二甲基吡啶反应，所以此反应易进行，收率高，解决了催化剂配体合成难度大，收率低的问题；

改性均相催化剂由重结晶纯化得到，在回收时也易于结晶析出，解决了催化剂回收困难的问题；

通过化学诱导的方法拆分D,L-薄荷醇，通过加入具有手性的(S)-α-苯乙胺，可诱导具有左旋结构的薄荷醇与其反应，而具有右旋结构的薄荷醇由于空间位阻的关系不会与(S)-α-苯乙胺结合，将化合物B转化为手性盐，利用盐在有机溶剂溶解性差的原理，很容易析出所需旋光性的化合物，所得化合物ee％值高，解决了有机手性化合物在拆分过程中成本大，产品损失严重的问题；

因此，通过此方法从香茅醛制备L-薄荷醇是一种高效的、有工业化价值的制备方法。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

改性均相催化剂的制备:

第一步、在氮气保护和0℃冰浴条件下，将2，6-二甲基吡啶(0.1mol)溶于60mL四氢呋喃溶液中，加入正丁基锂(0.12mol)的正己烷溶液，1.5h加毕，20℃反应3h后再次将反应液冷却至0℃，将苯甲酮(0.1mol)溶于30mL四氢呋喃中，并将苯甲酮的四氢呋喃溶液加入到反应液中，1h加毕，升温至20℃继续反应3h，然后加入30mL去离子水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干，得到配体化合物粗品，配体化合物粗品经二氯甲烷重结晶后得到配体化合物，收率72％；

第二步、将上述配体化合物(0.05mol)溶解在50mL四氢呋喃中，通入氮气保护并将溶液冷却至-40℃以下，将AlMe₃(0.06mol)的正己烷溶液在1h内加入，自然升温至20℃继续反应5h后，将反应液过滤，用体积比1:1的四氢呋喃和正己烷溶液进行结晶，放置在-15℃的冰柜中冷冻16h得到无色晶体，无色晶体即为改性均相催化剂，收率87％。

实施例2

S1.异胡薄荷醇的制备:

在干燥的反应瓶中加入1L二氯甲烷、100g香茅醛、5g改性均相催化剂，然后通入氮气保护，在10℃反应3h后，停止反应，将反应液通过-0.1MPa、60℃减压蒸馏分离出无色油状产物96g，异胡薄荷醇收率94.2％，对应选择性98.2％(GC面积％：异胡薄荷醇＝98.2％，新-异胡薄荷醇＝1.1％，新异-异胡薄荷醇＝0.7％；气相色谱型号：岛津2010，色谱柱型号：长50m、柱内径0.25mm)；

S2.D，L-薄荷醇的制备：

将上述异胡薄荷醇和1L甲醇加入干燥的氢化反应器中，加入10g Pd/C催化剂，用氢气置换反应器中空气后，密闭反应器，用氢气加压至3atm，在25℃反应8h后，停止反应，将反应液过滤除去催化剂，滤液减压蒸馏除去甲醇后通过柱色谱纯化，得到无色固体产物D,L-薄荷醇93g，收率95.6％；

S3.L-薄荷醇的制备：

L-薄荷醇通过D,L-薄荷醇的手性拆分得到，具体步骤如下，

1)将0.1mol D,L-薄荷醇、0.1mol邻苯二甲酸酐、0.05mol吡啶加入干燥的三口烧瓶中，加热至80℃反应1h，冷却，使用1mol/L盐酸溶液调节pH至2-3，用二氯甲烷萃取3次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩干后得无色油状液体的化合物B，产率99％；

2)上述化合物B溶于100mL***中，向溶液中加入0.03mol(S)-α-苯乙胺，5℃下搅拌反应至出现絮状沉淀，继续反应3h后置于-20℃下冷冻8h，过滤，得手性苯乙胺盐的粗品，用3mL***洗涤2次，得化合物C，收率48％；

3)上述化合物C加入100mL***中，0-10℃下加入30mL 2mol/L盐酸，搅拌反应1h，分液，***层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干得到化合物D，收率99％；

4)将上述化合物D加入100mL 25％氢氧化钾溶液中，15℃搅拌反应5h，然后用***萃取2次，合并***层，用水洗涤3次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到L-薄荷醇，收率96％，ee％＝98％。

实施例3

改性均相催化剂的制备:

第一步、在氮气保护和0℃冰浴条件下，将2，6-二甲基吡啶(0.1mol)溶于60mL四氢呋喃溶液中，加入正丁基锂(0.12mol)的正己烷溶液，1.5h加毕，20℃反应3h后再次将反应液冷却至0℃，将对甲基苯乙酮(0.1mol)溶于30mL四氢呋喃中，并将对甲基苯乙酮的四氢呋喃溶液加入到反应液中，1h加毕，升温至20℃继续反应3h，然后加入30mL去离子水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩干，得到配体化合物粗品，配体化合物粗品经二氯甲烷重结晶后得到配体化合物，收率69％；

第二步、将上述配体化合物(0.05mol)溶解在50mL四氢呋喃中，通入氮气保护并将溶液冷却至-40℃以下，将AlMe₃(0.06mol)的正己烷溶液在1h内加入，自然升温至20℃继续反应5h后，将反应液过滤，用体积比1:1的四氢呋喃和正己烷溶液进行结晶，放置在-15℃的冰柜中冷冻16h得到无色晶体，无色晶体即为改性均相催化剂，收率83％。

实施例4

异胡薄荷醇的制备：在干燥的反应瓶中加入1L二氯甲烷、100g香茅醛、5g实施例3所得改性均相催化剂，然后通入氮气保护，在10℃反应3h后，停止反应，将反应液通过-0.1MPa、60℃减压蒸馏分离出无色油状产物97g，异胡薄荷醇收率95.6％，对应选择性98.6％(GC面积％：异胡薄荷醇＝98.6％，新-异胡薄荷醇＝0.9％，新异-异胡薄荷醇＝0.5％；气相色谱型号：岛津2010，色谱柱型号：长50m、柱内径0.25mm)。

对比实施例1

异胡薄荷醇的制备：在干燥的反应瓶中加入1L二氯甲烷、100g香茅醛、5g ZnBr2，然后通入氮气保护，在10℃反应3h后，停止反应，将反应液通过-0.1MPa、60℃减压蒸馏分离出无色油状产物89g，异胡薄荷醇收率81％，对应选择性91％(GC面积％：异胡薄荷醇＝91％，新-异胡薄荷醇＝5.3％，新异-异胡薄荷醇＝3.7％；气相色谱型号：岛津2010，色谱柱型号：长50m、柱内径0.25mm)。

对比实施例2

异胡薄荷醇的制备：在干燥的反应瓶中加入1L二氯甲烷、100g香茅醛、5g联二萘酚基有机铝化合物催化剂，化学结构式如下，然后通入氮气保护，在10℃反应3h后，停止反应，将反应液通过-0.1MPa、60℃减压蒸馏分离出无色油状产物91g，异胡薄荷醇收率88.2％，对应选择性97％(GC面积％：异胡薄荷醇＝97％，新-异胡薄荷醇＝1.9％，新异-异胡薄荷醇＝1.1％；气相色谱型号：岛津2010，色谱柱型号：长50m、柱内径0.25mm)。

	异胡薄荷醇收率％	对应选择性％
			实施例2	94.2	98.2
实施例4	95.6	98.6
			对比实施例1	81	91
对比实施例2	88.2	97

表1

由表1可知，实施例2和实施例4中采用本发明制备的改性均相催化剂，所得异胡薄荷醇的对应选择性在98％以上，收率在94％以上，通过对比实施例1，使用ZnBr₂催化反应所得的异胡薄荷醇的对映选择性和收率均较低，通过对比实施例2，使用联二萘酚基有机铝化合物作为催化剂，催化反应所得的异胡薄荷醇的对映选择性较高，但收率仍低于实施例2和实施例4。所以，采用通过本发明制备的改性均相催化剂，对异胡薄荷醇的收率和对应选择性都有很大提高。

虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

故以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用来限定本申请的实施范围；即凡依本申请的权利要求范围所做的各种等同变换，均为本申请权利要求的保护范围。