一种光学活性薄荷醇的制备方法
阅读说明：本技术 一种光学活性薄荷醇的制备方法 (Preparation method of optically active menthol ) 是由 刘连才 张德旸 姜鹏 蔺海政 张永振 黎源 于 2020-11-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种光学活性薄荷醇的制备方法,该方法包含以下步骤：1)化合物A(5-甲基-4-己烯酸甲酯)经碱预处理后,在铜盐手性膦催化剂的作用下与乙酰乙酸乙酯环合生成化合物B(异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯)；2)化合物B在碱的作用下发生脱羧反应生成化合物C(异薄荷二烯酮)；3)化合物C在催化剂的作用下还原生成化合物D(异薄荷二烯醇)；4)在手性诱导和催化剂的作用下化合物D加氢生成光学活性薄荷醇。本发明的制备方法的优势在于反应路线新颖,原料易得,价格便宜,而且反应条件温和,适于工业化生产。(The invention provides a preparation method of optically active menthol, which comprises the following steps: 1) after being pretreated by alkali, the compound A (5-methyl-4-methyl hexenoate) is cyclized with ethyl acetoacetate under the action of a copper salt chiral phosphine catalyst to generate a compound B (methyl isomenthe-4-formate); 2) the compound B is subjected to decarboxylation reaction under the action of alkali to generate a compound C (the isomenthe dienone); 3) reducing the compound C under the action of a catalyst to generate a compound D (the isomenthol); 4) and (3) hydrogenating the compound D under the action of chiral induction and a catalyst to generate the optically active menthol. The preparation method has the advantages of novel reaction route, easily obtained raw materials, low price and mild reaction conditions, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于光学活性薄荷醇制备领域，具体涉及一种由化合物A(methyl-5-methylhex-4-enoate)制备光学活性薄荷醇的方法。
背景技术
薄荷醇具有特征的薄荷香气，能产生凉感，广泛用于食品、日化、医药领域。薄荷醇有两种对映异构体，L-薄荷醇和D-薄荷醇，天然提取的薄荷醇均为L-薄荷醇，气味和凉感纯正，D-薄荷醇则微带樟脑的气味和明显的辣感，因此纯L-薄荷醇具有更高的价值。
目前市场上光学活性薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶本身所含光学活性薄荷醇含量较低，另外提取光学活性薄荷醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得光学活性薄荷醇。
日本高砂公司以月桂烯为原料，利用手性催化剂(S)-BINAP-Rh+配合物，用不对称催化方法首先合成出具有光学活性的d-香茅醛，然后再进一步制得L-薄荷醇。由于合成的产品已有光学活性，无需再进行薄荷醇异构体混合物的分离。但该方法用到的无论是手性配体BINAP还是Rh都较为昂贵，手性催化剂的回收和循环再利用较为关键，存在一定的技术瓶颈。
德国的德之馨公司用百里香酚合成薄荷醇异构体并提纯L-薄荷醇，具体为百里香酚再含锰铜的钴的催化剂作用下催化加氢，生成四对外消旋非对映异构体：薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇。其中D，L-薄荷醇约占异构体混合物的59％。得到8中手性异构体的薄荷醇混合物通过精馏分离得到D，L-薄荷醇后，再用诱导结晶法，从消旋体中得到L-薄荷醇。该方法L-薄荷醇的产率较低，拆分步骤较为复杂。
因此，仍旧需要一种新的技术路线合成光学活性的薄荷醇，使得工艺操作简单、成本低、产品收率高，适用于工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用新的合成路线制备光学活性薄荷醇，针对上述背景技术中提出的问题，该方法生产原料简单易得，反应条件温和，而且操作简单、催化剂成本低、产品收率高、三废少等优点，适用于工业化生产应用。
为了实现以上发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种光学活性薄荷醇的制备方法，包括以下反应步骤(如图1所示)：
(1)化合物A(5-甲基-4-己烯酸甲酯)经碱预处理后，在手性催化剂的作用下与乙酰乙酸乙酯环合生成化合物B(异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯)，经结晶提纯得到光学活性化合物B；
(2)化合物B在碱的作用下发生脱羧反应生成光学活性的化合物C(异薄荷二烯酮)；
(3)化合物C在还原剂作用下还原生成光学活性的化合物D(异薄荷二烯醇)；
(4)化合物D经催化剂催化氢化生成光学活性薄荷醇。
本发明中，步骤(1)中化合物A预处理使用的碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH中的任一种，优选为K2CO3、Na2CO3中的任一种；使用的碱的摩尔量为基于化合物A摩尔量的0.1mol％-3mol％，优选1mol％-1.5mol％；化合物A预处理温度为15～30℃，优选18～22℃；预处理时间为10～40min，优选20～30min。
本发明中，步骤(1)中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合所用手性催化剂包括金属前体和配体，所述金属前体选自Ru、Rh、Pt、Pd、Ir或Cu中的至少一种，优选元素Cu的金属前体，所述Cu的金属前体选自CuSO4·H2O、CuCl2、Cu(NO3)2中的任一种，优选CuSO4·H2O。所述配体结构选自a、b、c、或者d中的至少一种，优选配体结构为b和d，更优选配体结构d。所述手性膦配体d与铜原子的摩尔比为(0.1-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。同样地，当所述手性膦配体为其它结构，例如a、b或c，所述铜原子为其它金属时，例如Ru、Rh、Pt、Pd或Ir，所述手性膦配体与所述金属原子地摩尔比为(0.1-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。
本发明中，步骤(1)中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合反应，基于化合物A的摩尔量，所述铜盐手性膦催化剂的用量以铜原子的摩尔量计，为0.005mol％-0.2mol％，优选0.01mol％-0.1mol％，更优选0.01％-0.06mol％；反应温度为90-130℃，优选100-110℃；反应时间5-12h，优选7-9h；化合物A的转化率为93％-99％，选择性为97％-99％。同样地，当所述金属前体为Ru、Rh、Pt、Pd、Ir中的一种时，所述手性膦催化剂的用量以该金属原子的摩尔量计，为基于化合物A的摩尔量的0.005mol％-0.2mol％，优选0.01mol％-0.1mol％，更优选0.01％-0.06mol％。
本发明中，步骤(1)中通过结晶提纯化合物B而得到光学活性化合物B和无光学活性的化合物B的结晶方法为溶液结晶。结晶溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿中的任一种，优选为乙酸乙酯和甲苯，更优选为乙酸乙酯；结晶温度为20℃-40℃，优选25℃-35℃；结晶收率为85％-95％。
本发明中，步骤(1)中通过结晶提纯化合物B，得到的具有光学活性的化合物B的纯度为99ee％-99.9ee％。
本发明中，步骤(2)中化合物B生成化合物C所用碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH，优选NaOH；基于化合物B的摩尔量，所述碱的用量为0.5mol％-3mol％，优选1mol％-1.5mol％；反应温度为90-180℃，优选100-120℃；反应时间为0.5h-3h，优选1h-1.5h；化合物B的转化率为87％-99％，选择性为90％-99％。
本发明中，步骤(3)中化合物C生成化合物D所述还原剂选自NaBH4、LiAlH4中的任一种，优选为NaBH4；基于化合物C的摩尔量，还原剂的用量为1mol％-5mol％，优选2.5mol％-4mol％；反应温度为80℃-150℃，优选90℃-100℃；反应时间为2h-5h，优选2.5h-3.5h；化合物C的转化率为88％-99％，选择性为96％-99％。
本发明中，步骤(4)中化合物D生成光学活性薄荷醇基于化合物D的质量，催化剂Pd-C的用量为0.5-2％，优选0.8-1.5％；氢气的压力范围为2-5MPa，优选2.5-3.5MPa，反应温度为70-130℃，优选80℃-100℃；反应时间为6-12h，优选8-10h；化合物D的转化率为86-99.9％，选择性为90-99.8％；合成的产物光学活性薄荷醇的纯度为93ee％-99ee％。
与现有技术相比，本发明的积极效果在于：
本发明制备方法的反应路线新颖，以简单易得、廉价的化工中间体化合物A和乙酰乙酸乙酯为原料，首先合成化合物B，再通过结晶的方式得到高纯度的光学活性化合物B，而且由化合物B到光学活性薄荷醇的合成步骤中引入的催化剂成本低，用量少，目标产物收率高。与现有技术相比，本发明所用的原料价廉易得，操作简便，且生产过程中收率高，产生的三废少，能耗低，环保压力小，适用于工业化生产等特点。
附图说明
图1为本发明光学活性薄荷醇合成路线示意图。
图2为本发明化合物B异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：6.21(s，1H)，5.21(s，2H)，4.01(s，3H)，3.11(t，1H)，2.84(t，1H)，2.19(s，3H)，1.74-1.79(m，2H)，1.63(m，3H)。
图3为本发明化合物C异薄荷二烯酮的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：5.92(s，1H)，5.16(s，2H)，2.87(t，1H)，2.35(t，2H)，2.17(s，3H)，1.71(m，3H)，1.38-1.43(m，2H)。
图4为本发明化合物D异薄荷二烯醇的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：5.76(s，1H)，5.21(d，1H)，4.96(s，2H)，4.11(m，1H)，2.33(m，1H)，2.08-2.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.74(m，3H)，1.59-1.65(m，2H)。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。
主要原料：
分析仪器：
气相色谱仪：岛津GC-2010plus，色谱柱DB-WAX UI，进样口温度：230℃，进料量0.1μL；分流比100:1；载气流量：1.0ml/min；升温程序：100℃保温2min，以2.5℃/min升温至150℃，保温是10min,检测器温度：250℃。氢气流速：40mL/min，空气流速：400mL/min，尾吹流速：30mL/min；
核磁共振：型号-BRUKER AVANCE 600MHz，厂家-德国瑞士布鲁克光谱仪器公司；溶剂为DMSO。
实施例1
化合物B的制备
取化合物A 71g，Na2CO3 0.53g加入到250ml反应釜中，在20℃条件下搅拌25min后，加入46g乙酰乙酸乙酯，CuSO4·H2O手性膦d催化剂0.117g，反应体系升温至100℃，保温反应9h。使用气相色谱测得化合物A的转化率为99％，产物为光学活性化合物B，光学纯度为95ee％。趁热过滤除去反应液中的催化剂，滤液移至结晶釜中，加入50g乙酸乙酯，温度由90℃程序降温至20℃，每5分钟降温1℃，保温过滤得到化合物B白色晶体，光学纯度为99.9ee％，单程结晶收率为95％；母液套用，总收率为99％。
制备的化合物B异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯的核磁数据谱图如图2所示。
化合物C的制备
取纯度为99.9ee％的化合物B 41.6g加入到200ml反应釜中，加入100ml含有0.12gNaOH的水溶液，加热至110℃，保温反应2h，使用气相色谱测得化合物B的转化率为99％，产物为化合物C；用乙酸乙酯萃取得到纯度99.5％的化合物C。
制备的化合物C异薄荷二烯酮的核磁数据谱图如图3所示。
化合物D的制备
取纯度为99％的化合物C 30g加入到200ml反应釜中，加入100ml乙酸乙酯，催化剂NaBH4 0.228g，加热至105℃，保温反应3h，使用气相色谱测得化合物C的转化率为99％，产物为化合物D。
制备的化合物D异薄荷二烯醇的核磁数据谱图如图4所示。
化合物光学活性薄荷醇的制备
在氮气气氛下将76g纯度为99％的化合物D高压釜，加入负载量为4wt％的Pd-C催化剂1.14g，通入氢气置换釜内气体三次后，调节压力至3MPa，开启搅拌,于90℃下反应9h后，使用气相色谱测得化合物D的转化率为99.9％，产物为光学活性薄荷醇，产率为99.8％。
除以下列表中的反应条件外，实施例2-19的其它未说明的反应条件和基本步骤同实施例1，主要反应条件、配料和反应结果总结如下表所示：
化合物B的合成数据
化合物B的结晶数据
化合物C的合成数据
化合物D的合成数据
光学活性薄荷醇的合成数据
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
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