阅读说明：本技术 一种1/2水维生素c化合物 (1/2 vitamin C hydrate compound ) 是由 王明 于 2019-12-03 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种1/2水维生素C化合物及制法,该化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示在10.7°,14.3°,15.9°,17.7°,20.0°,25.5°,27.0°,27.4°,32.0°,34.9°,40.5°,43.0°,54.4°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1/2水维生素C化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点,而且工艺简单,收率高,重复性强,适合于工业化生产。(The invention provides an 1/2 water vitamin C compound and a preparation method thereof, wherein the compound shows characteristic diffraction peaks at 10.7 degrees, 14.3 degrees, 15.9 degrees, 17.7 degrees, 20.0 degrees, 25.5 degrees, 27.0 degrees, 27.4 degrees, 32.0 degrees, 34.9 degrees, 40.5 degrees, 43.0 degrees and 54.4 degrees by 2 theta +/-0.2 degrees of diffraction angles measured by a powder X-ray diffractometry method. The 1/2 water vitamin C compound prepared by the invention has the advantages of good thermal stability, high purity, weak hygroscopicity, simple process, high yield and strong repeatability, and is suitable for industrial production.)

一种1/2水维生素C化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1/2水维生素C化合物及制法。

背景技术

维生素C，又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素。分子式：C₆H₈O₆，分子量为176.13，结构式如下所示，

维生素C能够参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加机体对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。可用于防治坏血病和各种急慢性传染病及紫癜等的辅助治疗，大剂量静脉注射用于克山症，心源性休克的及时抢救，亦可以用于慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白血病的治疗。

维生素C具有很强的还原性，在氧化还原代谢反应中起调节作用，被世界卫生组织列为26中基本药物之一，是人体必需的营养成分。维生素C主要是以葡萄糖为原料经微生物发酵或采用化学合成法制取，广泛应用于医药、食品饮料、化工、饲料等诸多重要产业领域。随着食品、医药、化工等行业对维生素C及其衍生物需求量的增加，市场竞争力越来越大，对维生素C的转化提取工艺也提出了更高的要求。

1934年，德国化学家Reichstein等用化学合成法制取VC获得成功。1937年以后，人们在Reichstein等发明的基础上，开始运用莱氏法进行VC的工业化生产。莱氏化学法生产VC，是以D-葡萄糖为原料，经催化加氢制取D-山梨醇，然后经醋酸菌发酵生成L-山梨糖，经酮化和化学氧化、水解后得到2-酮-L-古龙酸(2-KLC)，再经盐酸酸化得到VC。这种方法也有很多不足之处如生产程序比较复杂，需要较高的劳动强度，容易对环境产生不良影响等。

上世纪70年代初，中国科学院微生物研究所和北京制药厂合作，研制成功了“二步发酵法”制备VC新工艺。“二步发酵法”的核心步骤是用莱氏法一步发酵的产物L-山梨糖为原料，直接发酵转化成2-KLC，再用弱碱性离子交换树脂将前体2-KLG从发酵液中直接提取出来，然后用甲醇-硫酸溶液进行洗脱，再内酯化、烯醇化洗脱液最终成为维生素C。但是此方法还是存在不足之处，因为在发酵生产的过程中，2-KLG作为重要的中间产物必须运用化学方法才能转化成维生素C，这样就需要使用化学试剂，而且发酵过后的发酵液进行分离纯化后，还是会有2-KLG大量存在，这样还是会污染环境，并且2-KLG的排放又会造成资源的浪费。

传统工艺中维生素C制备方法主要是酸法和碱法。其中，酸法是以古龙酸或古龙酸钠为原料，以酸作为催化剂，在一定的反应条件下转化生成维生素C。例如，中国专利CN104693160A提到利用古龙酸钠作为原料经酸催化转化为维生素C的方法，该方法由于使用高浓度的盐酸加盐酸气体，因此对设备的要求极为苛刻。此外，德国BASF集团利用古龙酸钠在硫酸的催化下发生酯化反应，再经盐酸催化生成维生素C，该方法由于使用了硫酸和盐酸，工艺腐蚀性较强，对设备的要求高，且反应周期长。

目前市场上的维生素C原料主要为无水物，原料药稳定性较差，纯度低，易氧化，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有2-酮基-L-古龙酸为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/2水维生素C化合物，并通过试验发现1/2水维生素C化合物具有热稳定性好、纯度高、吸湿性弱的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于开发和制备一种新的维生素C化合物产品，克服目前市场上维生素C原料药的稳定性差、纯度低、易氧化、易吸湿等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1/2水维生素C化合物。

本发明还提供了一种1/2水维生素C化合物及制法。

本发明还提供了一种含有1/2水维生素C化合物的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

一种1/2水维生素C化合物，分子式为C₆H₈O₆·1/2H₂O，分子量为185.13，结构式如下所示，

本发明所述的1/2水维生素C化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在10.7°，14.3°，15.9°，17.7°，20.0°，25.5°，27.0°，27.4°，32.0°，34.9°，40.5°，43.0°，54.4°处显示出特征衍射峰。

一种1/2水维生素C化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将2-酮基-L-古龙酸加入到甲醇溶液中搅拌溶解，再用硫酸催化反应得到2-酮基-L-古龙酸甲酯；

(2)降至室温，向反应液中加入碳酸氢钠，搅拌反应制得维生素C钠盐；

(3)反应液经离子交换树脂酸化，所得溶液减压浓缩、烘干，得到维生素C粗品；

(4)将维生素C粗品、纯化水加热回流溶清，再加入活性炭脱色，抽滤，滤液在结晶罐中冷却降温析晶，抽滤；

(5)将过滤得到的晶体干燥，得到维生素C化合物。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)反应温度60-70℃，反应时间6.5-8.5h。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)控制反应温度55-65℃，反应时间11-13h。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)浓缩温度50-55℃。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(4)活性炭与纯化水重量比为3.0-4.0:100，活性炭脱色时间5-15min，析晶温度0-10℃，析晶时间2-4h。

作为本发明一优选实施方案，其步骤(5)干燥温度30～40℃，干燥时间3～5h。

一种药物组合物，其包含本发明所述的1/2水维生素C化合物和药学上可接受的赋形剂。

本发明所述的药物组合物还含有碳酸氢钠、焦亚硫酸钠、依地酸二钠、注射用水等。

本发明所述的药物组合物为维生素C和碳酸氢钠、焦亚硫酸钠、依地酸二钠、注射用水制成的无菌注射液。规格包含2ml:0.25g和2ml:0.5g。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、本发明提供的维生素C化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。

2、本发明提供的维生素C化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

3、本发明提供的含有维生素C化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为本发明的维生素C化合物的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1 1/2水维生素C化合物的制备

(1)将100g2-酮基-L-古龙酸加入到500ml甲醇溶液中搅拌溶解，再用30g硫酸在65℃催化反应7.5h，得到2-酮基-L-古龙酸甲酯；

(2)降至室温，向反应液中加入50g碳酸氢钠，在60℃搅拌反应12h，制得维生素C钠盐；

(3)反应液经离子交换树脂酸化，所得溶液在53℃减压浓缩，烘干得到87.4g维生素C粗品，收率91.2％；

(4)将80g维生素C粗品、500ml纯化水加热回流溶清，再加入18g活性炭脱色10min，抽滤，滤液在0℃冷却降温析晶3h，抽滤；

(5)将过滤得到的晶体在35℃干燥4h，得到75.4g维生素C化合物，收率94.3％。

实施例2 1/2水维生素C化合物的制备

(1)将100g2-酮基-L-古龙酸加入到500ml甲醇溶液中搅拌溶解，再用30g硫酸在60℃催化反应8.5h，得到2-酮基-L-古龙酸甲酯；

(2)降至室温，向反应液中加入50g碳酸氢钠，在55℃搅拌反应13h，制得维生素C钠盐；

(3)反应液经离子交换树脂酸化，所得溶液在50℃减压浓缩，烘干得到82.1g维生素C粗品，收率85.6％；

(4)将80g维生素C粗品、500ml纯化水加热回流溶清，再加入15g活性炭脱色15min，抽滤，滤液在5℃冷却降温析晶2h，抽滤；

(5)将过滤得到的晶体在30℃干燥5h，得到70.8g维生素C化合物，收率88.5％。

实施例3 1/2水维生素C化合物的制备

(1)将100g2-酮基-L-古龙酸加入到500ml甲醇溶液中搅拌溶解，再用30g硫酸在70℃催化反应6.5h，得到2-酮基-L-古龙酸甲酯；

(2)降至室温，向反应液中加入50g碳酸氢钠，在65℃搅拌反应11h，制得维生素C钠盐；

(3)反应液经离子交换树脂酸化，所得溶液在50-55℃减压浓缩，烘干得到85.0g维生素C粗品，收率88.7％；

(4)将80g维生素C粗品、500ml纯化水加热回流溶清，再加入20g活性炭脱色5min，抽滤，滤液在10℃冷却降温析晶4h，抽滤；

(5)将过滤得到的晶体在40℃干燥3h，得到67.1g维生素C化合物，收率83.9％。

实施例4维生素C药物组合物的制备

处方：

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入80％总配量的注射用水，温度控制在30℃以下，通二氧化碳气体至饱和(pH为4.0左右)，依次加入焦亚硫酸钠、依地酸二钠、维生素C，搅拌溶解。缓慢加入碳酸氢钠，搅拌使溶解。

(3)补加注射用水(30℃以下)至全量，搅拌均匀，加入针剂用活性炭(2g/2000ml)，循环过滤15分钟。

(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。

(5)灌装、充氮、封口并按要求检查装量。

(6)流通蒸汽100℃灭菌10min，检漏。

(7)灯检、包装、检验、入库。

实施例5维生素C药物组合物的制备

处方：

制备过程：

(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。

(2)在配料罐中加入80％总配量的注射用水，温度控制在30℃以下，通二氧化碳气体至饱和(pH为4.0左右)，依次加入焦亚硫酸钠、依地酸二钠、维生素C，搅拌溶解。缓慢加入碳酸氢钠，搅拌使溶解。

(3)补加注射用水(30℃以下)至全量，搅拌均匀，加入针剂用活性炭(2g/2000ml)，循环过滤15分钟。

(4)粗滤除炭，取样，药液检验合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。

(5)灌装、充氮、封口并按要求检查装量。

(6)流通蒸汽100℃灭菌10min，检漏。

(7)灯检、包装、检验、入库。

对比例1维生素C化合物(无水)的制备

根据专利201510085538.1公开的维生素C的制备工艺，以古龙酸无机盐或古龙酸为原料，向其中加入质量浓度为0-38％的盐酸溶液，搅拌，冷却并通入HCl气体，加热保温至反应终止，制得维生素C化合物。

对比例2维生素C药物组合物的制备

市售的维生素C注射液，生产厂商日本东和药品，批号D0044。

试验例1纯度比较

本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的维生素C化合物进行了纯度检测，结果如下：

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					纯度(％)	99.9	99.5	99.6	98.2

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的维生素C化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高维生素C化合物纯度具有显著效果。

试验例2热稳定性试验

本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的维生素C化合物置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、纯度。结果如下：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的维生素C化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高维生素C化合物热稳定性具有显著效果。

试验例3吸湿性考察

本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的维生素C化合物置于开口洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入横式密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％和92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过水分检测试验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，结果如下：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的维生素C化合物吸湿性明显小于对比例1制备的样品，基本不吸湿，说明了本发明技术方案对改善维生素C化合物吸湿性具有显著效果。

试验例4稳定性考察

本发明人将本发明实施例4～5和对比例2上市维生素C注射液进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样。考察指标为性状、pH、颜色(吸光度)和含量。

结果如下：

加速试验结果：

结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的维生素C药物组合物稳定性明显好于对比例2上市样品，说明了本发明技术方案对提高维生素C药物组合物稳定性具有显著效果。

试验例5 1/2水维生素C化合物的确认

为了充分验证本发明维生素C化合物中的1/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：

1、热重分析法

热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的维生素C化合物进行了热重分析，结果汇总如下：

实施例	热重法失重(％)
		实施例1	4.87
实施例2	4.86
		实施例3	4.88
对比例1	1.33

结果，实施例1～3制备的1/2水维生素C化合物失重与含有的1/2个水的结果(理论值4.86％)基本一致，推断本发明实施例1～3制备的维生素C化合物所含水为结晶水。

2、60℃热稳定性10天

将本发明实施例制备的1/2水维生素C化合物和对比例1制备的维生素C化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0天(％)	10天(％)
			实施例1	4.87	4.86
实施例2	4.86	4.85
			实施例3	4.88	4.86
对比例1	1.33	0.15

结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水维生素C化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的维生素C化合物水分明显降低。推断本发明实施例1～3制备的维生素C化合物所含水为结晶水，对比例1制备的维生素C化合物所含水为吸附水。

3、冷冻真空干燥16小时

将本发明实施例1～3制备的1/2水维生素C化合物和对比例1制备的维生素C化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：

实施例	0小时(％)	16小时(％)
			实施例1	4.87	4.87
实施例2	4.86	4.86
			实施例3	4.88	4.87
对比例1	1.33	0.13

结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的1/2水维生素C化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的维生素C化合物水分明显降低。推断本发明实施例1～3制备的维生素C化合物所含水为结晶水，对比例1制备的维生素C化合物所含水为吸附水。