一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺
阅读说明：本技术 一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 (Preparation process of ascorbic acid ethyl ether ) 是由 钱恒玉 朱金辉 尹志刚 彭东来 于 2020-06-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺,以抗坏血酸和丙酮为原料,在草酰氯催化下反应8-10小时,过滤,洗涤,干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；在母液中加入碱土金属氧化物除去草酸、氯化氢及水分,丙酮经分子筛干燥后可重复使用；将乙基化试剂、无机碱、5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于乙醇中,40-60℃条件下反应6-8小时,提纯得到3-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；经氯化氢醇溶液脱除异亚丙基保护基团,浓缩,加入溶解性低的溶剂重结晶得到抗坏血酸乙基醚。该工艺解决了丙酮回收套用难题,不使用有毒有害溶剂和有机碱,不产生大量废液,经济环保；工艺过程易于控制,收率高,易于工业化推广。(The invention relates to a preparation process of ascorbic acid ethyl ether, which takes ascorbic acid and acetone as raw materials, reacts for 8-10 hours under the catalysis of oxalyl chloride, and then 5, 6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid is obtained after filtration, washing and drying; adding alkaline earth metal oxide into the mother liquor to remove oxalic acid, hydrogen chloride and water, and drying acetone by a molecular sieve for reuse; dissolving an ethylation reagent, inorganic base and 5, 6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid in ethanol, reacting for 6-8 hours at 40-60 ℃, and purifying to obtain 3-ethyl-5, 6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid; removing isopropylidene protecting group by hydrogen chloride alcohol solution, concentrating, adding solvent with low solubility, and recrystallizing to obtain ascorbic acid ethyl ether. The process solves the problem of recycling and reusing acetone, does not use toxic and harmful solvents and organic alkali, does not generate a large amount of waste liquid, and is economic and environment-friendly; the process is easy to control, the yield is high, and the method is easy for industrial popularization.)
技术领域
本发明涉及化妆品化学领域，具体涉及抗坏血酸乙基醚的制备工艺。
背景技术
抗坏血酸是天然存在的抗氧化剂和自由基清除剂，生物酶转变过程中的还原剂，对一些慢性疾病(癌症、糖尿病及过敏性皮肤病)有预防作用。抗坏血酸易溶于水，不易被皮肤直接吸收。基于抗坏血酸的脂溶性差、空气中放置易氧化变色及对热不稳定，从而降低了抗坏血酸的利用效率及其在日化、医药保健等行业中的商业价值。因此，开发稳定性好的脂溶性抗坏血酸衍生物具有广阔应用前景。
抗坏血酸中含有4个羟基，其中2个为烯醇羟基，研究表明2-位和3-位的烯醇羟基对于维持抗坏血酸在体内的生物活性具有重要作用。由于抗坏血酸分子中烯醇羟基的活性高，抗坏血酸衍生物主要为2-位和3-位取代的衍生物，经皮肤吸收后易被生物酶分解为抗坏血酸，从而提高其生物利用效率及其在日化行业中的应用，具有修复皮肤细胞活性，促进胶原蛋白合成，达到美白和祛斑功效。
从抗坏血酸的分子结构可看出，相比2-位烯醇羟基，3-位烯醇羟基对亲电试剂的活性较高，O-烷基化修饰时以3-O-烷基化的产物为主。抗坏血酸乙基醚是抗坏血酸-3-O-乙基化的产物，又称3-O-乙基抗坏血酸醚，分子结构简单，易被皮肤吸收，透过皮肤角质层进入真皮层后，容易被人体内的生物酶分解从而发挥抗坏血酸的功效，有效解决了抗坏血酸的脂溶性问题，被广泛应用于化妆品中作为美白剂和抗氧化剂等。
目前，抗坏血酸乙基醚的制备工艺主要有一步法和三步法。(1)一步法工艺：如DMSO或DMF为溶剂，碳酸氢钠为碱，甲磺酸烷基酯对抗坏血酸的3-位烯醇羟基直接烷基化反应；或者以DMSO为溶剂，抗坏血酸钠与乙基溴反应；或醇为溶剂，三乙胺为碱，抗坏血酸与甲磺酸烷基酯或硫酸烷基酯反应得到抗坏血酸-3-O-烷基化产物。一步法工艺简单，但抗坏血酸-3-O-烷基化产物收率受限，副产物较多；另一方面，抗坏血酸-3-O-烷基化产物在DMSO和DMF中溶解度大，且DMSO和DMF熔点高并对生态环境有害，产物只能通过柱色谱分离提纯，因此该工艺不适合工业化生产。三乙胺的pH接近13，属于强碱，可同时活化抗坏血酸中的3-位和2-位羟基，得到2,3-O-烷基化的产物，造成分离困难；另外，三乙胺有臭味，反应结束后对有机废碱进行处理，造成环境污染，不利于工业化生产。(2)三步法工艺：首先抗坏血酸中5,6-位羟基经丙酮保护得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，以抗坏血酸和丙酮为原料制得，催化剂一般选择发烟硫酸、乙酰氯、硫酸铜等；但反应需要大量丙酮，结束后母液丙酮中伴有乙酸、氯化氢等酸性物质残留，不易去除，造成丙酮回收套用困难，产生大量废液；其次5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸与乙基化试剂反应得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸中含有2-位和3-位两个活性烯醇羟基，具有一定的酸性，进行乙基化反应时，体系中溶剂、碱、温度及反应时间对乙基化产物的收率都有一定影响。文献报道以DMSO或DMF为溶剂，碳酸盐为碱，溴乙烷为烷基化试剂，反应温度50℃，时间长达16小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；由于3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸在DMSO和DMF中的溶解度大，需要大量有机溶剂萃取，但在水相中仍有一定产品残留，收率不高；同时水相中含有DMSO或DMF，需要对废水进行处理，造成生产成本增加。以醇为溶剂，三乙胺为碱，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行乙基化反应时，副产物2,3-O-双乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含量高，分离困难；相比无机碱，三乙胺价格偏高且对人体呼吸道有强烈刺激性，对身体有害，反应后有废碱溶液，增加了处理成本，不利于环境保护。最后3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸水解脱除保护基，得到3-O-乙基-L-抗坏血酸，即抗坏血酸乙基醚。日本专利(JPH08134055)通过酸性阳离子交换树脂脱除异亚丙基保护基，涉及树脂制备、预活化及回收工序，导致产品生产成本增加；采用醇溶解3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，加入盐酸脱去异亚丙基，得到3-O-烷基-L-抗坏血酸，反应结束后涉及废水处理，增加了生产处理成本。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，采用三步法制备抗坏血酸乙基醚，该工艺可使滤液丙酮重复利用，解决了工业生产中丙酮回收套用难题，有效降低生产成本。
本发明的技术方案：
一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序，工艺过程包括如下步骤：
(1)以抗坏血酸和丙酮为原料，在催化剂作用下反应8～10小时，反应温度10～40℃，将反应液过滤，得到滤饼和滤液，用丙酮洗涤滤饼，滤饼经干燥，得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中抗坏血酸、丙酮的摩尔比为1：12～16；
向所述滤液中加入碱土金属氧化物，用以除去滤液中的草酸、氯化氢及水分，滤液经分子筛干燥后，重复使用；
(2)将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱加入到乙醇溶剂中，加热至40～60℃，在此温度下反应6-8小时后，将反应液提纯，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1.3～1.8；
(3)将3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于小分子醇中，加入相应的氯化氢醇溶液和水，反应温度50～60℃，反应时间3～5小时，脱除异亚丙基保护基团，将反应液浓缩，加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶，得到抗坏血酸乙基醚。
步骤(1)中所述催化剂为草酰氯，加催化剂时需要滴加，并且在冰浴条件下进行，抗坏血酸与草酰氯的摩尔比为1：0.01～0.1。
步骤(1)中所述碱土金属氧化物为氧化镁、氧化钙或氧化钡，抗坏血酸与碱土金属氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5。
步骤(2)中所述乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸乙酯或三氟甲烷磺酸乙酯。
步骤(2)中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为28％～35％；氯化氢乙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应200g～250g的氯化氢乙醇溶液；
或者，步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢的质量含量为23％～30％；氯化氢甲醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应240g～300g的氯化氢甲醇溶液；
或者，所述氯化氢醇溶液为氯化氢异丙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为18％～25％；氯化氢异丙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应300g～370g的氯化氢异丙醇溶液。
步骤(3)中所述水的用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应水110g～150g。
步骤(3)中所述溶解性低的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
本发明抗坏血酸乙基醚的制备工艺路线：
本发明的三步法制备抗坏血酸乙基醚的反应机理：
第一步，异亚丙基保护工序，反应机理：
从反应机理可以看出，丙酮保护抗坏血酸中5,6-位羟基时需用酸作催化剂，如氢碘酸、磷酸、乙酸等，但反应结束后母液丙酮中残留催化量的酸，不易去除；另一方面，反应体系中伴有少量水，加入脱水剂能够加快反应进程，同时又引入新的杂质，使丙酮回收套用难度增加。以酰氯为催化剂时，反应起初比较慢，当体系中有少量水生成时，酰氯水解为相应的酸和氯化氢，从而电离出氢离子，加速反应进程。故以酰氯为催化剂时一方面可提供反应所需的氢离子催化剂，另一方面酰氯水解可消耗一定量的水，有利于加快反应速率，这是无机酸和有机酸在丙酮叉合成反应中作为催化剂不具备的。但酰氯催化丙酮叉合成反应时，母液丙酮中含有催化量的有机酸，不易回收套用。
为解决上述问题，本发明以草酰氯为催化剂，反应结束后加入碱土金属氧化物(氧化镁、氧化钙、氧化钡)，使母液中的草酸以草酸盐沉淀析出，母液干燥后可重复使用，解决了丙酮回收套用难题。
第二步，O-乙基化工序，反应机理：
5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含有两个活泼的烯醇羟基，相当于一种二元酸，由于3-位羟基的活性较高，优先与碱反应生成相应的氧负离子，然后进攻硫酸二乙酯中的碳正离子，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。
①碱的选择：此工序中碱的选择尤其重要，碱性越强，反应越易生成2,3-O-双烷基化的副产物，查阅资料可知，碳酸氢钠(pH 8.3)，碳酸氢钾(pH 8.4-8.6)，碳酸钠(pH11.16)，碳酸钾(pH 11.5-12.5)，三乙胺(pH 12.7)，吡啶(pH 8.8)，4-二甲氨基吡啶(pH11)。上述碳酸钠、碳酸钾和三乙胺的碱性偏强，反应易形成2,3-O-双烷基化的副产物；吡啶类衍生物沸点高，容易残留在产品中，不易去除；碳酸氢钠和碳酸氢钾是弱碱，反应时优先活化酸性较强的基团，得到相应的O-烷基化产物，且价格便宜，易从产物中分离。因此，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行O-烷基化反应时，碱优先选择碳酸氢钠和碳酸氢钾。
②溶剂的选择：一般使用非质子极性溶剂DMSO或DFM，利于亲核取代反应进行，但DMSO或DFM熔点高，反应结束后只能通过加水淬灭反应，再用有机溶剂萃取提取产物。反应中产生大量废水，处理成本增加；另一方面产物在DMSO或DMF中溶解度大，需要大量溶剂萃取，造成生产成本增加。以乙醇为溶剂时，反应结束后浓缩、有机溶剂溶解，过滤，水洗滤液，浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。该工序中选用乙醇为溶剂，避免使用DMSO和DMF，成本低，经济、环保。
③乙基化试剂的选择：常用的乙基化试剂有硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲基磺酸乙酯、三氟甲基磺酸乙酯。通过市场调研，乙基化试剂价格如下：
基于乙基化试剂的活性和经济性考虑，该工序选择溴乙烷或硫酸二乙酯为乙基化试剂。
第三步异亚丙基脱除工序，反应机理：
从上述反应机理可知，工序中一般采用离子交换树脂或酸脱除保护基团，得到抗坏血酸乙基醚。离子交换树脂价格昂贵，树脂再生成本高，增加了抗坏血酸乙基醚的生产成本；酸脱除保护基团时，反应液中存在废酸和废水，造成环境污染。
为解决上述问题，本发明采用氯化氢醇溶液为催化剂，加入稍过量的水，反应结束后将反应液浓缩，再加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶得到抗坏血酸乙基醚。由于醇和水形成共沸物，反应液浓缩时，过量的水将被移除，减少萃取工序，降低抗坏血酸乙基醚的损失；另一方面，氯化氢在反应液浓缩时易于挥发除去，避免废酸产生，减少环境污染。
本发明的有益效果：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明工艺采用三步法制备抗坏血酸乙基醚，包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序，其中异亚丙基保护工序以丙酮为溶剂、草酰氯为催化剂，反应结束后加入碱土金属氧化物除去丙酮中的酸性物质和水分，对滤液丙酮进行回收；本发明通过改变催化剂，加入碱土金属氧化物除去催化剂带来的副产物，可使滤液丙酮重复利用，解决了目前工业生产中丙酮回收套用难题，从实施例可看出，滤液丙酮经过处理后，可重复多次使用，有效降低生产成本。
(2)乙基化工序中，采用乙醇替代传统非质子极性溶剂DMSO或DFM，反应结束后浓缩、有机溶剂溶解，过滤，水洗滤液，浓缩结晶即得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，以碳酸氢钠或碳酸氢钾为碱，碱性弱，利于提高5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行3-O-乙基化反应的转化率；该工序避免使用环境不友好溶剂DMSO、DMF和有机碱，降低乙基化产物在溶剂中的损失，提高其收率，同时减少废水排放，降低生产处理成本，经济、环保。
(3)脱保护工序中，采用氯化氢醇溶液，加入稍过量的水，降低溶剂萃取时抗坏血酸乙基醚的损失。利用氯化氢乙醇溶液和1.5～2当量的水脱除异亚丙基保护基团，浓缩，重结晶得到抗坏血酸乙基醚，反应过程较少产生废酸及废水。优选氯化氢乙醇溶液，氯化氢含量高，用量少，且价格低廉。
(4)本发明工艺不使用有毒有害溶剂和有机碱，经济、环保；采用硫酸二乙酯或溴乙烷为烷基化试剂，原料易得，成本低，三步总收率可达70％，纯度达到99.9％，收率和纯度较高，便于实施和工业化推广。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式进一步详细说明。
实施例1 5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
在5L反应器中依次加入抗坏血酸176克(1mol)，丙酮870克(15mol)，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克(0.05mol)，30℃条件下反应9小时。反应完毕，过滤后得到滤饼和滤液A，滤液A备用，滤饼用80克丙酮洗涤，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸195.1克，收率90.2％。
向滤液A中加入氧化钙74克(1.32mol)，搅拌3小时，过滤，滤液用90克分子筛干燥12小时，过滤，得到处理后的丙酮滤液B，该丙酮滤液B可再次利用。
向处理后的丙酮滤液B中加入抗坏血酸176克，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克，30℃条件下反应9小时。反应完毕后，再次过滤得到滤饼和滤液C，用80克丙酮洗涤滤饼，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸200.5克，收率92.7％。
向滤液C中加入氧化钙74克，搅拌3小时，过滤，滤液用90克分子筛干燥12小时，过滤，得到丙酮滤液D，可再次利用。
向干燥的丙酮滤液D中加入抗坏血酸176克，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克，30℃条件下反应9小时。反应完毕，过滤，用80克丙酮洗涤滤饼，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸206.1克，收率95.3％。
实施例2 3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
(1)在5L反应器中加入由实施例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克，加入乙醇430克(9.3mol)，搅拌30分钟，加入碳酸氢钠131克(1.56mol)，缓慢滴加硫酸二乙酯200克(1.3mol)，逐渐加热到55℃，在此温度下反应6.5小时，然后将反应液浓缩，加入250克二氯甲烷(2.94mol)溶解产物，过滤，重结晶，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸203.5克，收率83.4％。
(2)采用相同的方法，用乙基化试剂溴乙烷替代硫酸二乙酯进行操作，探讨不同乙基化试剂对收率的影响。
在5L反应器中加入由实例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克，乙醇430克，搅拌30分钟，加入碳酸氢钠131克，缓慢滴加溴乙烷142克(1.30mol)，加热到40℃，反应8小时，将反应液浓缩，加入250克二氯甲烷溶解，过滤，重结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸175.2克，收率71.8％。
对所得产物3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行磁共振分析，结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.28(s,1H),4.54-4.56(m,1H),4.50-4.53(m,2H),4.22-4.27(m,1H),4.10-4.14(m,1H),3.99-4.03(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.33-1.34(m,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ171.52,149.07,118.99,110.27,74.32,68.09,65.31,25.89,25.56,15.34。
实施例3抗坏血酸乙基醚的制备
在5L反应器中加入由实例2制得的3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸244克，乙醇320克，搅拌溶解，氯化氢乙醇溶液55克，水30克，加热到55℃，反应4小时，将反应液浓缩至原体积的三分一，加入等体积的二氯甲烷重结晶，得到抗坏血酸乙基醚190.4克，收率93.3％；继续用二氯甲烷和乙醇重结晶(体积比2：1)，得到抗坏血酸乙基醚177.5克(分子量204.18)，收率86.9％。
对实施例3所得抗坏血酸乙基醚进行液相色谱和磁共振分析，结果如下：
HPLC测定纯度为99.95％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.80(s,1H),4.42-4.44(m,2H),3.91-3.93(m,1H),3.61-3.63(m,2H),1.24-1.27(t,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):173.51,154.41,117.90,69.04,68.42,62.07,14.62。