阅读说明：本技术 一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片及其制备方法 (Compound calcium carbonate chewable tablet capable of effectively improving calcium absorption rate and preparation method thereof ) 是由 刘晓敏 邱科先 李思泽 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片及其制备方法,属于制药技术领域。本发明复方碳酸钙咀嚼片含有碳酸钙、包合维生素D<Sub>3</Sub>粉、矫味剂、粘合剂、崩解剂和硬脂酸镁,通过采用包合维生素D<Sub>3</Sub>粉替代维生素D<Sub>3</Sub>粉,确保了片剂中维生素D<Sub>3</Sub>的稳定性；通过将崩解剂和其他组分合理复配,不仅能保证片剂口感良好,还能提高产品的溶出度；制备时,将制粒后的碳酸钙进行整粒,使包含碳酸钙的干颗粒的粒度接近于包合维生素D<Sub>3</Sub>粉的粒度,确保了片剂含量均匀度高。(The invention provides a compound calcium carbonate chewable tablet capable of effectively improving calcium absorption rate and a preparation method thereof, belonging to the technical field of pharmacy. The compound calcium carbonate chewable tablet contains calcium carbonate and inclusion vitamin D 3 Powder, flavoring agent, binder, disintegrating agent and magnesium stearate by inclusion of vitamin D 3 Powder for replacing vitamin D 3 Powdering and ensuring vitamin D in the tablets 3 Stability of (2); by mixing disintegrating agents with other groupsThe reasonable compounding can ensure good taste of the tablet and improve the dissolution rate of the product; the preparation method comprises granulating the granulated calcium carbonate to obtain dry granule containing calcium carbonate with granularity close to that of vitamin D inclusion 3 The granularity of the powder ensures high content uniformity of the tablet.)

一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片及其制备方法。

背景技术

钙对人体至关重要，如果钙摄入不足，人体将会出现生理性钙透支，造成血钙水平下降，缺钙会使儿童得佝偻病、成年人骨质软化、老年人骨质疏松。维生素D₃可促进钙的吸收，常与钙一起进行补充。

维生素D钙咀嚼片能同时补充维生素D₃和钙，但目前维生素D钙咀嚼片存在以下问题：(1)维生素D₃不稳定，不利于生产和贮存；(2)服用后，有效成分溶出慢，影响产品使用的效果；(3)均匀度差，使产品效果不稳定；(4)产品质硬，不适合牙口不好的老人和牙齿没有发育好的小孩。如专利CN105168243A在制备儿童用复合碳酸钙及维生素D₃咀嚼片时直接加入维生素D₃，未对维生素D₃进行保护处理，由于维生素D₃在空气中容易氧化和光化分解成前、反式维生素D₃等多种产物而失去活性，直接使用维生素D₃不能保证其稳定性；而且没有添加崩解剂，现实中经常有患者错误吞咽整个咀嚼片，或未完全咀嚼即吞咽，不仅刺激食管，还使患者胃肠道阻塞、药物溶出迟滞；同时，质地较硬，不适合牙口不好的老人和牙齿没有发育好的小孩服用。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，其包括以下步骤：

原料预处理：将碳酸钙和部分矫味剂过筛，得到20～40目的碳酸钙和20～40目的矫味剂；将崩解剂、香精、着色剂、硬脂酸镁以及剩余的矫味剂分别过筛，得到粒度不超过60目的崩解剂、香精、着色剂、硬脂酸镁和矫味剂；将粘合剂加入水中，搅拌溶解，得到粘合剂溶液；

制粒：将所述20～40目的碳酸钙和所述20～40目的矫味剂混合均匀后制粒，在制粒过程中加入所述粘合剂溶液，出料得到湿颗粒；

湿颗粒整粒与干燥：将所述湿颗粒过A目筛，收集粒度不超过A目的湿颗粒并干燥至水分≤1wt.％，得到干颗粒；

干颗粒整粒：将所述干颗粒过A目筛，对筛余物粉碎后重新过A目筛，收集并合并粒度不超过A目的干颗粒；

混合与压片：将包合维生素D₃粉、所述粒度不超过A目的干颗粒以及所述粒度不超过60目的崩解剂、香精、着色剂和矫味剂按照等量递加的方法混合均匀，之后加入所述粒度不超过60目的硬脂酸镁并混合均匀，再经压片，得到所述复方碳酸钙咀嚼片；

其中，所述A为16～24中的任意一个整数。通过使用包合维生素D₃粉来替代直接使用维生素D₃粉，确保了复方碳酸钙咀嚼片中维生素D₃的稳定性；通过将崩解剂与其他组分合理复配，使得复方碳酸钙咀嚼片在体外溶出15min时，钙的溶出度能达到80％以上；溶出30min时，钙的溶出度接近90％。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述包合维生素D₃粉粒度d_0.5为100～300μm。d_0.5表示样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。发明人发现当包合维生素D₃粉粒度d_0.5为100～300μm时，其与所述粒度不超过A目的干颗粒的粒度，二者粒度d_0.5相差可控制在50％以下，混合后能使片剂具有很高的含量均匀度，S值不超过9。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述干颗粒整粒步骤中，所述筛余物经粉碎后粒度小于1.2mm。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述制粒时间为400-450s。

作为本发明制备方法的优选实施方式，加入所述粒度不超过60目的硬脂酸镁后的混合时间为5-10min。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述干燥的处理为：将所述粒度不超过A目的湿颗粒均匀地平铺于干燥制粒机料斗中，设定进风温度为60～70℃，当所述粒度不超过A目的湿颗粒的温度达到50℃时，收集水含量≤1wt.％的颗粒，即得所述干颗粒。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述矫味剂为甘露醇、山梨醇中的至少一种。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述着色剂为天然色素、合成色素、合成色淀中的至少一种。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述香精为甜橙香精、柠檬香精、杂果香精中的一种。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述粘结剂为聚维酮K30和/或糖粉。

第二方面，本发明提供了上述制备方法制得复方碳酸钙咀嚼片，其包含以下重量份的组分：

作为本发明复方碳酸钙咀嚼片的优选实施方式，所述碳酸钙为750重量份，所述包合维生素D₃粉为1.15重量份。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

(1)本发明复方碳酸钙咀嚼片通过使用包合维生素D₃粉，确保了片剂中维生素D₃的稳定性；通过将崩解剂和其他组分合理复配，不仅能保证片剂口感良好，还能提高产品的溶出度。

(2)本发明制备方法通过控证干颗粒的粒度分布，保证干颗粒的粒度与包合维生素D₃粉的粒度相接近，确保片剂含量均匀度高。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例2

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例3

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例4

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例5

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例6

本发明有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的一种实施例，其包含以下重量份的组分：

实施例7

本实施例为一种实施例1中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

原料预处理：将碳酸钙和部分矫味剂过筛，得到20～40目的碳酸钙和20～40目的矫味剂；将崩解剂、香精、着色剂、硬脂酸镁以及剩余的矫味剂分别过筛，得到粒度不超过60目的崩解剂、香精、着色剂、硬脂酸镁和矫味剂；将粘合剂加入水中，搅拌溶解，得到粘合剂溶液；

制粒：将上述20～40目的碳酸钙和上述20～40目的矫味剂混合均匀后制粒，在制粒过程中加入上述粘合剂溶液，制粒控制在400～450秒内完成，出料得到湿颗粒；

湿颗粒整粒与干燥：将上述湿颗粒过A目筛，收集大小不超过A目的湿颗粒，并均匀地平铺在干燥制粒机料斗中进行干燥，设定干燥制粒机的进风温度设定为60～70℃，当物料温度达到50℃，测量物料水分≤1％，即得干颗粒；

干颗粒整粒：将上述干颗粒过A目筛后，将筛余物置于粉碎整粒机中进行粉碎，粉碎机筛网孔径为1.2mm，之后再过A目筛，收集并合并粒度不超过A目的干颗粒；

混合与压片：将包合维生素D₃粉、所述粒度不超过A目的干颗粒以及所述粒度不超过60目的崩解剂、香精、着色剂和矫味剂按照等量递加的方法混合均匀，之后加入所述粒度不超过60目的硬脂酸镁并混合5-10min，再经压片，得到所述复方碳酸钙咀嚼片，其中A为16～24中的任意一个整数。

实施例8

本实施例为一种实施例2中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法与实施例7相同。

实施例9

本实施例为一种实施例3中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法与实施例7相同。

实施例10

本实施例为一种实施例4中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法与实施例7相同。

实施例11

本实施例为一种实施例5中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法与实施例7相同。

实施例12

本实施例为一种实施例6中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法与实施例7相同。

对比例1

本对比例为一种实施例1中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法除干颗粒整粒步骤采用的都是40目筛外，其他均与实施例7相同。

对比例2

本对比例为一种实施例2中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法除干颗粒整粒步骤采用的都是40目筛外，其他均与实施例7相同。

对比例3

本对比例为一种实施例3中复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，该制备方法除干颗粒整粒步骤采用的都是40目筛外，其他均与实施例7相同。

实施例1-12以及对比例1-3中的包合维生素D₃粉均采购于DSM NutritionalProducts Ltd.；崩解剂均为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种；矫味剂均为甘露醇、山梨醇中的至少一种；着色剂均为天然色素、合成色素、合成色淀中的至少一种；香精均为甜橙香精、柠檬香精、杂果香精中的一种，粘合剂为聚维酮K30、糖粉中的至少一种。

效果例1

取测试样品各6片，分别参照中国药典2015年版四部通则0931第二法测定其溶出度与释放度，其中，均以900mL pH＝1.0的盐酸溶液作为溶出介质，转速均为75r/min，取样时间均为5/10/15/30/45/60min，均依法操作；测定钙溶出度时，取样品溶液，加入1mol/L氢氧化钠溶液和羟萘酚蓝指示剂各少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液进行滴定，以溶液由***转变为纯蓝色作为滴定终点，记录乙二胺四醋酸二钠滴定液消耗体积，计算每片的溶出度，结果如表1所示。

表1 溶出度结果(％)

效果例2

将实施例7-9中与包合维生素D₃粉直接进行混合的粒度不超过20目的干颗粒称为“干颗粒1”；将对比例1-3中与包合维生素D₃粉直接进行混合的粒度不超过40目的干颗粒称为“干颗粒2”。利用马尔文2000激光粒度测定仪对包合维生素D₃粉、干颗粒1和干颗粒2进行粒度检测，结果如表2所示，其中干颗粒1和干颗粒2均按照5000片的批量进行生产，d_0.1表示样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，d_0.5表示样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，d_0.9表示样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。

时还按照中国药典2015年版四部通则0941规定，对实施例4-6以及对比例1-3中的复方碳酸钙咀嚼片进行含量均匀度检测，结果如表3所示。需要说明的是当满足A+2.2S≤L，含量均匀度符合规定；S值越小，含量均匀度越高。

表2 粒度测定结果

表3 含量均匀度结果

由表2可知，干颗粒1粒度d_0.5为139.701μm～183.686μm，干颗粒2粒度d_0.5为59.964μm～63.412μm，前者粒度结果更接近包合维生素D₃粉；分别使用干颗粒1和干颗粒2加入包合维生素D₃粉进行混合，压片，干颗粒1压片后片子的S值分别为6.44、6.91、7.25、干颗粒2压片后片子的S值为10.09、9.45、9.50，因此，干颗粒1压片的片子含量均匀度更均匀，说明干颗粒与包合维生素D₃粉粒度相近，有利于产品含量均匀度。同时还对实施例10-12中干颗粒进行了粒度分布测试，d_0.5也在139.701μm～183.686μm范围内，所得复方碳酸钙咀嚼片的S值也不超过7.25。

本发明最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。