一种补钙组合物
阅读说明：本技术 一种补钙组合物 (Calcium supplement composition ) 是由 林继华 于 2020-09-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种补钙组合物,有效成分仅由碳酸钙和醋酸钙组成。该补钙组合物中的钙溶解性更好,机体吸收和利用率更高,服药体积小,成本低。能显著提高骨密度和骨钙含量,适用于日常补钙和治疗因钙缺乏引起的各种疾病。(The invention discloses a calcium supplement composition, the effective components of which only consist of calcium carbonate and calcium acetate. The calcium supplement composition has good calcium solubility, high absorption and utilization rate, small dosage, and low cost. Can significantly improve the bone mineral density and the bone calcium content, and is suitable for daily calcium supplement and treatment of various diseases caused by calcium deficiency.)
技术领域
本发明涉及医药及保健品领域，特别涉及一种补钙组合物。
背景技术
钙是人体内含量最多的元素，其中99％形成骨骼，1%存在于血液和软组织。钙也是最容易缺乏的元素之一，人体钙的90％的骨量在20岁以前积聚。35岁以后钙质逐渐流失，女性到绝经前钙流失的更快。因此，人的一生中不仅要摄取足够的钙，还要防止钙的流失。成人每日约有700 mg的钙进行更新。一般健康人通过高钙饮食，晒太阳，加强锻炼，体内的钙质不会缺乏，但对于一些婴幼儿、孕妇和哺乳期妇女、中老年人、长期大量饮酒饮饮茶和咖啡的人、患肝肾胃肠等疾病的人、长期服药的癫痫病患者等人群只通过高钙饮食不能满足身体对钙的需要，还需要补充足量的钙。研究表明，人体钙缺乏会增加各种慢性代谢性疾病的风险，如骨质疏松症、高血压、肿瘤、糖尿病等。
通常人们熟知缺钙会引起的疾病有软骨病、佝偻病、骨质疏松等。不同程度的人体缺钙还可能会引起掉头发、不爱笑、说话迟、厌食、消瘦、多汗、夜啼、大脑活动欠佳、烦燥、好动症、精力不集中、枕部脱发、气色不好、抵抗力下降、感冒不断等等。而补充钙元素可以有效防治上述疾病或现象。此外，补钙有助于降低血压，缓解疲劳，防治糖尿病，减少肠癌患病率等。
现有补钙制剂主要分成3类。
第一类是第一类是无机钙制剂，主要是以动物骨骼或海洋生物的壳为原料，经过加工处理形成能被人体吸收的钙制剂，主要成份为磷酸钙、碳酸钙、氧化钙等，无机钙的特点是生产工艺简单，价格便宜，服用方便，元素钙含量高，但多数无机钙制剂溶解度较差，吸收率低，口感不佳，且吸收时需要胃酸的参与，对胃肠道刺激较大；由于环境污染的原因，直接来自生物的钙制剂还存在重金属严重超标的问题。
第二类是有机钙制剂，包括乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙等；有机钙的优点是水溶性好，溶解度高，对胃肠道刺激性小；缺点是元素钙含量低，因而每次用量较大，口服不方便（如表1所示），多用于静脉滴注，主要应用于急性钙缺乏症(手足搐搦)的冶疗；另外部分有机酸根也给人体带来一些副作用，有动物实验发现，枸橼酸钙和醋酸钙作为补钙剂，可能会促进铝和铅的吸收，不利于铝和铅从体内排出，对维护骨骼和神经系统的健康存在负面效应。
表1 部分补钙制剂比较
第三类是新型钙制剂，包括有机丁酸、丙酸钙制剂，氨基酸与钙结合制成的氨基酸类钙制剂和微粉化碳酸钙，该类钙的吸收率及利用率均远高于普通有机钙，副作用也大大减少。但是由于价格昂贵，作为一种需要长期服用的药物或保健品，普通家庭难以负担。
碳酸钙不仅钙含量高，而且生物利用度也较大，效价比值高，是许多学者推荐使用的补钙成分，又因其制作工艺比较低，价位仅是醋酸钙的一半，因此临床上大多数还是选用人工合成的碳酸钙作为补钙制剂。但是碳酸钙不溶于水，必须经胃酸作用分解为钙离子后才能被吸收。如果胃酸分泌不足，碳酸钙可影响胃对食物的消化和吸收，有时可出现便秘、恶心等胃肠道副作用。此外，现有的碳酸钙制剂虽然含钙量高，但通常存在剂型尺寸较大，服用困难等问题，由于对于用于治疗缺乏钙引起的疾病如骨质疏松、佝偻病等需要加大用药量时，更增加了患者的痛苦。
申请号为200310108566、94109583等发明将补钙制剂添加到食品或饮料中；申请号为0213875等发明专利申请将补钙制剂与中药成分合用；申请号为93117485、98118104等的发明专利申请将在补钙剂的基础上增加如维生素D等多种辅助钙质吸收的成分，提高了钙的吸收率，但是上述类型的发明专利并未改善补钙制剂本身的不足，还由于增加了其它成分而大大提高了补钙的成本，或是不利于长期使用。虽然还有很多研发出来新型补钙制剂从含钙化合物的分子结构入手进行改变，能够大大提高钙的吸收率、减小副作用，但价格昂贵，也不利于普及和长期服用。
本申请发明人意外发现在碳酸钙中添加少量醋酸钙能够获得很好的补钙效果。申请号为201810232938的发明专利申请是本申请发明人的初期研究成果，在该申请中仅提供了服用钙制剂4h的尿钙总量中钙的排泄量的实验，但是尿钙不但受到饮食中钙量的影响，还会受到钙的吸收和钙的排出等因素的影响，由于这个实验无法确定对钙排出因素的影响，因此仅由短时间内的尿钙量无法得到补钙制剂的人体生物利用度，更不存在数值上的关系。目前也很少使用尿钙来检测钙的吸收情况。本领域技术人员根据申请号为201810232938的发明专利申请的说明书内容并不会认可“用少量的乙酸钙加入碳酸钙中即可大大提高生物利用度一倍的效果”的技术效果，也无法获得任何启示。
发明内容
本发明通过更深入和系统的研发，提供了一种服用量小、吸收率高、成本低的补钙组合物。解决了现有补钙制剂中存在的服用量大、吸收率差或是价格昂贵等问题，更有利于日常补钙及治疗因钙缺乏引起的疾病。
本发明的一个发明目的是提供一种补钙组合物。
本发明的补钙组合物，其特征在于有效成分仅由碳酸钙和醋酸钙组成。碳酸钙和醋酸钙的重量配比为1-9:1；优选碳酸钙和醋酸钙的重量配比为4-7:1；更优选碳酸钙和醋酸钙的重量配比为6:1。
本发明的另一个发明目的是提供所述补钙组合物制备的口服制剂或保健食品。
本发明的补钙组合物可以与药用辅料制成常规口服制剂，如硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、颗粒剂等。
本发明的补钙组合物可以与常规食品原料或辅料制成保健食品，如饮料、糕点、冷饮、糖果等。
本发明的另一个发明目的是提供所述补钙组合物的用途。
本发明的补钙组合物除了日常补钙，还可以用于预防与治疗与缺钙有关的疾病，如软骨病、佝偻病、骨质疏松等。
本发明的补钙组合物可以制备成预防与治疗与缺钙有关的疾病的药品或保健品。
根据本发明提供的补钙组合物，具有以下有益效果：
（1）本发明的补钙组合物在胃中溶解率高，有利于被机体吸收。
（2）本发明的补钙组合物中钙利用率高，相应能够减少用药体积，服药更加方便。
（3）本发明的补钙组合物在低成本的碳酸钙基础上仅通过与醋酸钙配合使用的方式使补钙效果提高，成本低，更适合长期使用。
具体实施方式
以下通过具体优选的实验例和实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，不应当理解为对本发明的限制。
实验例1 测试在模拟胃液中的溶解情况
1.1 实验仪器和试剂：722S型分光光度计，AG104电子天平。钙标准溶液(0.01mg/ml)；偶氮胂I溶液(0.4 g/L)；NH3-NH4C1(pH=9.5)缓冲溶液（均为分析纯级）；超纯水；模拟胃液为pH=2盐酸溶液。市售碳酸钙片（1.5g/片，元素钙含量600mg），市售醋酸钙片（0.5g/片，元素钙含量126mg）
1.2 实验方法：
1.2.1 制备模拟胃液：将胃蛋白酶10g加入超纯水中，继续水至1000ml，滴加盐酸调节pH值=2。
1.2.2 制备补钙组合物，将碳酸钙和醋酸钙分别研磨至合适粒径，按照碳酸钙和醋酸钙重量配比为1:0（仅碳酸钙）、0:1（仅醋酸钙）、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1、16:1混合均匀。
1.2.3 准确称量各组钙组合物5mg置于锥形瓶中，每个锥形瓶加入模拟胃液至50ml，将锥形瓶置于恒温37℃水浴中，搅拌30min，过滤后备用。使用偶氮胂I与钙的显色反应，通过双波长分光光度法测钙含量。双波长分光光度法吸收波长设定为471nm和566nm，由标准曲线计算出待测液中钙含量。结果如表2所示：
表2 补钙组合物在模拟胃酸中的溶解情况
结果与分析：碳酸钙与醋酸钙组合使用可以大大提高其中元素钙在模拟胃液中30min内的溶解，相同重量的补钙组合物中，碳酸钙与醋酸钙重量配比为1-9:1时溶解量都比较大；碳酸钙与醋酸钙重量配比为4:1左右时溶解量出现最大值。
醋酸钙可溶于水，在胃中溶解不依赖于胃液，在胃中溶解较为迅速；而碳酸钙不溶于水，在胃中溶解全部依赖于胃液，有研究表明这一过程可持续约3小时。醋酸钙比碳酸钙在胃中溶解更快，因此理论上在胃液中短时间内本申请所述组合物中钙的溶解速度和溶解量主要受碳酸钙部分的限制。根据上述实验结果，推测在碳酸钙中加入醋酸钙后，可能加速了碳酸钙部分在模拟胃液中的溶解，导致总的元素钙溶解量能够快速增大。加速碳酸钙的溶解有利于更多的钙离子能充分的进入肠道中并被吸收，减小了元素钙以非离子形式排出的几率，从而能够提高其利用率。
实验例2：测试对正常大鼠骨质的影响
2.1实验仪器和试剂：市售碳酸钙片（1.5g/片，元素钙含量600mg），市售醋酸钙片（0.5g/片，元素钙含量126mg）；固体密度测量仪；马弗炉；原子吸收分光光度仪测；硝酸、高氯酸等试剂均为国产分析纯。
2.2 实验动物：出生4周左右的断乳实验SD雄性大鼠，体重60-75g，共75只。
2.3 实验方法：
2.3.1分组：大鼠经适应性饲养一周后，按体重随机分为13组，即低钙实验组、碳酸钙实验组、醋酸钙实验组、1:1实验组、2:1实验组、3:1实验组、4:1实验组、5:1实验组、6:1实验组、7:1实验组、8:1实验组、9:1实验组、10:1实验组。
2.3.2 将碳酸钙和醋酸钙分别研磨至合适粒径，按照相应比例混合均匀，按照0.17 g/kg/天的给药剂量分别掺入相应各组大鼠基础饲料中，低钙实验组不掺入补钙制剂，由各组实验动物自由摄食，饮用去离子水，饲养12周后处死，剥离出右侧股骨，于105℃干燥至恒重。
2.3.3将股骨放入固体密度测量仪上测量股骨在空气中的质量（Wa），再将股骨浸入盛蒸馏水的量杯中，排出股骨中的空气，测量股骨在蒸馏水中的质量（Wb），根据以下公式计算出骨密度ρ：
ρ=Wa×ρ蒸馏水/（Wa-Wb）
实验结果见表3。
2.3.4将大鼠股骨置于马弗炉200℃烘烤5h，冷却后称量骨干重；在于750℃烘烤5h，冷却后称量骨灰重（g）；准确称量0.3g骨灰置于锥形瓶中，加入混合酸（硝酸：高氯酸=4:1）15ml加热进行消化，直至冒白烟并无色透明；加入少数去离子水，煮沸，重复两次，最后控制消化液体积小于1ml，同时制作空白试验；利用原子吸收分光光度仪测定吸光度并由标准曲线计算出样品的钙含量，波长设定422.7nm，光源为可见光。并由以下公式换算为骨钙含量（mg）：
骨钙含量=样品中钙含量/骨灰重
实验结果见表3。
表3 补钙组合物对大鼠骨密度和骨钙含量的影响
* p＜0.05，与低钙实验组相比；** p＜0.01，与低钙实验组相比
结果与分析：钙通过人体十二指肠和小肠吸收入血液中成为血钙，当体内的血钙过量时，多出的一部分就会去到骨骼中成为骨钙，并引起骨密度的变化。这个过程需要多种因素的影响，如生素D、维生素K2、雌激素等。本发明补钙组合物能够增加生长期的大鼠的骨密度和骨钙含量，效果均呈现了比单独使用碳酸钙或醋酸钙好的趋势，其中碳酸钙和醋酸钙的重量配比为4-7:1时，对骨密度的影响出现差异性结果，其中碳酸钙和醋酸钙的重量配比为6:1时差异性显著。对骨钙含量仅在其中碳酸钙和醋酸钙的配比为6-7:1时结果具有差异。
实验例2的实验结果表明，对于正常生长期的大鼠，本发明补钙组合物具有更好的补钙效果。
实验例3：测试对骨质疏松大鼠模型的影响
3.1实验仪器和试剂：市售碳酸钙片（1.5g/片，元素钙含量600mg），市售醋酸钙片（0.5g/片，元素钙含量126mg）；722S型分光光度计；AG104电子天平；680型酶标仪；双能X射线吸收骨密度仪；市售骨钙素、碱性磷酸酶、血清钙、血清磷等测定试剂盒；无水乙醇、甲醛、乙醚、高氯酸、浓硝酸等试剂均为国产分析纯。
3.2实验动物：三月龄未交配雌性实验SD大鼠，体重200-250g，60只。
3.3 实验方法：
3.3.1分组及给药：经适应性喂养一周后，将大鼠随机分为假手术组（10只）和去卵巢手术组（50只），去卵巢手术组经手术摘除两侧卵巢，假手术组仅摘除少量脂肪组织。手术后第2周，将接受去卵巢手术的大鼠随机分为5组，每组10只：阴性对照组、低剂量组、高级量组、碳酸钙组、醋酸钙组，并开始灌胃给药。假手术组和阴性对照组灌服蒸馏水，低剂量组灌服本申请补钙组合物（碳酸钙与醋酸钙重量配比为6:1，给药剂量0.17 g/kg/天）、高级量组灌服本申请补钙组合物（碳酸钙与醋酸钙重量配比为6:1，给药剂量0.34 g/kg/天）、碳酸钙组灌服碳酸钙（给药剂量0.34 g/kg/天）、醋酸钙组灌服碳酸钙（给药剂量0.34 g/kg/天），持续灌胃12周。
3.3.2 大鼠饲喂12周，每两周称量体重。末次喂养后，各组禁食不禁水，将大鼠用乙醚麻醉后进行腹主动脉取血，血清进行血液生化指标测定。取出双侧股骨和胫骨，使用双能X射线吸收骨密度仪对右侧股骨样品进行扫描，扫描结束后使用配套软件对股骨样本的骨矿物质密度（BMD）进行分析。使用同实验例2中方法测定骨干重、骨灰重，计算骨钙含量。各结果见表4-6。
表4 对骨质疏松大鼠体重的影响
* p＜0.05，** p＜0.01 与阴性对照组相比；# p＜0.05，## p＜0.01 与假手术组相比
结果与分析：与假手术组相比，在整个实验过程中去卵巢大鼠的自主活动均有所减少，体重开始增加，这说明去卵巢手术对大鼠体重有一定的促进作用。从第6周开始，大部分去卵巢手术组大鼠体重与假手术组相比开始有显著性差异，这可能是由于雌激素减少导致大鼠活动量下降所致，同时骨量的丢失会导致机体以体重增大的方式来代偿性弥补骨量的丢失，且体重的增加对发生骨量丢失的大鼠具有一定的保护作用。各给药组大鼠体重在组间并无明显差异，与阴性对照组组大鼠体重基本处于同一水平，这说明各组补钙制剂均不能逆转摘除卵巢对大鼠体重的促进作用。
表5 对骨质疏松大鼠血清生化指标的影响
* p＜0.05 与阴性对照组相比；# p＜0.05 与假手术组相比
结果与分析：血清中碱性磷酸酶（ALP）是生化指标中的特异性标志物。ALP是一种磷酸单酯酶，在骨骼中由成骨细胞所分泌，能够反映成骨细胞的功能和活性。与假手术组相比，阴性对照组大鼠ALP指标显著性提升，说明去卵巢后骨形成与骨吸收功能均增强，骨代谢处于高转换的状态，这表明去卵巢手术能够诱导高骨转换型骨质疏松症的形成。各给药组均有降低ALP活性的趋势。
血钙和血磷是与骨矿化有关的主要生化指标。钙是生物体内含量最多的阳离子，骨骼是生物体内最大的钙贮备库。磷在生物体内的含量仅次于钙，其中约70%～80%沉积于骨骼。如上表所示，对于血清磷，各测试组间无显著性差异。对于血清钙，与假手术组相比，各补钙制剂组均有提高血钙浓度的趋势，其中本发明补钙组合物（6：1）高剂量组作用显著，补钙组合物（6：1）低剂量组与碳酸钙组和醋酸钙组作用相当。
OC又称为Gla蛋白，是骨中含量最高的非胶原蛋白，其在血液中的浓度可以反映成骨细胞的活性。检测血清中的OC含量不仅能够反映骨形成的情况与成骨细胞的活性，而且对观察药物治疗前后的动态变化具有一定的参考价值。由于OC值在去卵巢手术2周后达到峰值，之后会逐渐回落并接近于假手术组大鼠指标的水平，上表中各组给药之间无显著性差异，原因可能本次实验是在手术后12W取血检测，OC值已经回落。
表6 对骨质疏松大鼠骨密度和骨钙含量的影响
* p＜0.05，** p＜0.01 与阴性对照组相比；# p＜0.05，## p＜0.01 与假手术组相比
结果与分析：骨密度（BMD）是目前用于骨质疏松的诊断标准，即平均每平方厘米的骨矿物质含量。由于骨质疏松症在发病早期无明显症状不易被发现，因此对BMD的测定是一种有效的筛选手段。如上表所示，相较于阴性对照组，本发明高剂量组大鼠的股骨得到明显的恢复，骨钙含量得到明显增加。其余各组股骨值也均有提高的趋势。在骨干部位的骨密度，只有高剂量组显著高阴性对照组，其余各给药组同阴性对照组相比无统计学差异。在骨骺端的骨密度，各补钙制剂组的骨骺值均明显高于阴性对照组。
实验例3的实验结果表明，对于治疗模型大鼠的骨质疏松，本发明补钙组合物在较低的服用剂量时能够取得与服用剂量多一倍时单独服用碳酸钙或醋酸钙相当的治疗效果。
实施例1：
碳酸钙粉末6重量份和乙酸钙粉末1重量份混合均匀，分装入胶囊。
实施例2：
碳酸钙粉末6重量份和乙酸钙粉末1重量份，加入适量乙醇制粒，及常规粘合剂，压成片剂。
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