一种（r）-tapp-binol-cof聚合物、其制备方法及应用
阅读说明：本技术 一种（r）-tapp-binol-cof聚合物、其制备方法及应用 ((R) -TAPP-BINOL-COF polymer, and preparation method and application thereof ) 是由 董育斌 马慧超 陈功军 于 2019-11-12 设计创作，主要内容包括：本公开属于COF催化剂技术领域,具体涉及一种(R)-TAPP-BINOL-COF聚合物、其制备方法及应用。本公开提供了一种共价有机框架(R)-TAPP-BINOL-COF的制备方法与应用,所述(R)-TAPP-BINOL-COF结晶于C2空间群。该催化剂可以在光照条件下通过光热转换有效地催化一种氯吡格雷中间体的合成反应,反应条件温和,反应时间较短,催化剂用量少,可以重复利用五次以上,应用于工业生产具有良好的经济意义。(The disclosure belongs to the technical field of COF catalysts, and particularly relates to a (R) -TAPP-BINOL-COF polymer, and a preparation method and application thereof. The disclosure provides a preparation method and application of a covalent organic framework (R) -TAPP-BINOL-COF, wherein the (R) -TAPP-BINOL-COF is crystallized in a C2 space group. The catalyst can effectively catalyze the synthesis reaction of a clopidogrel intermediate through photo-thermal conversion under the illumination condition, has mild reaction condition, shorter reaction time and less catalyst dosage, can be repeatedly utilized for more than five times, and has good economic significance when being applied to industrial production.)
技术领域
本公开属于COF催化剂技术领域，具体涉及一种二维手性(R) -TAPP-BINOL-COF聚合物，其制备方法，及其作为手性药物氯吡格雷前体催化剂的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
共价有机框架(COFs)是一类晶态多孔材料，它是由有机构筑单元通过共价键连接成有序结构，形成一个周期性多孔COFs框架。COFs具有比表面积大、质量轻、结构稳定等优点，在催化、气体分离、存储、光电材料等领域有很好的发展前景。均相手性催化目前仍是不对称合成的主流，该类催化剂存在回收利用困难等问题。与之相比，异相手性催化剂具有可重复利用等优点，符合可持续发展及绿色环保的要求。手性COFs具有高度有序性和高表面积使其成为高效的异相催化剂，在催化反应后手性COFs便于从反应物中分离，从而达到重复利用的效果。另外，一般热驱动的不对称合成通常在低温下进行，这不但增加了反应操作的难度和成本，而且往往导致产物的低产率。光热转换材料(PTCM)可以将光能转换成热能，这类材料由于空间限域作用即使在高温下也可以有较高的产率和立体选择性。
氯吡格雷(Clopidogrel)是由法国sanofic公司于1986年研究开发的一种血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，临床可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副反应小等优点，进而逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定。目前已报道的有关氯吡格雷的合成路线很多，但现有的氯吡格雷制备工艺普遍存在手性选择较差，需要反复进行手性拆分，收率不高等问题，使得氯吡格雷的生产成本和三废增加。因此，研发一种高光学纯度的氯吡格雷的制备方法具有很大的社会和经济效益。
发明内容
基于上述研究背景，本公开提供了一种二维手性(R)-TAPP-BINOL-COF 型催化剂，该聚合物用于氯吡格雷中间体的催化具有良好的催化效率，并且可以多次循环使用，具有良好的经济意义。
基于上述研究成果，本公开提供以下技术方案：
本公开第一方面，提供一种聚合物TAPP-BINOL-COF，所述聚合物的结构如下式1所示：
优选的，聚合物为C2的手性空间群。
本公开第二方面，提供第一方面所述聚合物的制备方法，所述制备采用 Cu-TAPP和(R)-BINOL-CHO为反应原料。
优选的，所述制备方法包括：将Cu-TAPP和(R)-BINOL-CHO加入稀醋酸、均三甲苯和1,4-二氧六环的混合溶液中进行反应。
本公开第三方面，提供第一方面所述聚合物作为催化剂的应用。
优选的，所述催化剂为氯吡格雷中间体催化剂；更进一步的，作为(S)-2-(2- 氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈的催化剂进行应用。
经本公开研究表明，所述聚合物作为催化剂，经多个催化循环后，结构并没有发生改变，并且多次循环使用后，产率没有发生明显的下降。研究结果表明该聚合物作为催化剂具有良好的稳定性和催化效率。
本公开第四方面，提供一种氯吡格雷的制备方法，所述制备方法包括采用第一方面聚合物作为催化剂的步骤。
本公开第五方面，提供一种氯吡格雷中间体的制备方法，所述制备方法采用第一方面所述聚合物作为催化剂。
本公开第六方面，提供第一方面所述聚合物作为催化剂时的回收方法，所述方法包括离心回收该催化剂后通过乙醇清洗、烘干、活化。
与现有技术相比，本公开的有益效果是：
(1)本公开提供了一种手性共价有机框架(R)-TAPP-BINOL-COF及其制备方法，该框架具有很好的光转化热的效果。
(2)本公开利用(R)-TAPP-BINOL-COF作为催化剂，该催化剂通过光热转换可以有效地催化由邻氯苯甲醛、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶和三甲基氰硅烷反应生成氯吡格雷中间体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基) 乙腈，并且催化反应的产率和立体选择性都很高，实现了异相催化，同时可以重复利用五次以上，催化剂回收容易，提高了催化剂的利用率，降低了成本。
(3)本公开提供了一种氯吡格雷中间体的制备方法，所用的原料易得，价格低廉、收率和纯度高，易于分离，避免了合成路线中的拆分与消旋，实验过程中无特殊、有毒有害试剂使用，反应条件温和，有利于环保。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF的固体核磁图谱；
图2是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF高分辨透射电镜图；
图3是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF的紫外吸收图谱；
图4是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF的光转化热升温图；
图5是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF的PXRD；
图6是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF的N2吸附图；
图7是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF热重图；
图8是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF催化5次后的PXRD；
图9是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF催化后的气相图；
图10是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF催化的液相图；
图11是实施例2制备(R)-TAPP-BINOL-COF催化的质谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术中的不足，本公开提出了一种(R) -TAPP-BINOL-COF共价有机框架聚合物、其制备方法及其作为氯吡格雷中间体 (S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈中的应用。
本公开第一方面，提供一种聚合物TAPP-BINOL-COF，所述聚合物的结构如下式1所示：
优选的，聚合物为C2的手性空间群。
本公开通过通过Materials Studio(ver.8.0)软件对(R)-TAPP-BINOL-COF 的粉末数据进行了结构模拟，模拟结果COF为C2的手性空间群，精修晶胞参数为α＝90.0°,β＝104.46°,γ＝90.0°，精修系数Rwp和Rp分别为2.15％和3.03％，其晶胞参数和原子坐标见表1。
表1(R)-TAPP-BINOL-COF的晶胞参数和原子坐标
本公开第二方面，提供第一方面所述聚合物的制备方法，所述制备采用 Cu-TAPP和(R)-BINOL-CHO为反应原料；
其中，Cu-TAPP的结构如下式2所示，(R)-BINOL-CHO结构如下式3所示：
优选的，所述制备方法包括：将Cu-TAPP和(R)-BINOL-CHO加入稀醋酸、均三甲苯和1,4-二氧六环的混合溶液中进行反应。
优选的，所述反应温度为110～130℃。
优选的，所述反应时间为2.5～3.5d。
优选的，所述Cu-TAPP和(R)-BINOL-CHO的摩尔质量比为0.8～1.2：1.8～2.2。
优选的，所述稀醋酸、均三甲苯和1,4-二氧六环的体积比为2～4:4～6:14～17。
优选的，所述制备方法还包括：反应结束后，收集固体部分采用乙醇洗涤后得到紫黑色粉末，即所述聚合物(R)-TAPP-BINOL-COF。
本公开第三方面，提供第一方面所述聚合物作为催化剂的应用。
优选的，所述催化剂为氯吡格雷中间体催化剂；更进一步的，作为(S)-2-(2- 氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙腈的催化剂进行应用。
优选的，所述氯吡格雷中间体的制备通过邻氯苯甲醛、4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶、三甲基氰硅烷在照射条件下反应，
所述氯吡格雷中间体的反应方程式如下：
经本公开研究表明，所述聚合物作为催化剂，经多个催化循环后，结构并没有发生改变，并且多次循环使用后，产率没有发生明显的下降。研究结果表明该聚合物作为催化剂具有良好的稳定性和催化效率。
本公开第四方面，提供一种氯吡格雷的制备方法，所述制备方法包括采用第一方面聚合物作为催化剂的步骤。
本公开第五方面，提供一种氯吡格雷中间体的制备方法，所述制备方法采用第一方面所述聚合物作为催化剂。
本公开第六方面，提供第一方面所述聚合物作为催化剂时的回收方法，所述方法包括离心回收该催化剂后通过乙醇清洗、烘干、活化。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
实施例1：(R)-BINOL-CHO的合成
将R-1,1’-联-2-萘酚(10.0mmol,2.86g)置于100ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，冷却到0℃，搅拌条件下缓慢滴加液溴(25.2mmol,4.00 g)，滴加完成后，反应液为浅橙色。0℃下继续反应24h后，加入Na2S2O3(7.4 mmol,1.20g)的水溶液，继续搅拌2h。反应完毕，反应液颜色由橙色变为浅黄色。过滤反应液，将滤液转移到分液漏斗中，有机相用饱和的NaCl溶液洗涤三次，合并有机相，加入适量Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，得到浅黄色固体产品(R)-6,6’-二溴-1,1’-联-2-萘酚。
称取(R)-6,6’-二溴-1,1’-联-2-萘酚(10.0mmol,4.44g)于100ml烧瓶中，加入丙酮(40ml)，搅拌至固体全溶，加入无水K2CO3(40.0mmol,5.50g)、溴乙烷(60.0mmol,7.00g)，反应体系加热至回流，反应48h。反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压旋蒸得到黄色固体(R)-6,6’-二溴-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘。
N2保护下，将(R)-6,6’-二溴-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘(10.0mmol,4.97 g)、氯化亚铜(22.0mmol,2.20g)、DMF(15ml)置于100ml三口烧瓶中，恒温110℃搅拌48h。反应完毕后，趁热过滤，滤液边搅拌边倒入二次水(300 ml)中，析出浅黄色固体。过滤，将固体干燥后用二氯甲烷溶解，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷)后得到黄色固体产品6,6’-二氯-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘。
称取6,6’-二氯-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘(1.0mmol,0.41g)于100ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(30ml)搅拌至溶解，-78℃下缓慢滴加液溴(24.0 mmol,1.25ml)，控制滴加时间为1h左右。滴加完毕，将反应体系慢慢升至室温，继续反应24h。然后冷却到0℃，于恒压滴液漏斗中慢慢滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，滴加完毕反应液由橙色变为浅黄色。用分液漏斗分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤三次，合并有机相，加入适量Na2SO4干燥，旋蒸得到黄色固体(R)-4,4’-二溴-6,6’-二氯-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘。
N2保护下，将(R)-4,4’-二溴-6,6’-二氯-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘(1.0 mmol,0.57g)、4-甲氧羰基苯硼酸(2.0mmol,0.36g)、四(三苯基膦)合钯(0.06 mmol,0.08g)、无水碳酸钾(6.0mmol,0.82g)、四氢呋喃(30ml)和水(10ml) 置于100ml三口烧瓶中，恒温75-80℃，搅拌36h。待反应完毕趁热分液，取上层有机层，水层分别用二氯甲烷(20ml)萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，旋蒸得到橙色油状物。用少量二氯甲烷溶解，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：石油醚＝1:1)得到黄色固体(R)-4,4’-二甲氧羰基-6,6’-二氯-2,2’-二乙氧基-1,1’-联萘((R)-BINOL-CHO)。
实施例2：(R)-TAPP-BINOL-COF的合成
将Cu-TAPP(0.05mmol,36.60mg)、(R)-BINOL-CHO(0.10mmol,61.60 mg)、稀醋酸(6M,0.30ml)和1,4-二氧六环/均三甲苯(2ml,体积比＝3:1)溶液加入到耐压管中。用液氮冷冻后抽真空，再解冻，上述操作重复三次后，置于1 20℃恒温烘箱中反应3天。冷却至室温后，通过离心收集，并用乙醇反复洗涤，真空干燥后得到紫黑色Cu-COF粉末，产率82％。
本实施例通过固体核磁、PXRD、N2吸附、TGA表征了该化合物，结果分别见图1、5、6和7。可以看到所述聚合物具有空洞结构。由上述方法制备得到的(R)-TAPP-BINOL-COF在乙腈溶液中的紫外吸收(图3)说明其在420nm 处有最大的吸收，在420nm的光找下COF的光转化热的升温(图4)。催化剂(R) -TAPP-BINOL-COF的XRD(图5)，BET(图6)和TGA(图7)说明此COF 为具有高热稳定性的晶态多孔材料。
实施例3：(R)-TAPP-BINOL-COF催化氯吡格雷中间体的反应。
本实施例中反应方程式如下：
将催化剂(R)-TAPP-BINOL-COF(2.1mol％Cu,10.0mg)、邻氯苯甲醛(0.5 mmol,56μl)、(0.5mmol,59μl)、三甲基氰硅烷(0.55mmol,70μl)和乙腈(1.5ml) 置于玻璃瓶中，在300W氙灯(λ＝420nm，强度为2.5Wcm-2，离反应容器30cm) 照射下搅拌反应。反应产率由GC分析测定，产物的ee值由HPLC分析测定，其结果分别见图9、10、11。
实验例4：(R)-TAPP-BINOL-COF催化氯吡格雷中间体的反应的循环次数。
通过气相色谱追踪反应，反应结束后，离心回收催化剂，直接投入下一循环反应，按照上述条件，催化剂使用5个循环，反应液通过气相色谱(邻氯苯甲醛为内标)计算产率，反应产物的ee值由液相色谱分析测定。催化效果如表2所示。
表2(R)-TAPP-BINOL-COF催化反应5个循环的产率和立体选择性
a:产率通过气相色谱测定b:ee值由液相色谱分析测定
回收的催化剂通过PXRD表征，如图9所示，(R)-TAPP-BINOL-COF仍保持原来的框架。
反应完成后将溶液离心后，得到的催化剂用乙醇清洗3遍，90度烘干后即可重复使用。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。