阅读说明：本技术 一种冠醚类化合物及其制备方法与其在离子识别中的应用 (Crown ether compound, preparation method thereof and application thereof in ion recognition ) 是由 曲大辉 赵蔡鑫 茆敏 刘月 田禾 于 2019-10-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种冠醚类化合物,通式如式I所示化合物或其异构体：<Image he="511" wi="627" file="DDA0002247312910000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式I中,n为2～5的整数。本发明经广泛且深入的研究,设计并合成了一种结构新颖的冠醚类化合物,该类冠醚类化合物不仅可与钾、钠、铵盐形成配合物,而且能够特异性地识别钠离子。因此,本发明不仅丰富了冠醚的种类,而且拓宽了冠醚的应用领域,本发明所述冠醚类化合物可用于离子识别和药物载体等技术领域。(The invention discloses a crown ether compound, which has a general formula as shown in formula I: in the formula I, n is an integer of 2-5. The invention designs and synthesizes a crown ether compound with a novel structure through extensive and intensive research, and the crown ether compound not only can form a complex with potassium, sodium and ammonium salt, but also can specifically identify sodium ions. Therefore, the invention not only enriches the variety of crown ethers, but also widens the application field of crown ethers, and the crown ether compound can be used for ion recognition, drug carriers and the likeThe technical field is as follows.)

一种冠醚类化合物及其制备方法与其在离子识别中的应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体地说，涉及一种含二氢吩嗪基团的冠醚类化合物及其制备方法与其在离子识别中的应用。

背景技术

冠醚是一种包含有多个醚基团的杂环有机化合物，其能络合碱金属离子(C.J.Pedersen，J.Am.Chem.Soc.，1967，89，7017)。现有冠醚除了可络合钾、钠等碱金属离子外，还可以作为主体分子，通过氢键与铵盐(客体分子)形成配合物。然而，现有冠醚(如苯并24冠8等)与上述离子形成配合物，较难直观地显示出特异性识别某一种离子。因此，限制了冠醚的应用领域。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种新型的冠醚类化合物。

本发明的第二个目的是提供一种所述冠醚类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述冠醚类化合物在离子识别中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种冠醚类化合物，通式如式I所示化合物或其异构体(包括立体异构或顺反异构)：

式I中，n为2～5的整数。

本发明的第二个方面提供了一种所述冠醚类化合物的制备方法，包括以下步骤：

将摩尔比为1:(2～4)的9,10-菲醌和苯胺溶于溶剂中，冰浴条件下加入4当量的四氯化钛，室温下反应完全后除去溶剂，然后再加入混合溶剂溶解，分批加入硼氢化钠回流反应，硼氢化钠与9,10-菲醌的摩尔比为1:(1.01～2)，后处理后获得式IV所示化合物；

将摩尔比为1:(1.1～2):(1.5～2.5):(1.5～2.5)的式IV所示化合物、碘苯、碳酸钾和三氟甲磺酸铜溶于溶剂中，回流反应完全，后处理后获得式VI所示化合物；

将三氯氧磷注入到氮气保护下、温度为0℃的溶剂中，剧烈搅拌，慢慢滴入溶有式VI所示化合物的溶剂，式VI所示化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:(8～12)，温度为70～90℃的条件下反应完全，获得式VII所示化合物；

将式VII所示化合物溶于溶剂中，冰浴下慢慢加入硼氢化钠，式VII所示化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:(8～12)，室温反应完全，获得式VIII所示化合物；

n为2～5的整数；

将式X所示化合物溶于溶剂中，加入有机碱(三乙胺)，式X所示化合物与有机碱(三乙胺)的摩尔比为1:(2～4)，冰浴下滴加对甲苯磺酰氯，式X所示化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(2～4)，滴加完后冰浴搅拌，再常温搅拌反应完全，获得式IX所示化合物；

将摩尔比为1:(1.01～2)的式VIII所示化合物和式IX所示化合物溶于溶剂中，加入氢化钠，式VIII所示化合物与氢化钠的摩尔比为1:(8～12)，回流反应完全，获得式I所示化合物。

所述溶剂为甲苯、1,3,5-三氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃。

所述混合溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合物。

所述式X的制备方法参考J.Med.Chem.2016,59,17,7840-7855。

本发明的第三个方面提供了一种所述冠醚类化合物在离子识别或药物载体中的应用。

所述离子识别是指钠离子的识别。

由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

本发明经广泛且深入的研究，设计并合成了一种结构新颖的冠醚类化合物，该类冠醚类化合物不仅可与钾、钠、铵盐形成配合物，而且能够特异性地识别钠离子。因此，本发明不仅丰富了冠醚的种类，而且拓宽了冠醚的应用领域，本发明所述冠醚类化合物可用于离子识别和药物载体等技术领域。

附图说明

图1为式I-1所示化合物VIE24C4的核磁共振氢谱。

图2为式I-2所示化合物VIE27C5的核磁共振氢谱。

图3为式I-3所示化合物VIE30C6的核磁共振氢谱。

图4为式I-4所示化合物VIE33C7的核磁共振氢谱。

图5为在式I-1所示化合物VIE24C4中逐步加入六氟磷酸钠的荧光光谱变化图。

图6为在式I-1所示化合物VIE24C4中逐步加入六氟磷酸铵的荧光光谱变化图。

图7为在式I-1所示化合物VIE24C4中逐步加入六氟磷酸钾的荧光光谱变化图。

图8为在式I-2所示化合物VIE27C5中逐步加入六氟磷酸钠的荧光光谱变化图。

图9为在式I-2所示化合物VIE27C5中逐步加入六氟磷酸铵的荧光光谱变化图。

图10为在式I-2所示化合物VIE27C5中逐步加入六氟磷酸钾的荧光光谱变化图。

图11为在式I-3所示化合物VIE30C6中逐步加入六氟磷酸钠的荧光光谱变化图。

图12为在式I-3所示化合物VIE30C6中逐步加入六氟磷酸铵的荧光光谱变化图。

图13为在式I-3所示化合物VIE30C6中逐步加入六氟磷酸钾的荧光光谱变化图。

图14为在式I-4所示化合物VIE33C7中逐步加入六氟磷酸钠的荧光光谱变化图。

图15为在式I-4所示化合物VIE33C7中逐步加入六氟磷酸铵的荧光光谱变化图。

图16为在式I-4所示化合物VIE33C7中逐步加入六氟磷酸钾的荧光光谱变化图。

图17为式I-1、I-2、I-3、I-4所示化合物分别加入六氟磷酸钠、六氟磷酸铵和六氟磷酸钾后的荧光颜色对比图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

式I-1所示化合物的合成：

(1)N,N-二苯菲-9,10-二胺(式IV所示化合物)的合成：

将9,10-菲醌(5.0g，24.0mmol)和苯胺(8.0mL，84.3mmol)置于反应瓶中，加入150mL甲苯搅拌均匀，在冰浴下滴加四氯化钛(4.0mL)，室温下反应12小时。薄层色谱(TLC)跟踪监测反应至原料耗尽。旋蒸除去甲苯后加入100mL四氢呋喃和乙醇的混合溶剂(v/v＝1:1)，然后在室温下分批加入硼氢化钠(1.0g，26.4mmol)并回流反应两小时。反应结束后加水，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到4.1g淡黄色固体(式IV所示化合物)，产率47％。

(2)9,14-二苯-9,14-二氢二苯并[a,c]吩嗪(式VI所示化合物)的合成：

将式IV所示化合物(500mg，1.4mmol)溶于10mL 1,3,5-三氯苯中，加入碘苯(428mg，2.1mmol)、碳酸钾(387mg，2.8mmol)和三氟甲磺酸铜(127mg，2.8mmol)，80℃回流反应6小时。TLC跟踪监测反应至原料耗尽，减压蒸馏旋干溶剂，冷至室温后加水并用二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到160mg固体(式VI所示化合物)，产率27％。

(3)式VII所示化合物的合成：

将三氯氧磷(3.5g，22.8mmol)注入到氮气保护下、温度为0℃的N,N-二甲基甲酰胺溶剂(5.0mL)中，混合物剧烈搅拌1小时。慢慢滴入溶有式VI所示化合物(1.0g，2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶剂(10.0mL)，反应液加热到85℃后搅拌12小时。TLC跟踪监测反应至原料耗尽。反应液冷至室温后倒入冰水中，将pH调至中性，析出深黄色固体。柱层析分离，得到0.9g淡黄色固体(式VII所示化合物)，产率80％。

(4)式VIII所示化合物的合成：

将式VII所示化合物(1.0g，2.0mmol)溶于甲醇(30ml)中，冰浴下慢慢加入硼氢化钠(0.8g，21mmol)，室温反应过夜。TLC跟踪监测反应至原料耗尽，反应液倒入冰水中，析出灰色固体，柱层析分离，得到0.9g淡黄色固体(式VIII所示化合物)，产率89％。

(5)式I-1所示化合物VIE24C4的合成：

将式X-1所示化合物(1.0g，6.66mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入三乙胺(1.79g，17.7mmol)，冰浴下滴加对甲苯磺酰氯(3.04g，15.9mmol)，滴加完后冰浴搅拌30min，再常温搅拌5h，TLC跟踪监测反应至原料耗尽，过滤滤去固体，旋干四氢呋喃，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到2.7g无色液体(式IX-1所示化合物)，得率90％。

将式VIII所示化合物(300mg，0.6mmol)和式IX-1所示化合物(303mg，0.66mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入氢化钠(240mg，6.0mmol)，75℃回流12h，TLC跟踪监测反应至原料耗尽，过滤滤去固体，旋干四氢呋喃，加30mL去离子水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得到185mg固体(式I-1所示化合物，目标化合物)，得率50％。

图1为式I-1所示化合物VIE24C4的核磁共振氢谱，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d(氘代氯仿))δ8.74(d,J＝8.0Hz,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.73(m,2H),7.63-7.67(m,2H),7.54-7.57(m,2H),7.33-7.35(m,2H),6.97(d,J＝12.0Hz,4H),6.87(d,J＝12.0Hz,4H),4.32-4.39(m,4H),3.52-3.54(m,8H),3.30-3.32(m,4H).

HRMS(ESI)：Formula Calc.Mass[M+Na⁺]＝631.2567(理论值)，实验值(Found)631.2567.

实施例2

式I-2所示化合物的合成：

以式X-2所示化合物替换实施例1中式X-1所示化合物，其它步骤及所用试剂与实施例1相同，得到150mg固体(式I-2所示化合物，目标化合物)，得率52％。

图2为式I-2所示化合物VIE27C5的核磁共振氢谱，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d(氘代氯仿))δ8.74(d,J＝8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.73-7.75(m,2H),7.63-7.67(m,2H),7.53-7.57(m,2H),7.34-7.36(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,4H),6.90(d,J＝8.0Hz,4H),4.38(s,4H),3.52-3.56(m,12H),3.34-3.36(m,4H).

HRMS(ESI)：FormulaCalc.Mass[M+Na⁺]＝675.2829(理论值)，实验值(Found)675.2834.

实施例3

式I-3所示化合物的合成：

以式X-3所示化合物替换实施例1中式X-1所示化合物，其它步骤及所用试剂与实施例1相同，得到200mg固体(式I-3所示化合物，目标化合物)，得率48％。

图3为式I-3所示化合物VIE30C6的核磁共振氢谱，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d(氘代氯仿))δ8.74(d,J＝8.0Hz,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.73-7.75(m,2H),7.63-7.67(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.33-7.36(m,2H),6.98(d,J＝12.0Hz,4H),6.91(d,J＝12.0Hz,4H),4.35-4.42(m,4H),3.55-3.57(m,16H),3.40-3.42(m,4H).

HRMS(ESI)：Formula Calc.Mass[M+Na⁺]＝719.3092(理论值)，实验值(Found)719.3073.

实施例4

式I-4所示化合物的合成：

以式X-4所示化合物替换实施例1中式X-1所示化合物，其它步骤及所用试剂与实施例1相同，得到180mg固体(式I-4所示化合物，目标化合物)，得率45％。

图4为式I-4所示化合物VIE33C7的核磁共振氢谱，¹H NMR(400MHz,Chloroform-d(氘代氯仿))δ8.74(d,J＝8.0Hz,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.73-7.76(m,2H),7.64-7.67(m,2H),7.53-7.56(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,4H),6.92(d,J＝8.0Hz,4H),4.37-4.39(m,4H),3.54-3.57(m,20H),3.44-3.46(m,4H).

HRMS(ESI)：Formula Calc.Mass[M+Na⁺]＝763.3354(理论值)，实验值(Found)763.3356.

放在比色皿中的式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图5为在式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(250μL，15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-1所示化合物VIE24C4与六氟磷酸钠的摩尔比为1:25。由图5可知：加入六氟磷酸钠后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是430nm，峰的强度略有降低。图17为式I-1、I-2、I-3、I-4所示化合物分别加入六氟磷酸钠、六氟磷酸铵和六氟磷酸钾后的荧光颜色对比图，由图17可知，式I-1所示化合物VIE24C4的荧光颜色为蓝色，在加入六氟磷酸钠后的荧光颜色没有明显变化，仍然是蓝色。

放在比色皿中的式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图6为在式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-1所示化合物VIE24C4与六氟磷酸铵的摩尔比为1:25。由图6可知：加入六氟磷酸铵后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是430nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-1所示化合物VIE24C4的荧光颜色为蓝色，在加入六氟磷酸铵后的荧光颜色没有明显变化，仍然是蓝色。

放在比色皿中的式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图7为在式I-1所示化合物VIE24C4(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-1所示化合物VIE24C4与六氟磷酸钾的摩尔比为1:25。由图7可知：加入六氟磷酸钾后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是430nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-1所示化合物VIE24C4的荧光颜色为蓝色，在加入六氟磷酸钾后的荧光颜色没有明显变化，仍然是蓝色。

放在比色皿中的式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图8为在式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-2所示化合物VIE27C5与六氟磷酸钠的摩尔比为1:25。由图8可知：加入六氟磷酸钠后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是490nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-2所示化合物VIE27C5的荧光颜色为天蓝色，在加入六氟磷酸钠后的荧光颜色没有明显变化，仍然是天蓝色。

放在比色皿中的式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图9为在式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-2所示化合物VIE27C5与六氟磷酸铵的摩尔比为1:25。由图9可知：加入六氟磷酸铵后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是490nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-2所示化合物VIE27C5的荧光颜色为天蓝色，在加入六氟磷酸铵后的荧光颜色没有明显变化，仍然是天蓝色。

放在比色皿中的式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图10为在式I-2所示化合物VIE27C5(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-2所示化合物VIE27C5与六氟磷酸钾的摩尔比为1:25。由图10可知：加入六氟磷酸钾后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是490nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-2所示化合物VIE27C5的荧光颜色为天蓝色，在加入六氟磷酸钾后的荧光颜色没有明显变化，仍然是天蓝色。

放在比色皿中的式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图11为在式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-3所示化合物VIE30C6与六氟磷酸钠的摩尔比为1:25。由图11可知：加入六氟磷酸钠后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是510nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-3所示化合物VIE30C6的荧光颜色为浅绿色，在加入六氟磷酸钠后的荧光颜色没有明显变化，仍然是浅绿色。

放在比色皿中的式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图12为在式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-3所示化合物VIE30C6与六氟磷酸铵的摩尔比为1:25。由图12可知：加入六氟磷酸铵后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是510nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-3所示化合物VIE30C6的荧光颜色为浅绿色，在加入六氟磷酸铵后的荧光颜色没有明显变化，仍然是浅绿色。

放在比色皿中的式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图13为在式I-3所示化合物VIE30C6(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-3所示化合物VIE30C6与六氟磷酸钾的摩尔比为1:25。由图13可知：加入六氟磷酸钾后，荧光光谱的最大吸收波长不变，仍然是510nm，峰的强度略有降低。由图17可知，式I-3所示化合物VIE30C6的荧光颜色为浅绿色，在加入六氟磷酸钾后的荧光颜色没有明显变化，仍然是浅绿色。

放在比色皿中的式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图14为在式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钠(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-4所示化合物VIE33C7与六氟磷酸钠的摩尔比为1:25。由图14可知：加入六氟磷酸钠后，荧光光谱图中，600nm处的吸收峰降低，480nm处出现了一个新的吸收峰。由图17可知，式I-4所示化合物VIE33C7的荧光颜色为橙色，在加入六氟磷酸钠后的荧光颜色由橙色变为淡黄色，颜色变化明显，显示出式I-4所示化合物VIE33C7对钠离子的特异性识别。

放在比色皿中的式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图15为在式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸铵(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-4所示化合物VIE33C7与六氟磷酸铵的摩尔比为1:25。由图15可知：加入六氟磷酸钠后，荧光光谱图中，600nm处的吸收峰降低，480nm处的吸收强度增大，但强度变化较小。由图17可知，式I-4所示化合物VIE33C7的荧光颜色为橙色，在加入六氟磷酸铵后的荧光颜色没有明显变化，仍然是橙色。

放在比色皿中的式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)0、10、20、30、40、50、100、150、200、250μL，在350nm光激发下，测试其荧光光谱变化；图16为在式I-4所示化合物VIE33C7(50μM，3.0mL)中逐步加入六氟磷酸钾(15mM)的荧光光谱变化图。最终态时，式I-4所示化合物VIE33C7与六氟磷酸钾的摩尔比为1:25。由图16可知：加入六氟磷酸钾后，荧光光谱图中，600nm处的吸收峰降低，480nm处的吸收强度增大，但强度变化较小。由图17可知，式I-4所示化合物VIE33C7的荧光颜色为橙色，在加入六氟磷酸钾后的荧光颜色没有明显变化，仍然是橙色。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。