阅读说明：本技术 一种利福布汀中间体的制备方法 (Preparation method of rifabutin intermediate ) 是由 王羽 房忠雪 陈运 付禅 于 2020-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及中间体制备技术领域,尤其涉及一种利福布汀中间体的制备方法,由以下质量份的原料制成：溴酸钾10～15份、溴化钾10～15份、95％乙醇8～12份、利福霉素S 9～13份、吡啶/乙醇溶液10～15份、二氯甲烷9～15份、氯化钠5～12份和水45～60份；上述原料制备中间体的过程包括以下步骤：S1、将溴酸钾和溴化钾加入水中,搅拌令其完全溶解,得溴液；S2、将利福霉素S溶解于95％乙醇中,加入吡啶/乙醇溶液,搅拌混匀；S3、向S2的溶液中加入溴液,反应1～2小时后得反应液。本发明不仅能够方便地获取制备原料,无腐蚀性,易保存,而且还能有效地缓解二氯甲烷在萃取时过度乳化的现象。(The invention relates to the technical field of intermediate preparation, in particular to a preparation method of a rifabutin intermediate, which is prepared from the following raw materials in parts by mass: 10-15 parts of potassium bromate, 10-15 parts of potassium bromide, 8-12 parts of 95% ethanol, 9-13 parts of rifamycin S, 10-15 parts of pyridine/ethanol solution, 9-15 parts of dichloromethane, 5-12 parts of sodium chloride and 45-60 parts of water; the process for preparing the intermediate by the raw materials comprises the following steps: s1, adding potassium bromate and potassium bromide into water, and stirring to completely dissolve the potassium bromate and the potassium bromide to obtain bromine liquid; s2, dissolving rifamycin S in 95% ethanol, adding pyridine/ethanol solution, and stirring and mixing uniformly; and S3, adding bromine liquid into the solution of S2, and reacting for 1-2 hours to obtain a reaction liquid. The method can conveniently obtain the preparation raw materials, has no corrosivity, is easy to store, and can effectively relieve the phenomenon of excessive emulsification of the dichloromethane during extraction.)

一种利福布汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及中间体制备技术领域，尤其涉及一种利福布汀中间体的制备方法。

背景技术

3-溴利福霉素S是合成利福布汀的一种中间体。利福布汀，化学名为4-N-异丁基螺哌啶利福霉素S，是一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性。

关于3-溴利福霉素S的合成方法，叶祥、周晶等人在《利福布汀的合成工艺改进》中提到过用溴素与利福霉素反应制备3-溴利福霉素S，其反应过程如下：将利福霉素S溶解于95％乙醇中，加入吡啶/乙醇溶液，然后在0℃以下加入溴素反应1h，反应液用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩即可，但是原料溴素为易制毒易制爆化学品，属于管制原料，不易获取，且在萃取的过程中，二氯甲烷易出现严重的乳化现象。因此，我们提出了一种利福布汀中间体的制备方法用于解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种利福布汀中间体的制备方法。

一种利福布汀中间体的制备方法，由以下质量份的原料制成：溴酸钾10～15份、溴化钾10～15份、95％乙醇8～12份、利福霉素S 9～13份、吡啶/乙醇溶液10～15份、二氯甲烷9～15份、氯化钠5～12份和水45～60份；

上述原料制备中间体的过程包括以下步骤：

S1、将溴酸钾和溴化钾加入水中，搅拌令其完全溶解，得溴液；

S2、将利福霉素S溶解于95％乙醇中，加入吡啶/乙醇溶液，搅拌混匀；

S3、向S2的溶液中加入溴液，反应1～2小时后得反应液；

S4、向反应液中加入二氯甲烷以及氯化钠进行萃取，对萃取物进行水洗，再经降温析晶，干燥即得中间体。

其中，所述中间体为3-溴利福霉素S。

优选的，所述溴酸钾和溴化钾的摩尔比为1:8。

优选的，所述S3中反应液的反应温度为-10℃～0℃。

优选的，所述S4中加入的二氯甲烷和氯化钠的质量比为1：(0.6～0.8)。

优选的，所述S4中降温析晶的温度为-5℃～10℃。

优选的，所述S4中降温析晶的时间为2～3小时。

本发明的有益效果是：

1、本发明选用溴酸钾和溴化钾作为原料制备，既无腐蚀性又易保存，相比溴素，该方法的原料易得，且避免了运输和保存的困难，有助于中间体3-溴利福霉素S的制备。

2、本发明通过在萃取的过程中另外加入氯化钠，配合二氯甲烷来进行萃取，能够有效地缓解二氯甲烷在萃取时过度乳化的现象，提高了萃取的效果。

综上所述，本发明不仅能够方便地获取制备原料，无腐蚀性，易保存，而且还能有效地缓解二氯甲烷在萃取时过度乳化的现象。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。

一种利福布汀中间体的制备方法，由以下质量份的原料制成：溴酸钾10～15份、溴化钾10～15份、95％乙醇8～12份、利福霉素S 9～13份、吡啶/乙醇溶液10～15份、二氯甲烷9～15份、氯化钠5～12份和水45～60份；

上述原料制备中间体的过程包括以下步骤：

S1、将溴酸钾和溴化钾加入水中，搅拌令其完全溶解，得溴液；

S2、将利福霉素S溶解于95％乙醇中，加入吡啶/乙醇溶液，搅拌混匀；

S3、向S2的溶液中加入溴液，并于0℃的温度下反应1小时后得反应液；

S4、向反应液中加入二氯甲烷以及氯化钠进行萃取，对萃取物进行水洗，再于-5℃的温度下降温析晶2小时后，干燥即得中间体。

其中，中间体为3-溴利福霉素S，溴酸钾和溴化钾的摩尔比为1:8；S4中加入的二氯甲烷和氯化钠的质量比为1：0.6。

实施例：

在实施例一～实施例三中，均使用了相同的配方原料来制备该中间体—3-溴利福霉素S，各实施例中配方原料的用量如下表所示：

由上述原料制备中间体—3-溴利福霉素S的过程如下：

S1、将溴酸钾和溴化钾加入水中，搅拌令其完全溶解，得溴液；

S2、将利福霉素S溶解于95％乙醇中，加入吡啶/乙醇溶液，搅拌混匀；

S3、向S2的溶液中加入溴液，并于0℃的温度下反应1小时后得反应液；

S4、向反应液中加入二氯甲烷以及氯化钠进行萃取，对萃取物进行水洗，再于-5℃的温度下降温析晶2小时后，干燥即得中间体。

对比例(不加氯化钠)：

在对比例一～对比例三中，均使用了相同的配方原料来制备该中间体—3-溴利福霉素S，各对比例中配方原料的用量如下表所示：

由上述原料制备中间体—3-溴利福霉素S的过程如下：

S1、将溴酸钾和溴化钾加入水中，搅拌令其完全溶解，得溴液；

S2、将利福霉素S溶解于95％乙醇中，加入吡啶/乙醇溶液，搅拌混匀；

S3、向S2的溶液中加入溴液，并于0℃的温度下反应1小时后得反应液；

S4、向反应液中加入二氯甲烷进行萃取，对萃取物进行水洗，再于-5℃的温度下降温析晶2小时后，干燥即得中间体。

试验：

设计三组试验组，分别对实施例和对比例中的萃取过程进行观察，观察其上层液乳化的情况，并记录于下表中：

注：上表中“√”表示加入了该成分，“×”表示未加入该成分

由上表数据可以发现，实施例中的萃取过程中均未出现明显的乳化现象，而对比例中，由于未加入氯化钠，在其上层液都出现了明显的乳化现象，由此可见，在萃取过程中加入氯化钠，可以有效地缓解萃取液的乳化现象。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。