一种4-氟取代芳基胺类化合物及其合成方法
阅读说明：本技术 一种4-氟取代芳基胺类化合物及其合成方法 (4-fluorine substituted aryl amine compound and synthetic method thereof ) 是由 刘文娟 刘智慧 崔志鹏 崔晓雷 田瑞芳 于 2021-06-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-氟取代芳基胺类化合物的合成方法,包括以下步骤：1)以酰基保护的苯基羟胺为底物,在极性溶剂中,以磺酰氟为氟源,在碱性条件下生成4-氟取代苯胺类化合物；2)在稀酸性条件下或者Pd催化氢化进行脱保护基团,得到所述4-氟取代芳基胺类化合物。本发明合成的4-氟取代的苯胺类化合物,由于氟原子引入极大程度上增加其亲脂性,因此能广泛用于含氟药物、农药以及染料中间体的制备；同时,本发明采用的原料均为工业化产品,价廉易得,具有市售；通过本发明制得的4-氟芳基苯胺收率高,能够以大于90％的收率得到纯度≥99％的产物；本发明操作简单,成本低廉的工艺十分适用于工业化,能够广泛推广使用。(The invention discloses a synthesis method of a 4-fluorine substituted aryl amine compound, which comprises the following steps: 1) using acyl protected phenylhydroxylamine as a substrate, and using sulfonyl fluoride as a fluorine source in a polar solvent to generate a 4-fluorine substituted aniline compound under an alkaline condition; 2) carrying out deprotection under dilute acid condition or Pd catalytic hydrogenation to obtain the 4-fluorine substituted aryl amine compound. The 4-fluorine substituted aniline compound synthesized by the invention can be widely used for preparing fluorine-containing medicaments, pesticides and dye intermediates because the introduction of fluorine atoms greatly increases the lipophilicity; meanwhile, the raw materials adopted by the invention are all industrial products, are low in price and easy to obtain, and are commercially available; the 4-fluoroarylaniline prepared by the method has high yield, and can obtain a product with the purity of more than or equal to 99% in the yield of more than 90%; the method is simple to operate, the process with low cost is very suitable for industrialization, and the method can be widely popularized and used.)
技术领域
本发明属于精细化工
技术领域
，涉及有机合成技术领域
，特别涉及一种4-氟取代芳基胺类化合物及其合成方法。背景技术
由于氟是电负性最大的元素，因此，氟原子的引人使含氟有机化合物具有独特的物理性质、化学性质和生理活性，使含氟有机化合物具有了化学稳定性、表面活性和优良的耐温性能等特点。因而在许多尖端技术和重大工业项目及医药、农药等行业中，都对含氟化合物进行了广泛而深入的研究和应用。
对位氟取代的芳基苯胺广泛存在于许多药物和农药分子中，同时还可以进行转化合成其他含氟芳基化合物，其合成方法也是人们关注的焦点。
到目前为止，化合物4-氟取代的苯胺的制备方法有：
路线Scheme 1：
路线Scheme 1(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1992,921-922)利用酰基保护的苯基羟胺为底物，在0℃条件下，二氯甲烷作为溶剂，DAST(Cas：38078-09-0)作为氟化试剂，得到氨基的对位氟化的产物。该方法使用的氟化试剂为DAST价格昂贵(3000元左右/500g)，热稳定性差且易爆炸，不利于工业化生产放大。
路线Scheme 2：
路线Scheme 2由酰基保护的苯胺在不同氟化剂条件下直接对芳环进行氟化。文献Green Chem.2017,19,3344使用Selectfluor作为氟化试剂，产物为邻位和对位的混合产物(R＝Me，对位产物为58％，邻位产物为20％)；文献J.org.chem.1984,49,806-813使用CH3COOF作为氟化试剂，但是产物主要是邻位产物，对位产物仅为很少量产物(R＝Me，对位产物为7％，邻位产物为50％)，文献J.Org.Chem.2013,78,728报道使用高价碘作为氧化剂，吡啶氟化氢盐作为氟试剂，以中等收率得到对位氟化产物，同时由于高价碘的氧化性，有其他氧化副产物。文献J.org.chem.1985,50,4576-4582使用CF3OF作为氟化试剂，由于其高活性，该反应得到邻位、对位、双氟代以三氟代产物混合物，难以分离。因此，由于对于酰基苯胺氟化的区域选择性差，试剂价格昂贵，分离纯化困难等问题抑制该方法的工业化生产。
路线Scheme 3：
文献Nature 2015,524,208-211报道了使用芳基溴化物，在钯催化下AgF和KF作为氟源进行氟化，该方法由于使用到空气和水敏感的催化体系，同时该试剂价格昂贵，不宜放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-氟取代芳基胺类化合物及其合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
一方面，本发明提供的一种4-氟取代芳基胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)以酰基保护的苯基羟胺为底物，在极性溶剂中，以磺酰氟为氟源，在碱性条件下生成4-氟取代苯胺类化合物；
2)在稀酸性条件下或者Pd催化氢化进行脱保护基团，得到所述4-氟取代芳基胺类化合物；
其反应方程式如下：
R1选自C1～C6的烷基或C1～C10的烷氧基；
R2选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、C1～C6的烷基取代的氨基、C1～C6的烷基取代的巯基、C1～C6的烷基取代的亚砜基或C1～C6的烷基取代的砜基。
在某些实施方案中，R1＝-CH3、R2＝H、-CH3、CH3O-、CF3、F、Cl、Br、I、NH2、CH3N、CH3S-、CH3SO-或CH3SO2-。
在某些实施方案中，步骤1)还包括反应完成后的后处理步骤，后处理步骤包括：洗涤、减压精馏；同时步骤1)具体为：将化合物(I)、碱以及极性溶剂加入到搅拌的反应瓶中，通入磺酰氟，密封体系，缓慢升温至室温，继续搅拌，反应结束后加入饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，粗品进行减压精馏，得到白色固体N-乙酰基4-氟苯胺。
在某些实施方案中，化合物(I)和磺酰氟的摩尔比为1：(1.5-3)。
在某些实施方案中，化合物(I)和碱的摩尔比为1：(0.1-1.0)。
在某些实施方案中，碱选自KF、CsF、K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、吡啶或DBU；所述极性溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
在某些实施方案中，极性溶剂选自二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
在某些实施方案中，化合物(I)、碱以及极性溶剂的反应温度为-20-50℃。
在某些实施方案中，化合物(I)、碱以及极性溶剂的反应温度为0-25℃。
在某些实施方案中，步骤2)具体为：将化合物(II)加入酸中，加热回流，TLC检测反应结束后，加入NaOH调节pH至碱性，加入二氯甲烷萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，粗品进行减压蒸馏得到所述4-氟取代芳基胺类化合物。
在某些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，并且所述酸浓度为2.0-5.0mol/L。
另一方面，本发明提供的一种4-氟取代芳基胺类化合物，该化合物结构通式如式(III)所示：
其合成方法包括如下步骤：
1)以酰基保护的苯基羟胺为底物，在极性溶剂中，以磺酰氟为氟源，在碱性条件下生成4-氟取代苯胺类化合物；
2)在稀酸性条件下或者Pd催化氢化进行脱保护基团，得到所述4-氟取代芳基胺类化合物；
其反应方程式如下：
R1选自C1～C6的烷基或C1～C10的烷氧基；
R2选自氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、C1～C6的烷基取代的氨基、C1～C6的烷基取代的巯基、C1～C6的烷基取代的亚砜基或C1～C6的烷基取代的砜基。
有益效果：本发明合成的4-氟取代的苯胺类化合物，由于氟原子引入极大程度上增加其亲脂性，因此能广泛用于含氟药物、农药以及染料中间体的制备；同时，本发明采用的原料均为工业化产品，价廉易得，具有市售；通过本发明制得的4-氟芳基苯胺收率高，能够以大于90％的收率得到纯度≥99％的产物；本发明操作简单，成本低廉的工艺十分适用于工业化，能够广泛推广使用。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
本方案合成路线如下：
实施例1
依次将N-乙酰基苯基羟胺(151g,1.0mol)和KF(29g,0.5mol)和二氯甲烷(1.0L)加入到搅拌的2L反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(202g，2mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷(循环套用)，粗品进行减压精馏，得到白色固体N-乙酰基4-氟苯胺(142g)，将N-乙酰基4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(500mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(500mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，粗品进行减压蒸馏得到纯品4-氟苯胺为浅黄色液体(101g，收率91％，纯度为99.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝6.86(t,J＝8.7Hz,2H),6.64-6.60(m,2H),3.51(br-s,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.1,155.0,142.2,116.3。
实施例2
依次将N-特戊酰基苯基羟胺(19.3g,0.1mol)和KF(2.9g,0.05mol)和二氯甲烷(200mL)加入到搅拌的500mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(20g，0.2mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，粗品进行减压精馏，得到N-特戊酰基4-氟苯胺(18.5g)，将N-特戊酰基4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(100mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(100mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，粗品进行减压蒸馏得到纯品4-氟苯胺为浅黄色液体(10.3g，收率92.7％)。
实施例3
依次将N-Boc-苯基羟胺(2.09g,0.01mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2g，0.02mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(25mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，粗品进行减压精馏，得到N-Boc-4-氟苯胺(2.05g)，将N-Boc-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(100mL)中，室温反应2h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(100mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，粗品进行柱层析得到纯品4-氟苯胺为浅黄色液体(1.05g，收率94.6％)。
实施例4
依次将N-Cbz-苯基羟胺(24.3g,0.1mol)和KF(2.9g,0.05mol)和二氯甲烷(150mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(20.2g，0.2mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到N-Cbz-4-氟苯胺(22.0g)，将N-Cbz-4-氟苯胺加入甲醇(200mL)中，加入Pd/C(1g)，通入H2，室温反应12h，TLC检测反应结束后，过滤Pd/C(回收利用)，有机相减压蒸馏回收溶剂，粗品进行柱层析得到纯品4-氟苯胺为浅黄色液体(10.2g，收率91.9％)。
实施例5
依次将N-乙酰基-2-甲基苯基羟胺(1.65g,0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-甲基-4-氟苯胺(1.56g)，将N-乙酰基-2-甲基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(20mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-甲基-4-氟苯胺为黄色液体(1.15g，收率92％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.77(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),6.70(td,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.56(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),4.65(s,2H),2.03(s,3H)。
实施例6
依次将N-乙酰基-2-甲氧基苯基羟胺(1.81g,0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷)，得到白色固体N-乙酰基-2-甲氧基-4-氟苯胺(1.70g)，将N-乙酰基-2-甲氧基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(20mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品纯品2-甲氧基-4-氟苯胺为黄色液体(1.30g,收率92.2％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.45-6.64(m,3H),3.82(s,3H)3.51(br,2H)。
实施例7
依次将N-乙酰基-2-三氟甲基苯基羟胺(2.19g,0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-三氟甲基-4-氟苯胺(2.1g)，将N-乙酰基-2-三氟甲基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(20mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-三氟甲基-4-氟苯胺为黄色液体(1.63g,收率91.1％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.45-6.64(m,3H),3.82(s,3H)3.51(br,2H)。
实施例8
依次将N-乙酰基-2-溴苯基羟胺(2.30g，0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-溴-4-氟苯胺(2.23g)，将N-乙酰基-2-溴-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(50mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-溴-4-氟苯胺为红色液体(1.73g,收率91.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.17(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.8,8.0,2.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),3.90(s,2H)。
实施例9
依次将N-乙酰基-2-氨基苯基羟胺(1.66g，0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-氨基-4-氟苯胺(1.62g)，将N-乙酰基-2-氨基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(50mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-氨基-4-氟苯胺为红色液体(1.15g,收率92.2％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.20-6.54(m,3H),3.40(br,4H)。
实施例10
依次将N-乙酰基-2-甲硫基苯基羟胺(1.97g，0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-甲硫基-4-氟苯胺(1.90g)，将N-乙酰基-2-甲硫基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(50mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-甲硫基-4-氟苯胺为红色液体(1.42g,收率91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝6.75(t,J＝8.1Hz,1H),6.64(s,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),3.90(br,2H),2.51(s,3H)。
实施例11
依次将N-乙酰基-2-甲亚砜基苯基羟胺(2.13g，0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-甲亚砜基-4-氟苯胺(2.10g)，将N-乙酰基-2-甲亚砜基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(50mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-甲亚砜基-4-氟苯胺为红色液体(1.57g,收率90.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.36(s,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),3.90(br,2H),2.64(s,3H)。
实施例12
依次将N-乙酰基-2-甲砜基苯基羟胺(2.29g，0.010mol)和KF(0.29g,0.005mol)和二氯甲烷(20mL)加入到搅拌的50mL反应瓶中，冷却到0℃，通入磺酰氟(2.04g，0.020mol)，密封体系，缓慢升温至室温，搅拌反应12h，反应结束后加入饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩蒸出二氯甲烷，得到白色固体N-乙酰基-2-甲砜基-4-氟苯胺(2.25g)，将N-乙酰基-2-甲砜基-4-氟苯胺加入到2mol/L的盐酸(20mL)中，加热回流反应12h，TLC检测反应结束后，加入NaOH(5mol/L)调节pH至碱性(8-10)，加入有机溶剂二氯甲烷(50mL)萃取，有机相进行饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，粗品进行柱层析得到纯品2-甲砜基-4-氟苯胺为红色液体(1.74g,收率92.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.64(s,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),4.20(br,2H),3.32(s,3H)。
综上所述：本发明合成的4-氟取代的苯胺类化合物，由于氟原子引入极大程度上增加其亲脂性，因此能广泛用于含氟药物、农药以及染料中间体的制备；同时，本发明采用的原料均为工业化产品，价廉易得，具有市售；通过本发明制得的4-氟芳基苯胺收率高，能够以大于90％的收率得到纯度≥99％的产物；本发明操作简单，成本低廉的工艺十分适用于工业化，能够广泛推广使用。
以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。
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