一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法 (Preparation method of 7-amino-3-methoxy-4-cephalosporanic acid ) 是由 杨双兵 魏旭力 李桂莲 王勇丽 于 2021-08-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法,涉及头孢类医药中间体合成技术领域。以CHS为原料,采用四甲基氟化铵作为甲基化试剂、经脱除7位氨基保护基苯乙酰基和4位羧基上的保护基对硝基苄基后制得7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸。本合成方法的起始原料CHS的价格较3-羟基头孢低,并避免了甲基化试剂硫酸二甲酯的使用,整个工艺操作条件温和、可控,适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of 7-amino-3-methoxy-4-cephalosporanic acid, and relates to the technical field of synthesis of cephalosporin pharmaceutical intermediates. CHS is used as a raw material, tetramethylammonium fluoride is used as a methylation reagent, and 7-amino-3-methoxy-4-cephalosporanic acid is prepared by removing phenylacetyl as a 7-amino protecting group and p-nitrobenzyl as a protecting group on 4-carboxyl. The initial raw material CHS of the synthesis method has lower price than 3-hydroxy cephalosporin, avoids the use of a methylation reagent dimethyl sulfate, has mild and controllable operation conditions of the whole process, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及化学药物7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸(简称7-AMOCA)，英文名为：(6R,7R)-7-amino-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,分子式：C8H10N2O4S，分子量为：230.04；是合成口服头孢菌素头孢沙定的关键母核。头孢沙定具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌，克雷白杆菌等有杀菌作，临床上用于治疗敏感菌所致的支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、膀胱炎、痈、毛囊炎、蜂窝织炎、脓疱疹、猩红热等。其化学名称为(6R,7R)-7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子结构式为：
目前7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的合成技术路线主要有两类：
(1)以3-羟基头孢为起始原料，经过与重氮甲烷反应，再经脱保护制得7-AMOCA：
(2)以3-OH头孢为起始原料，经过甲基化，脱保护反应而制得7-AMOCA：
以上路线中，路线(1)中使用了重氮甲烷属于易爆品，吸入对呼吸道有强烈刺激作用，可导致呼吸困难，胸痛；而路线(2)中使用了剧毒原料硫酸二甲酯，其对眼、上呼吸道有强烈的刺激性作用，对皮肤有强腐蚀作用，易对操作工人的身体造成伤害；因此都不适合工业化生产；再加上3-羟基头孢价格相对较高，且合成步骤较多，操作要求高。
此外，中国专利公开文献CN112321611A公开了一种头孢沙定母核的制备方法，采用CHS为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，需要加入对甲苯磺酸和氯仿的混合体系，对甲苯磺酸为高腐蚀性有机强酸，其安全性和可靠性同样限制了反应路线的工业化。
鉴于此，开发一条起始原料价格适宜，反应操作简单、适合工业化生产的7-AMOCA的工艺路线很有意义。
发明内容
本发明是提供一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法，以至少解决现有技术中出现的诸多问题之一。
鉴于此，本发明的方案如下：
一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法，以四甲基氟化铵作为甲基化试剂，将CHS甲基化获得中间体I，再分别脱除中间体I上的苯乙酰胺基、对硝基苄基后得到7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸。
根据本发明的实施例，所述四甲基氟化铵与CHS的摩尔比为(2-2.5)：1。
根据本发明的实施例，所述甲基化反应温度为55-60℃，搅拌下反应3-5h。
根据本发明的实施例，所述中间体I在活化剂、缚酸剂和酸性质子供体的作用下于0℃-5℃反应2-3h脱去苯乙酰胺基。
进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；所述活化剂为三苯基膦，所述酸性质子供体为碘。优选地，所述缚酸剂与活化剂、酸性质子供体、中间体I的摩尔比为(2-2.5)：1.2：1.05：1。
根据本发明的实施例，所述中间体I经苯乙酰胺基脱除后生成中间体II，中间体II在还原体系作用下脱除对硝基苄基得到7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸。
进一步地，所述还原体系包含锌粉和苯酚，所述中间体II与锌粉、苯酚的摩尔比为1：(1.3-1.5)：12，所述硝基苄基脱除步骤在30-35℃条件下反应3-4h。
根据本发明的实施例，所述中间体I脱去苯乙酰胺基、对硝基苄基后再经萃取、析晶及干燥后获得7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸。
相比现有技术，本发明的有益效果为：
1.本发明的起始原料CHS的价格比3-OH头孢更加适宜，各反应物均为普通市售产品，且毒副作用较小，简化工艺路线，中间体II不需要经纯化即可直接进行下步反应，缩短了操作时间，有效地降低了成本；
2.本发明选择CHS作为原料，创造性地选择现有技术中不能作为甲基化试剂的四甲基氟化铵作为甲基化试剂，避免了现有技术采用其他甲基化试剂的毒性及腐蚀性，提升了反应路线的安全性和可靠性，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。
本发明提出了一种7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备方法，路线及原理如下：
1.以CHS为原料，在四甲基氟化铵作用下反应，得到中间体I；
2.中间体I在活化剂、缚酸剂和酸性质子的作用下，脱除7位上的保护剂苯乙酰基，得到中间体II；
3.中间体II在还原体系的作用下，脱除4位上的保护基对硝基苄基，得到7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸。
四甲基氟化铵，因为具备季铵盐的结构在现有技术中通常作为催化剂，乳化剂，消毒剂，杀菌剂及抗静电剂。未见其作为甲基化试剂的用途，在研究以CHS为原料制备7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸时，甲基化试剂的选择尤为重要。在偶然中，将四甲基氟化铵加入到体系中加热，发现其可以促使CHS转化为中间体I。可能存在的机理为：羟基取代基周边存在羰基、双键等多个给电子体，四甲基氟化铵作为季铵盐，在溶剂及适当的温度条件下，四甲基氟化铵可释放出吸电子能力较强的甲基，此时四甲基氟化铵与羟基发生置换反应，生成更稳定的甲氧基和氟化铵。
上述步骤1中，CHS在溶剂条件下，与四甲基氟化铵在55-60℃活化性能最优，该条件下搅拌反应3-5h，甲基化转化率和反应所得产物纯度较高；所述溶剂为本领域人员可选，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中至少一种。
上述步骤2中，中间体I活化剂、缚酸剂和酸性质子的作用下，脱除7位上的保护剂苯乙酰基，所述活化剂可以促进7位上碳原子和氮原子间的键断裂，并在酸性质子、和缚酸剂的作用下，断裂的基团分别捕获质子而形成稳定的结构，从而脱去苯乙酰基。活化剂可以为三苯基膦或二氯代磷酸三苯酯；缚酸剂可选择有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2.6-二甲基吡啶和4-甲基吡啶中的至少一种；酸性质子可以选择由碘、盐酸异丁醇作为供体。所述缚酸剂与活化剂、酸性质子供体、中间体I的摩尔比为(2-2.5)：1.2：1.05：1。优选地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，所述活化剂为三苯基膦，所述酸性质子供体为碘；步骤2中反应温度为0℃-5℃，反应时间为2-3h；反应完毕，加水分层浓缩后，不经纯化直接下步反应。
上述步骤3中，中间体II在还原体系的作用下脱除4位上的保护基对硝基苄基，还原体系可以为苯酚、锌粉及保险粉中的至少一种，优选苯酚与锌粉的混合体，中间体II与锌粉、苯酚的摩尔比为1：(1.3-1.5)：12；步骤3的反应温度为30-35℃，反应时间为3-4h。
实施例1
S1.中间体I的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入CHS 60g(0.1279mol)，N、N-二甲基甲酰胺450ml，搅拌溶解后，向其中加入四甲基氟化铵23.82g(0.2558mol)；搅拌均匀后升温至60℃；搅拌反应3h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到450ml水与300ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥1.5小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色中间体I固体57.80g(0.1196mol)，收率为93.5％，纯度为99.3％。
S2.中间体II的制备：在1000ml干燥三颈瓶内，加入中间体I48.3g(0.1000mol)，二氯甲烷500ml，搅拌溶解后加入三苯基膦31.44g(0.1200mol)，三乙胺20.23g(0.2000mol)；将体系降温至0℃，加入碘26.65g(0.1050mol)，搅拌反应2h，反应完毕，向体系中加入400ml水，自然升至室温，静置分层；水相再用二氯甲烷130ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，得到中间体II。
S3.7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备：在500ml三口瓶内，加入苯酚105.17g(1.1184mol)，上述中间体II，升温至30℃，原料搅拌澄清后，加入锌粉8.16g(95％,0.1212mol)，搅拌反应4h；反应完毕，向其中加入200ml醋酸丁酯，搅拌15min后，过滤；将滤液倾入到400ml 5％碳酸氢钠中，搅拌30min后，静置分层；水层再用200ml醋酸丁酯连续萃取两次，合并丁酯层待回收；向水相中加入3g活性炭，搅拌30min后过滤；控温8℃下滴加16％盐酸,调节PH到3.7-4.2后搅拌1.5h；过滤，滤饼用40ml水洗两次；抽干后将滤饼在130ml丙酮中打浆15分钟；过滤、干燥得白色7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸固体24.34g(0.1058mol)，总收率为88.48％，产品纯度为99.5％。
实施例2
S1.中间体I的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入CHS 75g(0.1599mol)，N-甲基吡咯烷酮560ml，搅拌溶解后，向其中加入四甲基氟化铵37.21g(0.3997mol)；搅拌均匀后升温至55℃；搅拌反应4h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到600ml水与400ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷150ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色中间体I固体72.38g(0.1498mol)，收率为93.7％，纯度为99.5％。
S2.中间体II的制备：在1000ml干燥三颈瓶内，加入中间体I66g(0.1366mol)，二氯甲烷600ml，搅拌溶解后加入三苯基膦42.95g(0.1689mol)，二异丙基乙胺44.11g(0.3415mol)；将体系降温至5℃，加入碘35.37g(0.1393mol)，搅拌反应3h，反应完毕，向体系中加入500ml水，自然升至室温，静置分层；水相再用二氯甲烷150ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，得到中间体II。
S3.7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备：在500ml三口瓶内，加入苯酚145.07g(1.1184mol),上述中间体II，升温至35℃，原料搅拌澄清后，加入锌粉12.35g(95％,0.1929mol)，搅拌反应4h；反应完毕，向其中加入300ml醋酸丁酯，搅拌20min后，过滤；将滤液倾入到560ml 5％碳酸氢钠中，搅拌30min后，静置分层；水层再用250ml醋酸丁酯连续萃取两次，合并丁酯层待回收；向水相中加入4g活性炭，搅拌30min后过滤；控温5℃下滴加16％盐酸,调节PH到3.7-4.2后搅拌1.5h；过滤，滤饼用60ml水洗两次；抽干后将滤饼在150ml丙酮中打浆15分钟；过滤、干燥得白色7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸固体28.16g(0.1224mol)，总收率为89.62％，纯度为99.6％。
实施例3
S1.中间体I的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入CHS 60g(0.1279mol)，N、N-二甲基甲酰胺450ml，搅拌溶解后，向其中加入四甲基氟化铵23.82g(0.2558mol)；搅拌均匀后升温至58℃；搅拌反应3.5h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到450ml水与300ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥1.5小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色中间体I固体58.10g(0.1202mol)，收率为93.99％，纯度为99.3％。
S2.中间体II的制备：在1000ml干燥三颈瓶内，加入中间体I48.3g(0.1000mol)，二氯甲烷500ml，搅拌溶解后加入三苯基膦31.44g(0.1200mol)，三乙胺20.23g(0.2000mol)；将体系降温至3℃，加入碘26.65g(0.1050mol)，搅拌反应2h，反应完毕，向体系中加入400ml水，自然升至室温，静置分层；水相再用二氯甲烷130ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥2小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽，得到中间体II。
S3.7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸的制备：在500ml三口瓶内，加入苯酚105.17g(1.1184mol)，上述中间体II，升温至32℃，原料搅拌澄清后，加入锌粉8.16g(95％,0.1212mol)，搅拌反应4h；反应完毕，向其中加入200ml醋酸丁酯，搅拌15min后，过滤；将滤液倾入到400ml 5％碳酸氢钠中，搅拌30min后，静置分层；水层再用200ml醋酸丁酯连续萃取两次，合并丁酯层待回收；向水相中加入3g活性炭，搅拌30min后过滤；控温8℃下滴加16％盐酸，调节PH到3.7-4.2后搅拌1.5h；过滤，滤饼用40ml水洗两次；抽干后将滤饼在130ml丙酮中打浆15分钟；过滤、干燥得白色7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸固体24.69g(0.1073mol)，总收率为89.75％，产品纯度为99.5％。
对比例1
S1.中间体I的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入CHS 60g(0.1279mol)，N、N-二甲基甲酰胺450ml，搅拌溶解后，向其中加入四甲基氟化铵23.82g(0.2558mol)；搅拌均匀后升温至53℃；搅拌反应3h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到450ml水与300ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥1.5小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色中间体I固体51.57g(0.1196mol)，收率为83.4％，纯度为89.5％。步骤S2和S3与实施例1相同，获得最终7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸固体17.73g，总收率为64.45％，纯度为87.8％。
对比例2
S1.中间体I的制备：取1000ml干燥的三口瓶，在机械搅拌下加入CHS 60g(0.1279mol)，N、N-二甲基甲酰胺450ml，搅拌溶解后，向其中加入四甲基氟化铵23.82g(0.2558mol)；搅拌均匀后升温至65℃；搅拌反应3h；反应完毕，降温至25℃；将其倾入到450ml水与300ml二氯甲烷中，搅拌均匀后，静置分层；水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥1.5小时，滤去干燥剂，回收二氯甲烷至尽、得到白色中间体I固体52.67g(0.1196mol)，收率为85.2％，纯度为86.5％。步骤S2和S3与实施例1相同，获得最终7-氨基-3-甲氧基-4-头孢烷酸固体18.23g，总收率为66.27％，纯度为87.4％。
实施例1-2，甲基化条件在55-60℃获得中间体I纯度和收率均相对于对比例1-2明显偏高，原因在于，采用对比例1-2，温度低于或超出55-60℃时，四甲基氟化铵活性较差，转化率低或发生副反应生成较多的杂质，影响产品质量。
本发明使用CHS作为原料，并实现了以四甲基氟化铵作为甲基化试剂的功能，克服了使用传统甲基化试剂的毒副作用及安全隐患，除此之外，新的方法及路线可以获得较高的产品收率和纯度，有效地促进了工业化生产。
本发明并不仅仅限于说明书和实施方式中所描述，因此对于熟悉领域的人员而言可容易地实现另外的优点和改进，故在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念的精神和范围的情况下，本发明并不限于特定的细节、代表性的实验示例和这里示出与描述的示例。
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