阅读说明：本技术 一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法及其应用 (Preparation method and application of attapulgite-dimercaptosuccinic acid modified ferroferric oxide nano composite particles ) 是由 胡涛 刘彦芳 姜孝武 茆平 蔡鹏� 郭探 云山 游庆宏 于 2019-09-17 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法及其应用,制法包括以下步骤：步骤一,凹凸棒土的纯化；步骤二,油溶性四氧化三铁纳米颗粒的制备；步骤三,油溶性四氧化三铁纳米颗粒的获得；步骤四,二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米颗粒的制备；步骤五,凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制备。本申请提供的一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法及其应用,全部制备过程使用较安全的试剂,制备过程安全无毒,可操作性强,制得的药物载体凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒毒副作用小,可携带药物在外加磁场的作用下顺利抵达病灶。(The application discloses a preparation method and application of attapulgite-dimercaptosuccinic acid modified ferroferric oxide nano composite particles, wherein the preparation method comprises the following steps: step one, purifying attapulgite; step two, preparing oil-soluble ferroferric oxide nano particles; step three, obtaining oil-soluble ferroferric oxide nano particles; step four, preparing the ferroferric oxide nano particles modified by dimercaptosuccinic acid; and step five, preparing the attapulgite-dimercaptosuccinic acid modified ferroferric oxide nano composite particles. According to the preparation method and the application of the attapulgite-dimercaptosuccinic acid modified ferroferric oxide nano composite particle, a safer reagent is used in all preparation processes, the preparation processes are safe and non-toxic, the operability is high, the prepared drug carrier attapulgite-dimercaptosuccinic acid modified ferroferric oxide nano composite particle is small in toxic and side effects, and a drug can be carried to smoothly reach a focus under the action of an external magnetic field.)

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗 粒的制法及其应用

技术领域

本发明涉及一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法及其应用，属于凹凸棒土技术领域。

背景技术

凹凸棒土(Attapulgite，ATP)，又称坡缕石(Palygorskite，Pal)，是一种层链状结构的含水富镁铝硅酸盐的无机非金属黏土矿物，其理论化学式为MgAl₅Si₈O₂₀(OH)₂(OH₂)₄·4H₂O。其晶体结构中的晶胞是由两层硅-氧四面体中间夹一层镁(铝)-氧(羟基)八面体构成，属2:1型层链状硅酸盐。

由于凹凸棒土具有较大的比表面积和较多的纳米级孔道，因而其吸附性能和热稳定性能等均较优异，被广泛应用于石油、化工、建筑、造纸、污水处理、医药、农业等多个领域。

应用于医药领域的凹凸棒土或者改性凹凸棒土需要具备较高的安全性、稳定性以及有效性等等，但是，现有的应用于医药领域的凹凸棒土或者改性凹凸棒土大多存在制备工艺复杂，制备过程中易残留有毒有害成分，甚至残留致癌成分，存在极大的安全疾患，同时，应用的有毒、有害、致癌试剂存在回收困难，对环境不友好，不利于持续发展等问题。

发明内容

解决的技术问题：本申请所要解决的技术问题是现有医药领域的凹凸棒土制备工艺复杂，制备过程中易残留有毒有害成分，回收困难，对环境不友好，不利于持续发展等技术问题，提供了一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法，该制法的全部过程使用较安全的试剂，制备过程安全无毒，可操作性强，制得的药物载体凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒毒副作用小，可携带药物在外加磁场的作用下顺利抵达病灶。

技术方案：

为解决上述技术问题，本申请采用的技术方案为：

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法，包括以下步骤：

步骤一，凹凸棒土的纯化：取凹凸棒原土适量，加入相当于凹凸棒原土重量5~20倍的纯化水以及相当于凹凸棒原土重量0.2~0.5倍量的α-环糊精，超声分散至少2h，超声分散温度为至少60℃，超声频率为20~40kHz；

超声完毕后，取上层液，喷雾干燥后，将干粉放入真空电炉中，真空电炉温度为300~350℃；高温煅烧10~16h后取出，降至室温后，精细研磨，封装，备用，得纯化的凹凸棒土；

步骤二，油溶性四氧化三铁纳米颗粒的制备：将三乙酰丙酮铁加入到圆底烧瓶中，加入相当于三乙酰丙酮铁10~20倍量的1,2-十六烷二醇，以及相当于三乙酰丙酮铁2~4倍量的油性溶剂，磁力搅拌作用下缓慢加热升温至溶液颜色由红棕色变为黑褐色，在该变色温度下保持稳定5~8min后迅速升温至247～250℃，回流3~3.5h；停止反应，将圆底烧瓶取出，自然冷却至室温；然后离心，取上清液，上清液至0~4℃冰箱中保存备用；

步骤三，油溶性四氧化三铁纳米颗粒的获得：上清液透析，固溶物用有机溶剂洗涤至少6次，烘干后得油溶性四氧化三铁纳米颗粒；

步骤四，二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米颗粒的制备：取油溶性四氧化三铁纳米颗粒，加入到相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒4~7倍量的混合溶剂中；所述混合溶剂为乙醇:乙二醇:聚乙二醇=1:(4~5):(1~2)；磁力搅拌分散均匀后，再加入相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒1~2倍量的溶解有二巯基丁二酸的DMSO溶液中，120~135℃回流至少2h，回流结束后，放至室温，离心后无水乙醇洗涤数次，干燥，得水溶性四氧化三铁纳米颗粒；

步骤五，凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制备：取纯化的凹凸棒土适量，以及相当于纯化的凹凸棒土0.05~0.2倍量的水溶性四氧化三铁纳米颗粒，一起放入相当于纯化的凹凸棒土40~50倍量的纯化水中，磁力搅拌直至呈悬浮液状态，然后程序升温超声，最终90℃超声保持至少30min后，取出，室温放凉后于0~4℃冰箱冷藏过夜，次日取出，透析后，纯化水洗涤数次，干燥，得凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒。作为本发明的一种优选技术方案：所述二酸是癸二酸、十二碳二酸中的一种或两种混合酸。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤一中，所述精细研磨为球磨法。

作为本发明的一种优选技术方案：所述球磨法为在球磨机中加入高温煅烧后的凹凸棒原土，通过钢球的撞击和研磨，使凹凸棒土颗粒细化至纳米级。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤二中，所述油性溶剂包括油酸和油胺。

作为本发明的一种优选技术方案：所述油酸和油胺的体积比为1:(3~6)。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤三中，有机溶剂包括乙二醇或无水乙醇。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤五中，程序升温的具体步骤为0~(10~15)min，保持45~50℃超声；(10~15)~(20~30)min，超声仪升温至70~75℃；(20~30)~(90~100)min，保持70~75℃超声；(90~100)~(105~110)min，超声仪升温至90℃；(105~110)~至少140min，保持90℃超声。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤五得到的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒，再次高温煅烧后研磨。

作为本发明的一种优选技术方案：所述再次高温煅烧的温度为200~230℃，再次高温煅烧的时间为3~5h。

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法制得的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒在药物载体中的应用。

有益效果：本申请所述凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：

1、α-环糊精的加入，使凹凸棒原土与α-环糊精在较低的要求下即可共同形成胶体，凹凸棒原土中的砂石等固体颗粒即可自然沉降下来，采用α-环糊精后，使本发明的超声上层液中的胶体成型更快，缩短了本实施例的制备时间，提高了生产效率；上层液喷雾干燥后，本发明采用高温煅烧去除凹凸棒原土中的结晶水以及α-环糊精，进一步提高凹凸棒土的纯度，使之适合应用于医药领域。

2、本发明在溶液颜色由红棕色变为黑褐色的温度下，生成的四氧化三铁具有更好的顺磁性；油酸和油胺的配比的设置，具有稳定作用，避免生成的四氧化三铁颗粒由于磁性的原因团聚；另外，油胺是作为溶剂、还原剂、以及稳定剂，但是油胺的结合比较强，所以联合采用油酸，油酸的结合比较弱，使本发明可以得到一些各向异性的四氧化三铁纳米颗粒，进一步使本实施例的四氧化三铁在外加磁场的作用下顺利抵达病灶。

3、本发明的水溶性四氧化三铁纳米颗粒表面接枝有二巯基丁二酸，二巯基丁二酸接枝不仅可解决水溶性的问题，还可以避免油溶性四氧化三铁纳米颗粒在自身磁力的作用下产生的团聚，使本发明的纳米复合颗粒分散性能好，易于载药并易于抵达病灶；另外，本发明选用乙醇、乙二醇、聚乙二醇混合溶剂来溶解油溶性四氧化三铁，上述混合溶剂安全无毒，取代了现有技术中的苯、甲苯等有毒、有害、致癌试剂，溶解后二巯基丁二酸替换油溶性四氧化三铁纳米颗粒中的油酸和油胺，使四氧化三铁纳米颗粒转变成水溶性，替换工艺采用热回流法，严格控制热回流温度，避免四氧化三铁纳米颗粒发生消磁或弱磁反应。

4、本发明采用程序升温超声的技术来快速使凹凸棒土和水溶性四氧化三铁纳米颗粒发生络合反应，反应后的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒结合能力强，数次洗涤去除表面的杂质后，干燥，即得成品。该成品可用做药物载体。另外，本发明步骤五选用纯化水为溶剂，纯化水不仅安全易得，价格低廉，并且制得的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒更加易于被人体利用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法，包括以下步骤：

步骤一，凹凸棒土的纯化：取凹凸棒原土适量，加入相当于凹凸棒原土重量5倍的纯化水以及相当于凹凸棒原土重量0.2倍量的α-环糊精，超声分散2h，超声分散温度为60℃，超声频率为20kHz；

超声完毕后，取上层液，喷雾干燥后，将干粉放入真空电炉中，真空电炉温度为300℃；高温煅烧10h后取出，降至室温后，精细研磨，封装，备用，得纯化的凹凸棒土；

所述精细研磨为球磨法；

所述球磨法为在球磨机中加入高温煅烧后的凹凸棒原土，通过钢球的撞击和研磨，使凹凸棒土颗粒细化至纳米级；

该步骤中，α-环糊精的加入，使凹凸棒原土与α-环糊精在较低的要求下(即超声2h)即可共同形成胶体，凹凸棒原土中的砂石等固体颗粒即可自然沉降下来，采用α-环糊精后，使本实施例上层中的胶体成型更快，缩短了本实施例的制备时间，提高了生产效率；上层液喷雾干燥后，本实施例采用高温煅烧去除凹凸棒原土中的结晶水以及α-环糊精，进一步提高凹凸棒土的纯度，使之适合应用于医药领域。

步骤二，将三乙酰丙酮铁加入到圆底烧瓶中，加入相当于三乙酰丙酮铁10倍量的1,2-十六烷二醇，以及相当于三乙酰丙酮铁2倍量的油性溶剂，磁力搅拌作用下缓慢加热升温至溶液颜色由红棕色变为黑褐色，在该变色温度下保持稳定5min后迅速升温至247℃，回流3h；停止反应，将圆底烧瓶取出，自然冷却至室温；然后离心，取上清液，上清液至0~4℃冰箱中保存备用；

所述油性溶剂包括油酸和油胺；

所述油酸和油胺的体积比为1:3；

该步骤中，溶液颜色由红棕色变为黑褐色的温度约为172℃，在该温度下，生成的四氧化三铁具有更好的顺磁性；油酸和油胺的体积比为1:3的设置，具有稳定作用，避免生成的四氧化三铁颗粒由于磁性的原因团聚；另外，油胺是作为溶剂、还原剂、以及稳定剂，但是油胺的结合比较强，所以联合采用油酸，油酸的结合比较弱，使本实施例可以得到一些各向异性的四氧化三铁纳米颗粒，进一步使本实施例的四氧化三铁在外加磁场的作用下顺利抵达病灶。

步骤三，上清液透析，固溶物用有机溶剂洗涤6次，烘干后得油溶性四氧化三铁纳米颗粒；

有机溶剂包括乙二醇或无水乙醇。

步骤四，取油溶性四氧化三铁纳米颗粒，加入到相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒4倍量的混合溶剂中；所述混合溶剂为乙醇:乙二醇:聚乙二醇=1:4:1；磁力搅拌分散均匀后，再加入相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒1倍量的溶解有二巯基丁二酸的DMSO溶液中，120℃回流2h，回流结束后，放至室温，离心后无水乙醇洗涤5次，干燥，得水溶性四氧化三铁纳米颗粒；

该步骤中，水溶性四氧化三铁纳米颗粒表面接枝有二巯基丁二酸，二巯基丁二酸接枝不仅可解决水溶性的问题，还可以避免油溶性四氧化三铁纳米颗粒在自身磁力的作用下产生的团聚，使本实施例的纳米复合颗粒分散性能好，易于载药并易于抵达病灶；另外，本实施例选用乙醇:乙二醇:聚乙二醇=1:4:1混合溶剂来溶解油溶性四氧化三铁，上述混合溶剂安全无毒，取代了现有技术中的苯、甲苯等有毒、有害、致癌试剂，溶解后二巯基丁二酸替换油溶性四氧化三铁纳米颗粒中的油酸和油胺，使四氧化三铁纳米颗粒转变成水溶性，替换工艺采用热回流法，严格控制热回流温度，避免四氧化三铁纳米颗粒发生消磁或弱磁反应。

步骤五，取纯化的凹凸棒土适量，以及相当于纯化的凹凸棒土0.05倍量的水溶性四氧化三铁纳米颗粒，一起放入相当于纯化的凹凸棒土40倍量的纯化水中，磁力搅拌直至呈悬浮液状态，然后程序升温超声，最终90℃超声保持30min后，取出，室温放凉后于0~4℃冰箱冷藏过夜，次日取出，透析后，纯化水洗涤10次，干燥，得凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒；

程序升温的具体步骤为0~10min，保持45℃超声；10~20min，超声仪升温至70℃。20~90min，保持70℃超声；90~105min，超声仪升温至90℃；105~140min，保持90℃超声。

该步骤中，采用程序升温超声的技术来快速使凹凸棒土和水溶性四氧化三铁纳米颗粒发生络合反应，反应后的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒结合能力强，10次洗涤去除表面的杂质后，干燥，即得成品。该成品可用做药物载体。

步骤五得到的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒，再次高温煅烧后研磨。

所述再次高温煅烧的温度为200~230℃，再次高温煅烧的时间为3~5h。

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法制得的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒在药物载体中的应用。

实施例2

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法，包括以下步骤：

步骤一，凹凸棒土的纯化：取凹凸棒原土适量，加入相当于凹凸棒原土重量20倍的纯化水以及相当于凹凸棒原土重量0.5倍量的α-环糊精，超声分散2.5h，超声分散温度为70℃，超声频率为40kHz；

超声完毕后，取上层液，喷雾干燥后，将干粉放入真空电炉中，真空电炉温度为350℃；高温煅烧16h后取出，降至室温后，精细研磨，封装，备用，得纯化的凹凸棒土；

所述精细研磨为球磨法；

所述球磨法为在球磨机中加入高温煅烧后的凹凸棒原土，通过钢球的撞击和研磨，使凹凸棒土颗粒细化至纳米级；

该步骤中，α-环糊精的加入，使凹凸棒原土与α-环糊精在较低的要求下(即超声2.5h)即可共同形成胶体，凹凸棒原土中的砂石等固体颗粒即可自然沉降下来，采用α-环糊精后，使本实施例上层中的胶体成型更快，缩短了本实施例的制备时间，提高了生产效率；上层液喷雾干燥后，本实施例采用高温煅烧去除凹凸棒原土中的结晶水以及α-环糊精，进一步提高凹凸棒土的纯度，使之适合应用于医药领域。

步骤二，将三乙酰丙酮铁加入到圆底烧瓶中，加入相当于三乙酰丙酮铁20倍量的1,2-十六烷二醇，以及相当于三乙酰丙酮铁4倍量的油性溶剂，磁力搅拌作用下缓慢加热升温至溶液颜色由红棕色变为黑褐色，在该变色温度下保持稳定8min后迅速升温至250℃，回流3.5h；停止反应，将圆底烧瓶取出，自然冷却至室温；然后离心，取上清液，上清液至0~4℃冰箱中保存备用；

所述油性溶剂包括油酸和油胺；

所述油酸和油胺的体积比为1:6。

该步骤中，溶液颜色由红棕色变为黑褐色的温度约为168℃，在该温度下，生成的四氧化三铁具有更好的顺磁性；油酸和油胺的体积比为1:6的设置，具有稳定作用，避免生成的四氧化三铁颗粒由于磁性的原因团聚；另外，油胺是作为溶剂、还原剂、以及稳定剂，但是油胺的结合比较强，所以联合采用油酸，油酸的结合比较弱，使本实施例可以得到一些各向异性的四氧化三铁纳米颗粒，进一步使本实施例的四氧化三铁在外加磁场的作用下顺利抵达病灶。

步骤三，上清液透析，固溶物用有机溶剂洗涤8次，烘干后得油溶性四氧化三铁纳米颗粒；

有机溶剂包括乙二醇或无水乙醇。

步骤四，取油溶性四氧化三铁纳米颗粒，加入到相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒7倍量的混合溶剂中；所述混合溶剂为乙醇:乙二醇:聚乙二醇=1:5:2；磁力搅拌分散均匀后，再加入相当于油溶性四氧化三铁纳米颗粒2倍量的溶解有二巯基丁二酸的DMSO溶液中，135℃回流3h，回流结束后，放至室温，离心后无水乙醇洗涤数次，干燥，得水溶性四氧化三铁纳米颗粒；

该步骤中，水溶性四氧化三铁纳米颗粒表面接枝有二巯基丁二酸，二巯基丁二酸接枝不仅可解决水溶性的问题，还可以避免油溶性四氧化三铁纳米颗粒在自身磁力的作用下产生的团聚，使本实施例的纳米复合颗粒分散性能好，易于载药并易于抵达病灶；另外，本实施例选用乙醇:乙二醇:聚乙二醇=1:5:2混合溶剂来溶解油溶性四氧化三铁，上述混合溶剂安全无毒，取代了现有技术中的苯、甲苯等有毒、有害、致癌试剂，溶解后二巯基丁二酸替换油溶性四氧化三铁纳米颗粒中的油酸和油胺，使四氧化三铁纳米颗粒转变成水溶性，替换工艺采用热回流法，严格控制热回流温度，避免四氧化三铁纳米颗粒发生消磁或弱磁反应。

步骤五，取纯化的凹凸棒土适量，以及相当于纯化的凹凸棒土0.2倍量的水溶性四氧化三铁纳米颗粒，一起放入相当于纯化的凹凸棒土50倍量的纯化水中，磁力搅拌直至呈悬浮液状态，然后程序升温超声，最终90℃超声保持至少30min后，取出，室温放凉后于0~4℃冰箱冷藏过夜，次日取出，透析后，纯化水洗涤5次，干燥，得凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒；

程序升温的具体步骤为0~15min，保持50℃超声； 15~30min，超声仪升温至75℃； 30~100min，保持75℃超声；100~110min，超声仪升温至90℃；110~140min，保持90℃超声。

该步骤中，采用程序升温超声的技术来快速使凹凸棒土和水溶性四氧化三铁纳米颗粒发生络合反应，反应后的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒结合能力强，5次洗涤去除表面的杂质后，干燥，即得成品。该成品可用做药物载体。另外，本实施例步骤五选用纯化水为溶剂，纯化水不仅安全易得，价格低廉，并且制得的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒更加易于被人体利用。

步骤五得到的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒，再次高温煅烧后研磨。

所述再次高温煅烧的温度为230℃，再次高温煅烧的时间为5h。

一种凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒的制法制得的凹凸棒土-二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米复合颗粒在药物载体中的应用。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于：程序升温的具体步骤为0~10min，保持45℃超声；10~30min，超声仪升温至70℃；30~90min，保持70℃超声；90~110min，超声仪升温至90℃； 110~140min，保持90℃超声。

实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于：程序升温的具体步骤为0~10min，保持45℃超声；10~30min，超声仪升温至70℃；30~100min，保持70℃超声；100~110min，超声仪升温至90℃；110~160min，保持90℃超声。

应当理解，为了精简本公开并帮助理解各个发明方面中的一个或多个，在上面对本发明的示例性实施例的描述中，本发明的各个特征有时被一起分组到单个实施例、或者对其的描述中。然而，并不应将该公开的方法解释成反映如下意图：即所要求保护的本发明要求比在每个权利要求中所明确记载的特征更多特征。更确切地说，如权利要求书所反映的那样，发明方面在于少于前面公开的实施例的所有特征。因此，遵循具体实施方式的权利要求书由此明确地并入该具体实施方式，其中每个权利要求本身都作为本发明的单独实施例。

尽管根据有限数量的实施例描述了本发明，但是受益于上面的描述，本技术领域内的技术人员明白，在由此描述的本发明的范围内，可以设想其它实施例。此外，应当注意，本说明书中使用的语言主要是为了可读性和教导的目的而选择的，而不是为了解释或者限定本发明的主题而选择的。因此，在不偏离所附权利要求书的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。对于本发明的范围，对本发明所做的公开是说明性的，而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书限定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。