对硝基苯磷酸二钠及其制备方法
阅读说明：本技术 对硝基苯磷酸二钠及其制备方法 (Disodium p-nitrophenylphosphate and preparation method thereof ) 是由 蒋兆芹 李宏林 杨晨 于 2019-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种对硝基苯磷酸二钠及其制备方法,其中,制备方法包括：步骤1,对硝基苯酚与氯磷酸二烷基酯在碱存在下反应,得到O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯；步骤2,O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯与含三甲基硅基基团化合物发生脱烷基酯反应,得到O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯；步骤3,使O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯发生水解反应,得到对硝基苯磷酸；步骤4,使对硝基苯磷酸与氢氧化钠反应,得到所述对硝基苯磷酸二钠。根据本发明的制备方法,步骤1得到的中间产物可以通过减压蒸馏来提纯,后面水解和调pH值的操作都没有难去除的副产物,大大降低了产品的纯化难度；含三甲基硅基基团化合物的选择使得水解彻底而且体系干净。(The invention provides a disodium p-nitrophenylphosphate and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: step 1, reacting p-nitrophenol with dialkyl chlorophosphate in the presence of alkali to obtain O, O-dialkyl p-nitrophenyl phosphate; step 2, carrying out dealkylation reaction on the O, O-dialkyl p-nitrophenyl phosphate and a compound containing trimethylsilyl groups to obtain O, O-bis (trimethylsilyl) p-nitrophenyl phosphate; step 3, performing hydrolysis reaction on O, O-bis (trimethylsilyl) p-nitrophenyl phosphate to obtain p-nitrophenylphosphoric acid; and 4, reacting the p-nitrophenylphosphoric acid with sodium hydroxide to obtain the p-nitrophenylphosphoric acid disodium. According to the preparation method, the intermediate product obtained in the step 1 can be purified through reduced pressure distillation, and subsequent operations of hydrolysis and pH value adjustment have no by-products which are difficult to remove, so that the purification difficulty of the product is greatly reduced; the trimethylsilyl group-containing compound is selected so that the hydrolysis is complete and the system is clean.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及对硝基苯磷酸二钠(pNPP)及其制备方法。
背景技术
对硝基苯磷酸二钠又名4-硝基苯基磷酸二钠盐六水物。主要用于酶联接免疫吸附剂测定(ELISA)和常规分光光度测定的碱性和酸性磷酸酶的非蛋白质性显色底物，是磷酸酯酶活性检测剂，同时也是医药农药合成领域的重要化工中间体。
现有技术中以对硝基苯酚为原料提供的对硝基苯磷酸二钠合成技术主要有如下三种方法。
方法一：利用对硝基苯酚作为原料，与无水磷酸反应得到测定磷酸二酯酶的底物双(对硝基苯基)磷酸酯，再单水解后处理得到目标产物pNPP(参考对比文献:J.Org.Chem.2005，70(12)，4805～4809)。该方法的反应路线如下：
该方法缺点是反应时间太长，且对硝基苯酚过量太多，后处理过程中利用环己胺提纯对硝基苯基磷酸所需溶剂量大，而且成钠盐时解离出来的环己胺在浓缩水的过程中起泡，增加浓缩效率，收率也不高，不适合生产。
方法二：利用对硝基苯酚或对硝基苯酚钠作为原料，与三氯氧磷反应得到中间体后再水解得到目标产物(参考：CN 102268035 A，以及J.Phys.Org.Chem.2000,13(9),505～510.)。该方法的反应路线如下：
该方法中使用的三氯氧磷的选择性不好，无法避免多取代的副产物。而且目标产物的总收率不算高。
方法三：由于氯磷酸二苄酯不稳定，反应中先用亚磷酸二苄酯直接合成氯磷酸二苄酯并与对硝基苯酚反应得到中间体，过柱纯化后再用钯碳氢化得到目标产物(参考：J.Med.Chem.2011，54(12)，4018～4033)。该方法的反应路线如下：
该方法中所用到的四氯化碳比较毒，亚磷酸二苄酯也很昂贵。另外，反应时间比较长，而且中间体为油状物，氢化前需要过柱纯化，使得该法也不适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种新型的对硝基苯磷酸二钠的制备方法，本发明降低成本，简化操作，减少环境污染，适合工业化生产。
本发明还提供一种由上述制备方法制备得到的。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的对硝基苯磷酸二钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，对硝基苯酚与氯磷酸二烷基酯在碱存在下反应，得到O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯；
步骤2，O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯与含三甲基硅基基团化合物发生脱烷基酯反应，得到O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯；
步骤3，使O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯发生水解反应，得到对硝基苯磷酸；
步骤4，使对硝基苯磷酸与氢氧化钠反应，得到所述对硝基苯磷酸二钠。
优选地，所述氯磷酸二烷基酯选自氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯、或其混合物。
优选地，所述步骤1在0-25℃条件下，反应4-10小时。
优选地，所述步骤1中，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、或其混合物，所述有机碱选自三乙胺、二乙基异丙胺、或其混合物。
优选地，所述步骤1中，对硝基苯酚、氯磷酸二烷基酯和碱的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)，更优选为1:1.2:1.2。
优选地，所述步骤2中，所述含三甲基硅基基团化合物包括六甲基二硅氮烷、七甲基二硅氮烷、三(三甲基硅基)硼酸酯、三(三甲基硅基)磷酸酯、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种，更优选为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。
优选地，所述步骤1与所述步骤2中，分别在有机溶剂存在下进行所述反应，所述有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、及其混合物。也就是说，步骤1与步骤2中，有机溶剂没有相互依赖关系，换言之，其既可以相同，也可以不同，可以分别选自上述有机溶剂。
优选地，所述步骤2在0-25℃条件下，反应6-24小时。
优选地，所述步骤2中，所述O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯和所述含三甲基硅基基团化合物的摩尔比为1:2-10，更优选为1:4。
优选地，所述步骤3中，所述水解在水、甲醇水溶液、或乙醇水溶液中进行。优选地，水解反应可以在0-30℃下进行，反应时间可以为4-24小时。
优选地，所述步骤4中，在pH值为12.0以上的条件下进行所述反应。其中，可以在硝基苯磷酸中加入氢氧化钠水溶液，使得pH值为12以上。
优选地，对于所述步骤得到的对硝基苯磷酸二钠进行重结晶，例如，使用丙酮/水为5:1的溶液进行重结晶，以对该对硝基苯磷酸二钠进行精制备。
根据本发明第二方面实施例的对硝基苯磷酸二钠，由上述任一项制备方法制备得到。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的对硝基苯磷酸二钠的制备方法，作为步骤1得到的中间产物O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯，可以通过减压蒸馏来提纯(操作时注意该化合物有农药的特性，做好劳动保护，以防吸入或渗透。)，后面水解和调pH值的操作都没有难去除的副产物，大大降低了产品的纯化难度；此外，操作简便降低了生产成本；进一步，含三甲基硅基基团化合物的选择使得水解彻底而且体系干净；并且，本发明的制备方法，收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的对硝基苯磷酸二钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，对硝基苯酚与氯磷酸二烷基酯在碱存在下反应，得到O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯。
其反应式如下述式(1)所示：
其中，所述氯磷酸二烷基酯优选选自氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯、或其混合物。换言之，上述R优选为甲基、乙基、或丙基。
反应优选在0-25℃条件下进行，反应时间优选为4-10小时。
其中，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、或其混合物，所述有机碱选自三乙胺、二乙基异丙胺、或其混合物。
优选地，所述步骤1中，对硝基苯酚、氯磷酸二烷基酯和碱的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)，更优选为1:1.2:1.2。
步骤2，O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯与含三甲基硅基基团化合物发生脱烷基酯反应，得到O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯。
其反应式如下述式(1)所示：
其中，TMSX表示含三甲基硅基基团化合物，其中TMS表示三甲基硅基基团。TMSX可以选自六甲基二硅氮烷、七甲基二硅氮烷、三(三甲基硅基)硼酸酯、三(三甲基硅基)磷酸酯、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。更优选为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种，也就是说，X表示Cl离子、Br离子、或碘离子，更优选为Cl离子或Br离子。
反应优选在0-25℃条件下进行，反应时间优选为6-24小时。
其中，所述O,O-二烷基对硝基苯基磷酸酯和所述含三甲基硅基基团化合物的摩尔比可以为1:2-10，更优选为1:4。
需要说明的是，所述步骤1与所述步骤2中，优选分别在有机溶剂存在下进行所述反应，所述有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、及其混合物。也就是说，步骤1与步骤2中，有机溶剂没有相互依赖关系，换言之，其既可以相同，也可以不同，可以分别选自上述有机溶剂。
步骤3，使O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯发生水解反应，得到对硝基苯磷酸。
其反应式如下述式(3)所示。
其中，水解优选在水、甲醇水溶液、或乙醇水溶液中进行。
例如，可以在甲醇：水的体积比为1:1的甲醇水溶液中进行水解反应。
水解反应可以在0-30℃下进行，反应时间可以为4-24小时。
步骤4，使对硝基苯磷酸与氢氧化钠反应，得到所述对硝基苯磷酸二钠。
其反应式如下述式(4)所示。
其中，从确保生成二钠化合物的角度出发，优选反应在pH值为12以上的条件下进行，也就是说，可以通过氢氧化钠将pH值调节到12以上。另外，可以通过添加NaOH水溶液进行上述反应。该NaOH水溶液的浓度可以为例如10N以上，更优选为12N。
下面通过具体实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
(一)O,O-二乙基对硝基苯基磷酸酯的合成
将对硝基苯酚(139g，1.0mol)悬浮于二氯甲烷中，冷却至。向反应烧瓶中快速滴入三乙胺(121.4g，1.2mol)后，继续维持0℃缓慢滴入氯磷酸二乙酯(207g，1.2mol)，滴完后自然升至室温，继续反应4h后，液相监测对硝基苯酚几乎消耗完，停止反应。
将反应液分别用饱和碳酸氢钠洗、1N稀盐酸洗和水洗，收集有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到280g粗品。
此后进行减压蒸馏，得O,O-二乙基对硝基苯基磷酸酯260g，收率为94.4％。
该中间体为胆碱酯酶的抑制剂，在生产中应注意采用适当的保护措施。
产物的核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ＝1.31-1.34(t,6H,2CH3),4.18-4.27(q,4H,2CH2),7.40-7.44(d,2H,ArH),8.23-8.27(d,2H,ArH)；31P NMR(400MHz,CD3CN):δ＝7.20。
(二)O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯的合成
向反应烧瓶中加入上述(一)制备得到的O,O-二乙基对硝基苯基磷酸酯(260g，0.95mol)和乙腈。冰浴降温至0℃后，向其中滴加TMSBr(578.5g，3.78mol)，滴完后自然升至室温，继续反应16h后，磷谱监测反应完全(磷谱捕捉到了反应的中间态化学位移为-15.5ppm)。
浓缩反应液，得油状物O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯，直接用于下一步水解。
产物的核磁测试结果如下：
31P NMR(400MHz,CD3CN):δ＝-22.91。
(三)对硝基苯磷酸的合成
将上述(二)得到的O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯冷却到0℃后，边搅拌边向反应瓶里滴入甲醇和水的混合物(甲醇/水＝100mL/100mL)以进行水解。滴完后自然升至室温，继续反应1h后，磷谱监测反应完全。
此后，浓缩干，得灰白色固体状的对硝基苯磷酸。
产物的核磁测试结果如下：
31P NMR(400MHz,D2O):δ＝-5.45。
(四)对硝基苯磷酸二钠的合成
将上述灰白色固体用去离子水溶清，冰水浴降温至0℃后。滴入12N的氢氧化钠溶液，pH计监测反应液体系pH值为12。浓缩反应液后得黄色固体，粗品用丙酮/水(5:1)重结晶后，得到白色至淡黄色固体297g，四步总收率为80％。
产物的核磁测试结果如下：
1H NMR(400MHz,D2O):δ＝7.26-7.29(d,2H,ArH),8.15-8.19(d,2H,ArH)；31P NMR(400MHz,D2O):δ＝-0.38。
实施例2
(一)O,O-二乙基对硝基苯基磷酸酯的合成
与上述实施例1中的同样地制备，在此省略其详细说明。
(二)O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯的合成
向反应烧瓶中加入O,O-二乙基对硝基苯基磷酸酯(260g，0.95mol)和乙腈。冰浴降温至0℃后，向其中滴加TMSCl(1032.1g，9.5mol)，滴完后自然升至室温，继续反应24h后，磷谱监测反应完全。浓缩反应液得油状物O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯。
(三)对硝基苯磷酸的合成
将上述(二)得到的O,O-二(三甲基硅基)对硝基苯基磷酸酯冷却到0℃后，边搅拌边向反应瓶里滴入甲醇和水的混合物(甲醇/水＝100mL/100mL)。滴完后自然升至室温，继续反应1h后，磷谱监测反应完全。浓缩干的灰白色固体。
(四)对硝基苯磷酸二钠的合成
将上述灰白色固体用去离子水溶清，冰水浴降温至0℃后。滴入12N的氢氧化钠溶液，pH计监测反应液体系pH值为12。浓缩反应液后得黄色固体，粗品用丙酮/水(5:1)重结晶后，得到白色至淡黄色固体267g，四步总收率为72％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。