阅读说明：本技术 沃替西汀衍生物、制备方法及其药物用途 (Vortioxetine derivatives, preparation method and pharmaceutical application thereof ) 是由 王仲清 林碧悦 李英龙 寇景平 黄芳芳 于 2019-09-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供下式所示的化合物,其中R<Sub>1</Sub>和R<Sub>2</Sub>分别为独立选自氢或1-20个碳原子的碳链,n为0或1；以及制备上述的化合物的方法；本发明还提供上述的化合物在制备用于治疗重度抑郁症的药物中的应用,上述的化合物在体内能够缓慢地水解为沃替西汀,延长药物在体内的发挥药效的持续时间,由此减少用药次数。<Image he="595" wi="363" file="DDA0002218467690000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention provides compounds of the formula wherein R 1 And R 2 Are independently selected from hydrogen or carbon chains of 1-20 carbon atoms, and n is 0 or 1; and processes for preparing the above compounds; the invention also provides application of the compound in preparing a medicament for treating major depressive disorder, wherein the compound can be slowly hydrolyzed into vortioxetine in vivo, and the duration of the drug effect of the medicament in vivo is prolonged, so that the administration frequency is reduced.)

沃替西汀衍生物、制备方法及其药物用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐和这些沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐的制备方法以及这些沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐作为药物的用途。

背景技术

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落，自卑抑郁，甚至悲观厌世，有***企图或行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。在全世界，受某种形式的抑郁影响的人数占全部妇女的25％，全部男性的10％，以及全部青少年的5％。抑郁症的病因尚不清楚，目前，抗抑郁药已成为抑郁病人的首选治疗手段，临床上以选择性五羟色胺(5-HT)再摄取抑剂为主，应用最为广泛。

沃替西汀(Vortioxetine)是2013年上市的新药，主要用于重度抑郁症(MDD)的治疗，其作用机制尚未完全明确，但通常认为与5-HT再提取抑制有关，是第一个包括5-HT受体激活和重吸收抑制双重作用机制的抗抑郁药。该药具有非劣或优于SSRIs(5-羟色胺再摄取抑制剂)和SNRIs(5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的安全性数据，更好的体重控制数据。对于对SSRI/SNRI不能完全响应的患者沃替西汀优效于阿戈美拉汀。治疗抑郁症效果与度洛西汀相似，且优于文拉法辛和阿戈美拉汀，加之安全性良好，肝、肾损伤患者人群也适用，效果优于维拉佐酮，需注意的是其增加青少年***倾向的危险性，但总体来说沃替西汀在有效性和安全性方面优于传统的SSRIs。目前沃替西汀只有不同规格的经口服给药的氢溴酸沃替西汀片剂上市，该剂型血药浓度维持时间短，需要每日给药(每天一次)，由于需要频繁给药，增加了患者的不顺应性，且由于患者本身情绪波动及其他症状的影响，造成自行服药困难，常常导致治疗失败。

当前并没有沃替西汀或其盐的长效制剂，或者沃替西汀衍生物或其盐的长效制剂上市，现有技术中缺乏对具有长效作用的沃替西汀衍生物或其盐的研究。

鉴于已上市制剂氢溴酸沃替西汀片在治疗患者时需频繁给药的缺点，因此，迫切需要研发一种沃替西汀磷衍生物或者该衍生物的盐，使其在体内缓慢水解为沃替西汀，延长药物在体内的作用时间，减少给药次数，而沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐具有该潜力。

发明内容

发明概述

本发明提供一种沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐，和这些沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐的制备方法以及这些沃替西汀磷酸酯类化合物作为药物的用途。

术语定义

本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，min表示分钟，nm表示纳米，μl表示微升，pH表示酸碱度，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DCM表示二氯甲烷，TMSBr表示三甲基溴硅烷，DMSO表示二甲基亚砜，ACN表示乙腈，HPLC表示高效液相色谱法，TLC表示薄层色谱法。

发明详述

第一方面，本发明提供一种沃替西汀磷酸酯类化合物或其盐，所述化合物如式(II)所示：

其中，

R₁、R₂分别为独立选自氢或1-20个碳原子的碳链，n为0或1。

在一些实施例中，n为0，R₁为氢，R₂为氢。

在一些实施例中，n为0，R₁为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

在一些实施例中，n为1，R₁为氢，R₂为氢。

在一些实施例中，n为1，R₁为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。

在一些实施例中，本发明提供的一种沃替西汀磷酸酯类化合物，包括如下式所示的化合物：

第二方面，本发明还提供一种式(V)化合物的制备方法，其步骤包括：在叔丁醇镁的存在下，在溶剂中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应，经过后处理，得到式(V)化合物，

其中，R₁、R₂分别为独立选自1-20个碳原子的碳链。

在一些实施例中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或N'N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应时间为1h～11h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应时间为3h～9h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应时间为5h-7h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应温度为30℃～100℃。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应温度为40℃～90℃。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应温度为50℃～80℃。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应的反应温度为60℃～70℃。

在一些实施例中，化合物(III)与叔丁醇镁的投料摩尔比为1：0.8～1：1.8。

在一些实施例中，化合物(III)与叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1～1：1.6。

在一些实施例中，化合物(III)与叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.2～1：1.4。

在一些实施例中，化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1：1.3～1：2.3。

在一些实施例中，化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1：1.5～1：2.1。

在一些实施例中，化合物(III)与化合物(IV)的投料摩尔比为1：1.7～1：1.9。

在一些实施例中，所述后处理包括降温至20℃～60℃，加入醋酸，搅拌，浓缩蒸干溶剂，加入水，用二氯甲烷进行萃取，水洗，分液，浓缩二氯甲烷。

在一些实施例中，所述后处理中的醋酸与化合物(III)的投料摩尔比为1.9:1～2.9:1。

在一些实施例中，所述后处理中的醋酸与化合物(III)的投料摩尔比为2.1:1～2.7:1。

在一些实施例中，所述后处理中的醋酸与化合物(III)的投料摩尔比为2.2:1～2.5:1。

本方法所述的反应，采用高效液相法(HPLC)监控反应终点，当式(III)所示化合物的HPLC纯度小于或等于1％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时以下。

第三方面，本发明还提供一种式(VI)化合物的制备方法，其包括使式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应，反应完毕，经后处理，得到式(VI)化合物，

其中，

R₁和R₂分别独立选自1-20个碳原子的碳链。

在一些实施例中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或N'N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应时间为1h～7h。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应时间为2h～6h。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应时间为3h～5h。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应温度为30℃～130℃。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应温度为50℃～110℃。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应温度为60℃～100℃。

在一些实施例中，所述式(V)化合物与三甲基溴硅烷反应的反应温度为70～90℃。

在一些实施例中，化合物(V)与三甲基溴硅烷的投料料摩尔比为：1：2.5～1：3.5。

在一些实施例中，化合物(V)与三甲基溴硅烷的投料料摩尔比为：1：2.7～1：3.3。

在一些实施例中，化合物(V)与三甲基溴硅烷的投料料摩尔比为：1：2.8～1：3.3。

在一些实施例中，化合物(V)与三甲基溴硅烷的投料料摩尔比为：1：2.9～1：3.1。

在一些实施例中，所述的后处理包括：将溶剂蒸干，加入甲基叔丁基醚打浆。

本方法所述的反应，采用高效液相法(HPLC)监控反应终点，当式(V)化合物的HPLC纯度小于或等于1％时即视为反应结束，反应时间通常在10小时以下。

第四方面，本发明还提供一种式(XII)化合物的制备方法，其步骤包括：使式(III)化合物与式(XI)化合物反应，反应完毕，经后处理，得到式(XII)化合物：

其中，

R₁、R₂分别独立选自1-20个碳原子的碳链。

在一些实施例中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯或N'N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应时间为3h～13h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应时间为5h～12h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应时间为7h～9h。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应温度为-10℃～40℃。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应温度为0℃～30℃。

在一些实施例中，式(III)化合物与式(XI)化合物反应的反应温度为10℃～20℃。

在一些实施例中，所述单质碘与式(III)化合物的投料摩尔比为1:1。

在一些实施例中，所述单质碘与式(III)化合物的投料摩尔比为1:2。

在一些实施例中，所述单质碘与式(III)化合物的投料摩尔比为1:3。

在一些实施例中，式(XI)化合物与式(III)化合物的投料摩尔比为1:1。

在一些实施例中，式(XI)化合物与式(III)化合物的投料摩尔比为1:2。

在一些实施例中，式(XI)化合物与式(III)化合物的投料摩尔比为1:3。

在一些实施例中，所述后处理包括包括加入水，用稀盐酸调节pH为2～4，再用饱和碳氢钠水溶液调节pH为6～8，分液，浓缩有机相。

本方法所述的反应，采用薄层色谱法(TLC)监控反应终点，当式(III)化合物的点消失即视为反应结束，反应时间通常在10小时以下。

第五方面，本发明提供式(I)化合物、式(II)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物或式(XI)化合物中任一种化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗重度抑郁症药物中的应用。式(I)化合物、式(II)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物或式(XI)化合物中任一种化合物或其药物上可接受的盐在体内能够缓慢地水解为沃替西汀，延长沃替西汀在体内的发挥药效的持续时间，由此减少用药次数。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物(II)”和“式(II)所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。

附图说明

图1示由实施例1制备的式(VII)化合物的高效液相图谱。

图2示由实施例2制备的式(VI)化合物的高效液相图谱。

图3示由实施例3制备的式(IX)化合物的高效液相图谱。

图4示由实施例4制备的式(X)化合物的高效液相图谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1式(VII)化合物的制备

式(VII)化合物的合成路线如下：

将式(III)化合物(20.00g，67.01mmol)、叔丁醇镁(14.85g，87.11mmol)和DMF(200ml)加入反应瓶中，60℃下搅拌20min，60℃下滴加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(38.88g，120.62mmol)，升温至70℃，反应6h，高效液相法(HPLC)检测反应完全后，降温至40℃，加入醋酸(10.00g，134.02mmol)，搅拌20min，降至25℃，浓缩蒸干DMF，加入水(100ml)，DCM萃取两次(40ml×2)，水洗一次(40ml)，浓缩DCM，得式(VII)化合物25.50g。收率84.50％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(dd,J＝13.0,6.0Hz,3H),6.87(s,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.15–3.95(m,5H),2.89(m,7H),2.26(d,J＝35.0Hz,6H),1.31–1.05(m,8H)。

高效液相色谱法色谱条件：

色谱柱：ACE Super C18(3um,4.6*100mm)；

流速：1.0ml/min；

检测波长：210nm；

进样量：1μl；

柱温：35℃；

控温盘温度：不控温；

运行时间：按下表进行梯度洗脱：

时间(min)	乙腈(％)	0.1％磷酸(％)
			0	5	95
15	90	10
			20	90	10
20.1	5	95
			25	5	95
0	5	95

实施例2式(VI)化合物的制备

式(VI)化合物的合成路线如下：

将式(VII)化合物(5.00g，11.10mmol)、TMSBr(5.10g，33.30mmol)和ACN(50ml)加入反应瓶中，升温至80℃反应4h，高效液相法(HPLC)检测反应完全后，将ACN蒸干，加入水(20ml)，搅拌20min，倒掉水，加入甲基叔丁基醚(20ml)打浆，抽滤得式(VI)化合物4.00g，收率91.44％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(m,3H),6.90(s,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.20–4.00(m,4H),2.90(m,6H),2.28(d,J＝35.0Hz,6H)。

高效液相色谱法色谱条件如下：

色谱柱：ACE Super C18(3μm,4.6*100mm)；

流速：1.0ml/min；

检测波长：210nm；

进样量：1μl；

柱温：35℃；

控温盘温度：不控温；

运行时间：按下表进行梯度洗脱：

时间(min)	乙腈(％)	0.1％磷酸(％)
			0	5	95
15	90	10
			20	90	10
20.1	5	95
			25	5	95

实施例3式(IX)化合物的制备

式(IX)化合物的合成路线如下：

将单质碘(6.11g，24.07mmol)溶于DCM(150ml)溶液中，在0℃下将含亚磷酸三乙酯(4.00g，24.07mmol)和式(III)化合物(14.37g，48.14mmol)的DCM(50ml)溶液滴加至反应液中，滴毕，升至25℃反应8h，TLC监测反应完毕后，加入水100ml，用稀盐酸调节ph为3，再用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph为7，分液，浓缩DCM，得化合物(IX)20.00g收率83.40％。

TLC展开剂比例：DCM：MeOH＝10：1～50:1。

实施例4式(X)化合物的制备

式(X)化合物的合成路线如下：

将单质碘(4.90g，19.20mmol)溶于DCM(40ml)溶液中，0℃下将含亚磷酸二异丙酯乙酯(4.00g，19.20mmol)和式(III)化合物(11.50g，38.40mmol)的DCM(60ml)溶液滴加至反应液中，滴毕，升至室温反应8h，TLC监测反应完毕后，加入水60ml，稀盐酸调节ph为3，再用饱和碳酸氢钠调节ph为7，分液，浓缩DCM，得式(X)化合物18.50g，收率81.40％。

TLC展开剂比例：DCM：MeOH＝10：1～50:1。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。