一种盐酸苄丝肼的合成方法
阅读说明：本技术 一种盐酸苄丝肼的合成方法 (A kind of synthetic method of benserazide hydrochloride ) 是由 王永 刘利刚 肖祖华 陈冠元 李云峰 于 2019-09-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种盐酸苄丝肼的合成方法,具体地,所述方法以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,首先进行氨基保护反应,然后依次经过胺酯交换反应、缩合反应、还原反应和脱保护反应后,最终获得了高纯度的盐酸苄丝肼。该方法原料便宜易得、操作简便且每一步产品的纯度和收率都很高,适合工业化。(The present invention relates to a kind of synthetic methods of benserazide hydrochloride; specifically; the method is using serine methyl ester hydrochloride as starting material; amido protecting reaction is carried out first; after amine ester exchange reaction, condensation reaction, reduction reaction and deprotection reaction, it is finally obtained the benserazide hydrochloride of high-purity.This method raw material is cheap and easily-available, purity easy to operate and each step product and yield are all very high, is suitble to industrialization.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种盐酸苄丝肼的合成方法。
背景技术
盐酸苄丝肼，如下式所示，是一种外周脱羧酶抑制剂，目前在医药市场上常与左旋多巴联合制成复合制剂多巴丝肼用于帕金森病的治疗。
盐酸苄丝肼为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，不溶于乙醇或丙酮。其性质极其不稳定，对溶剂pH、光线、温度以及湿度的变化极为敏感。
现有技术中合成苄丝肼一般先制备苄丝腙，再将苄丝腙还原为苄丝肼。例如，WO2015/197909A1中报道的合成方法，以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，和水合肼进行肼酯交换后得化合物9，化合物9与化合物4在DMF中反应得到化合物8，在经过钯碳还原后得盐酸苄丝肼的DMF溶剂化物。该合成方法还需要通过后处理，例如需用乙醇水溶液和正丙醇的混合溶液来搅拌过夜，并通过正丙醇水溶液洗涤沉淀直至DMF被完全除去，才能得到盐酸苄丝肼。该方法整体工艺较为复杂，不适用大规模生产。
因此，本领域需要开发一种在经济上可行且适合大规模生产的苄丝肼的合成方法。
发明内容
本发明的目的提供一种经济上可行且适合大规模生产的盐酸苄丝肼的合成方法。
本发明提供了盐酸苄丝肼的合成方法，所述方法包括步骤：
式中，R为Boc或Cbz；
(1)在惰性溶剂中，将化合物7与氨基保护剂进行氨基保护反应，从而形成化合物6；
(2)将化合物6与水合肼进行胺酯交换反应，从而形成化合物5；
(3)在惰性溶剂中，将化合物5与化合物4进行缩合反应，从而形成化合物3；
(4)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将化合物3进行还原反应，从而形成化合物2；
(5)在惰性溶剂中，将化合物2进行氨基脱保护反应，从而形成化合物1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护剂为(Boc)2O或CbzCl。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护剂为(Boc)2O。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在碱性条件下进行。
在另一优选例中，所述碱性条件为pH为8-10的条件。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂的加入量与化合物7的摩尔量之比为0.5：1～1：1(L：mol)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在0-15度(或0-5度)下进行。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应进行1-5小时(或1-2小时)。
在另一优选例中，步骤(1)中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，收集有机相并浓缩，从而得到化合物6。
在另一优选例中，步骤(1)包括以下步骤：将化合物7与惰性溶剂混合后得到含有化合物7的反应物；用碱性水溶液调节含有化合物7的反应物至pH为8-10后，往其中滴加含有氨基保护剂的溶液进行氨基保护反应；反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，收集有机相并浓缩，从而得到化合物6。
在另一优选例中，所述碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，得到的化合物6的纯度≥95％；更佳地≥96％。
在另一优选例中，步骤(1)中，收率≥90％。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述水合肼为80％的水合肼。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述水合肼和化合物6的摩尔比为2：1～1.5：1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述胺酯交换反应在0-30度(或室温)下进行。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述胺酯交换反应进行10-30小时(或10-20小时)。
在另一优选例中，步骤(2)中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，向反应混合物中加入水和乙醇，然后减压浓缩，得到浓缩物；往浓缩物中加入乙醇和乙酸乙酯，在室温下进行重结晶，收集析出的晶体，从而得到化合物5。
在另一优选例中，步骤(2)包括以下步骤：在0-5度下，往化合物6中滴加水合肼，然后在室温下进行胺酯交换反应；反应结束后，向反应混合物中加入水和乙醇，然后减压浓缩，得到浓缩物；往浓缩物中加入乙醇和乙酸乙酯，在室温下进行重结晶，收集析出的晶体，从而得到化合物5。
在另一优选例中，所述水和乙醇的加入量与化合物6的摩尔量之比为1：1～1：3(L：mol)；较佳地为1：2(L：mol)。
在另一优选例中，所述水和乙醇的用量比为1：5～1：3(ml：ml)；较佳地为1：4(ml：ml)。
在另一优选例中，所述乙醇和乙酸乙酯的加入量与化合物6的摩尔量之比为1.5：1～1：1(L：mol)；较佳地为1.1：1(L：mol)。
在另一优选例中，所述乙醇和乙酸乙酯的用量比为1：5～1：15(ml：ml)；较佳地为1：10(ml：ml)。
在另一优选例中，步骤(2)中，得到的化合物5的纯度≥95％；更佳地≥98％。
在另一优选例中，步骤(2)中，收率≥90％。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述惰性溶剂的加入量与化合物5的摩尔量之比为3：1～2：1(L：mol)。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缩合反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缩合反应进行10-30小时(或15-20小时)。
在另一优选例中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤反应混合物，得到含有化合物3的粗品；然后将粗品在甲醇中重结晶，收集固体，从而得到化合物3。
在另一优选例中，步骤(3)包括以下步骤：在惰性溶剂中，在室温下，化合物5和化合物4进行缩合反应；反应结束后，过滤反应混合物，得到含有化合物3的粗品；然后将粗品在甲醇中重结晶，收集固体，从而得到化合物3。
在另一优选例中，所述甲醇的加入量与化合物5的摩尔量之比为1：1～1：3(L：mol)；较佳地为1：2(L：mol)。
在另一优选例中，步骤(3)中，得到的化合物3的纯度≥95％。
在另一优选例中，步骤(3)中，得到的化合物3的纯度≥98％。
在另一优选例中，步骤(3)中，收率≥95％。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述惰性溶剂的加入量与化合物3的摩尔量之比为10：1～8：1(L：mol)。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原剂为氢气。
在另一优选例中，所述氢气的压力为2-5巴。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述催化剂为钯炭或雷尼镍。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述催化剂为钯炭。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原反应进行1-10小时(或5小时)。
在另一优选例中，步骤(4)中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤反应混合物，滤饼用甲醇淋洗；滤液在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到化合物2。
在另一优选例中，步骤(4)包括以下步骤：在室温下，在还原剂和催化剂存在下，将化合物3进行还原反应；反应结束后，过滤反应混合物，滤饼用甲醇淋洗；滤液在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到化合物2。
在另一优选例中，步骤(4)中，得到的化合物2的纯度≥95％。
在另一优选例中，步骤(4)中，得到的化合物2的纯度≥98％。
在另一优选例中，步骤(4)中，收率≥95％。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述惰性溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃，二氧六环或其组合。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述惰性溶剂的加入量与化合物2的摩尔量之比为70：1～80：1(L：mol)。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应在酸性条件下进行。
在另一优选例中，所述酸性条件为在盐酸乙醇溶液或盐酸甲醇中。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应进行5-20小时(或5-10小时)。
在另一优选例中，步骤(5)中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，反应混合物在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到浓缩物；在0-5度下，将浓缩物在乙醇中打浆，从而得到化合物1。
在另一优选例中，步骤(5)包括以下步骤：在0-5度下，往含有化合物2和惰性溶剂的混合物中滴加盐酸乙醇溶液；然后在室温下进行氨基脱保护反应；反应结束后，反应混合物在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到浓缩物；在0-5度下，将浓缩物在乙醇中打浆，从而得到化合物1。
在另一优选例中，所述在乙醇中打浆为在浓缩物中加入乙醇并打浆后，降温至0-5度并搅拌1-5小时，过滤收集固体，从而得到化合物1。
在另一优选例中，所述打浆在30-50度(例如40度)下进行。
在另一优选例中，乙醇的加入量与化合物2的摩尔量之比为1.5：1～2：1(L：mol)。
在另一优选例中，过滤后收集得到的固体在40-50度下经过减压干燥，从而得到化合物1。
在另一优选例中，步骤(5)中，得到的化合物1的纯度≥95％；更佳地≥99％。
在另一优选例中，步骤(5)中，收率≥93％。
本发明的主要优点是：
本发明提供了一种新的盐酸苄丝肼的合成方法，该方法以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，首先经过氨基保护后，再与水合肼进行胺酯交换反应、与三羟基苯甲醛进行缩合反应、经过氢气还原反应得到了经过氨基保护的苄丝肼，最后经过脱除氨基保护基，最终得到盐酸苄丝肼。
整条路线可避免使用DMF，以避免形成盐酸苄丝肼的DMF溶剂化物，省去了后续除去DMF的繁琐步骤。本发明的合成方法最终得到的盐酸苄丝肼为非溶剂化物。而且本发明的合成方法中，原料和试剂均便宜易得、整体操作简便、产物后处理简单；每一步反应得到产物的收率均很高(均超过了90％，有的甚至超过了95％，其中，尤其是从化合物5到化合物1的合成步骤，总收率超过了80％)；每一步反应得到的产物纯度均很高(均超过了95％，有的甚至超过了98％，其中，尤其是从化合物5到化合物1的合成步骤，每一步产物的纯度都超过了98％；尤其是最后一步产物盐酸苄丝肼的纯度达到了99.5％)。本发明的盐酸苄丝肼的合成方法非常适合工业化。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明提供了一种新的路线如下所示的盐酸苄丝肼(即化合物1)的合成方法：
式中，R为Boc或Cbz。
具体地，所述盐酸苄丝肼的合成方法可包括以下步骤(1)至步骤(5)：
步骤(1)在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，将化合物7与氨基保护剂(例如(Boc)2O或CbzCl)进行氨基保护反应，从而形成化合物6。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在碱性条件下进行。例如，在pH为8-10的条件下。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在0-15度(或0-5度)下进行。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应进行1-5小时(或1-2小时)。
在另一优选例中，步骤(1)包括以下步骤：将化合物7与惰性溶剂混合后得到含有化合物7的反应物；用碱性水溶液调节含有化合物7的反应物至pH为8-10后，往其中滴加含有氨基保护剂的溶液进行氨基保护反应；反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，收集有机相并浓缩，从而得到化合物6。
在另一优选例中，所述碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液。
在另一优选例中，步骤(1)中，得到的化合物6的纯度≥95％；更佳地≥96％。
在另一优选例中，步骤(1)中，收率≥90％。
步骤(2)将化合物6与水合肼(例如80％的水合肼)进行胺酯交换反应，从而形成化合物5。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述胺酯交换反应在0-30度(或室温)下进行。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述胺酯交换反应进行10-30小时(或10-20小时)。
在另一优选例中，步骤(2)包括以下步骤：在0-5度下，往化合物6中滴加水合肼，然后在室温下进行胺酯交换反应；反应结束后，向反应混合物中加入水和乙醇(例如水和乙醇的比例为1：4，ml：ml)，然后减压浓缩，得到浓缩物；往浓缩物中加入乙醇和乙酸乙酯(例如乙醇和乙酸乙酯的比例为1：10，ml：ml)，在室温下进行重结晶，收集析出的晶体，从而得到化合物5。
在另一优选例中，步骤(2)中，得到的化合物5的纯度≥95％；更佳地≥98％。
在另一优选例中，步骤(2)中，收率≥90％。
步骤(3)在惰性溶剂(例如异丙醇)中，将化合物5与化合物4进行缩合反应，从而形成化合物3。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缩合反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缩合反应进行10-30小时(或15-20小时)。
在另一优选例中，步骤(3)包括以下步骤：在惰性溶剂中，在室温下，化合物5和化合物4进行缩合反应；反应结束后，过滤反应混合物，得到含有化合物3的粗品；然后将粗品在甲醇中重结晶，收集固体，从而得到化合物3。
在另一优选例中，步骤(3)中，得到的化合物3的纯度≥95％；更佳地≥98％。
在另一优选例中，步骤(3)中，收率≥95％。
步骤(4)在惰性溶剂(例如甲醇)中，在还原剂(如氢气)和催化剂(例如钯炭)存在下，将化合物3进行还原反应，从而形成化合物2。
在另一优选例中，所述氢气的压力为2-5巴。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述还原反应进行1-10小时(或5小时)。
在另一优选例中，步骤(4)包括以下步骤：在室温下，在还原剂和催化剂存在下，将化合物3进行还原反应；反应结束后，过滤反应混合物，滤饼用甲醇淋洗；滤液在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到化合物2。
在另一优选例中，步骤(4)中，得到的化合物2的纯度≥95％；更佳地≥98％。
在另一优选例中，步骤(4)中，收率≥95％。
步骤(5)在惰性溶剂(例如乙醇)中，将化合物2进行氨基脱保护反应，从而形成化合物1。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应在酸性条件下进行。例如，在盐酸乙醇溶液中。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应在室温下进行。
在另一优选例中，步骤(5)中，所述氨基脱保护反应进行5-20小时(或5-10小时)。
在另一优选例中，步骤(5)包括以下步骤：在0-5度下，往含有化合物2和惰性溶剂的混合物中滴加盐酸乙醇溶液；然后在室温下进行氨基脱保护反应；反应结束后，反应混合物在低于40度的温度下进行浓缩，从而得到浓缩物；在0-5度下，将浓缩物在乙醇中打浆，从而得到化合物1。
在另一优选例中，所述在乙醇中打浆为在浓缩物中加入乙醇并打浆后，降温至0-5度并搅拌1-5小时，过滤收集固体，从而得到化合物1。
在另一优选例中，乙醇的加入量与化合物2的摩尔量之比为1.5：1～2：1(L：mol)。
在另一优选例中，过滤后收集得到的固体在40-50度下经过减压干燥，从而得到化合物1。
在另一优选例中，步骤(5)中，得到的化合物1的纯度≥95％；更佳地≥99％。
在另一优选例中，步骤(5)中，收率≥93％。
盐酸苄丝肼性质不稳定，对溶剂pH、光线、温度以及湿度的变化均极为敏感。因此，合成盐酸苄丝肼非常困难。而本发明的合成方法得到的产品盐酸苄丝肼(即化合物1)收率和纯度均很高；而且该方法原料便宜易得、操作简便，在工业化应用中可以获得更佳的经济效益。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
化合物6a的制备
将156g(1mol)的化合物7加入到500ml的四氢呋喃中，降温至0-5度，滴加碳酸氢钠水溶液(168g,2mol,溶于500ml的水中)，30分钟滴完，混合物的pH在8-10之间，继续滴加(Boc)2O的四氢呋喃溶液(276g，1.2mol，溶于200ml的四氢呋喃)，保持反应温度在0-5度，1小时滴完，继续反应2小时，TLC检测反应完毕。反应混合液用300ml*3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得油状化合物6a，201g，纯度96％，收率92％，可以直接用于下步反应。1HNMR(CDCl3):5.46(b,1H)；4.40(m,1H)；3.92(m,2H)；3.79(s,3H)；2.23(b,1H)；1.46(s,9H).
化合物5a的制备
称取化合物6a(109.5g，0.5mol)于三口烧瓶中，冰水浴降温至0度，滴加80％的水合肼(48g，0.75ml)，1小时滴完，撤去冰水浴，自然升至室温，反应16小时，TLC显示反应结束。向混合物中加入50g水，200ml乙醇，70度水浴减压浓缩至恒重，得油状物，依次加入乙醇50ml，乙酸乙酯500ml，室温搅拌，慢慢析出晶体，过滤得白色固体，减压干燥至恒重，得化合物5a，98.5g，纯度98.6％，收率90％。1H NMR(CDC13):9.08(b,1H)；7.39(b,1H)；4.94(b,1H)；4.54(t,1H)；4.22(d,2H)；4.16(m,1H)；3.91(s,1H)；1.42(s,9H).
化合物3a的制备
将化合物5a(65.8g，0.3mol)加入到650ml的异丙醇中，室温搅拌溶清，将化合物4(46.2g，0.3mol)加入到反应混合物中，室温搅拌20小时，反应液析出大量固体，TLC显示反应结束。过滤，得化合物3粗品，用150ml的甲醇重结晶，得类白色固体，减压干燥得化合物3a，101g，纯度98.5％，收率95％。1HNMR(DMSO-d6):11.57(1H,s)；11.20-11.37(m,1H)；9.46(s,2H)；8.48(s,1H)；8.16-8.30(m,1H)；6.77-6.85(m,2H)；6.40(d,1H)；4.85-5.00(m,1H)；4.07(d,2H)；1.42(s,9H).
化合物2a的制备
室温下，依次向氢化反应器中加入1000ml的甲醇，化合物3a(35.5g，0.1mol)，3.5g的10％的钯炭，用氢气置换5次，然后控制氢气压力在2-5巴，反应5小时，取样HPLC监控，HPLC显示原料剩余小于0.5％，停止反应，过滤，除去钯炭，用50ml甲醇淋洗，滤液于小于40度水浴减压浓缩得类白色固体化合物2a，HPLC纯度：98.9％，36g，收率95％。1HNMR(DMSO-d6):11.57(s,1H)；11.20-11.37(m,1H)；9.47(s,2H)；8.51(s,1H)；8.17-8.31(m,1H)；7.39-7.30(s,1H)；6.78-6.85(m,2H)；6.40(d,1H)；5.4(s,1H)；4.85-5.00(m,1H)；4.06(d,2H)；1.42(s,9H).
化合物1的制备
将化合物2a(28.6g,0.08mol)加入到300ml的乙醇中，冷却至0-5度，滴加146g的10％的盐酸乙醇溶液(0.4mol)，滴完室温搅拌10小时，HPLC显示反应完毕，产物纯度98.5％，水浴小于40度减压浓缩除去大部分乙醇，加入160ml的乙醇，40度打浆1小时，然后降温至0度，搅拌5小时，过滤得白色晶体，40-50度之间减压干燥，得化合物1，22g，HPLC纯度：99.5％，收率93.6％。1HNMR(DMSO-d6)：11.20-11.37(m,1H)；9.48(s,2H)；8.97(s,2H)；8.15-8.21(m,1H)；7.32-7.26(s,1H)；6.74-6.82(m,2H)；6.42(d,1H)；5.44(s,1H)；4.87-5.10(m,1H)；4.06(d,2H)。
对比例
化合物8的制备：
将化合物9(100g，0.64mol)加入到300mL的水中，搅拌至完全溶清后加入无水乙醇(2L)。将化合物4(99g，0.64mol)加入反应体系中，反应完全溶清后，呈黄褐色溶液，反应随着时间增加有黄色浑浊物出现，室温搅拌5小时，过滤，得到黄褐色固体，烘料至恒重，得到黄褐色固体177g，水分：11.8％。产品含有两个结晶水，纯度：99.1％，扣除水分收率：84％。
化合物1的制备：
将化合物8(100g，0.34mol)加入到2000mL的甲醇中，不能完全溶清。加入(10％)Pd/C(10g)到反应体系中。N2置换3次，再用H2置换3次。室温反应6-7小时。反应HPLC监控，HPLC检测化合物8残留低于2％视为完全反应。排掉氢气，滤掉Pd/C，将滤液40-45度浓缩至没有甲醇流出时，停止浓缩，加入无水乙醇(2L)过夜析晶。过滤得到类白色固体，45-50度烘干，得到产物98.8g。
经检测，产品纯度：95.8％；产品收率：78％。产品中杂质含量较多。经比对，其中杂质1的含量为3.8％。且该杂质即使经过重结晶也难以除尽。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。