一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法
阅读说明：本技术 一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法 (Method for synthesizing benserazide hydrochloride by using fixed bed hydrogenation equipment ) 是由 季俊虬 陈军 王猛 李斌 于 2021-01-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法,通过化合物1与氨基保护剂反应,进行了氨基保护反应,使得后续易于纯化,该合成方法中水合肼的用量少；该方法中使用固定床氢化设备进行合成,固定床反应器装填有固体催化剂或固体用以实现非均相反应过程的一种反应器,固定床反应器中催化剂相对固定,反应液从床层中流过,通过调节流速和反应压力,可以实现反应液流出固定床后即可得到合格产品,能够实现连续生产,并且能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质,由于可以连续生产,从而生产相同量的产品,反应器体积可以做到很小,大大降低了高压反应带来的安全问题,反应中使用的催化剂量更少,降低了生产成本。(The invention discloses a method for synthesizing benserazide hydrochloride by using fixed bed hydrogenation equipment, which is characterized in that a compound 1 reacts with an amino protective agent to carry out amino protection reaction, so that the subsequent purification is easy, and the consumption of hydrazine hydrate in the synthesis method is small; the method uses fixed bed hydrogenation equipment for synthesis, the fixed bed reactor is filled with a solid catalyst or a reactor for realizing a heterogeneous reaction process, the catalyst in the fixed bed reactor is relatively fixed, reaction liquid flows through a bed layer, and by adjusting the flow rate and the reaction pressure, the reaction liquid can flow out of the fixed bed to obtain a qualified product, so that continuous production can be realized, and the product deterioration caused by long-time contact of the product and the catalyst can be avoided.)
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法。
背景技术
盐酸苄丝肼是一种外周脱羧酶抑制剂，目前在医药市场上常与左旋多巴联合制成复合制剂多巴丝肼用于帕金森病的治疗。
盐酸苄丝肼为白色或者类白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇或者丙酮。其性质极其不稳定，对溶剂pH、光线、温度以及湿度变化极为敏感。
现有技术中合成苄丝肼一般先合成苄丝腙，再将苄丝腙还原成苄丝肼，存在一些不足之处：(1)丝氨酸甲酯粗品用水和乙醇重结晶，生产周期较长，收率不是很高；(2)丝氨酸甲酯中的氨基未保护，后续不易纯化；(3)丝氨酸酰肼的合成中加入大过量的水合肼，纯化除去过量的盐酸肼较难；(4)盐酸苄丝腙的合成中纯化周期较长，纯度不较高。(5)需分离纯化盐酸苄丝腙，苄丝腙对热、湿不太稳定，较难中控；(6)盐酸苄丝肼需经过各种纯化除去残留DMF或者MeOH。整体工艺较复杂，不适合大规模工业生产。
而且，苄丝肼在生产过程中存在高压反应，而高压反应存在严重的安全隐患，而且苄丝肼在生产过程中催化剂的用量大，且催化剂与产品接触，易于导致产品变质，因此，解决该问题是本发明的关键。
发明内容
为了克服上述的技术问题，本发明的目的在于提供了一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法：通过以DL-丝氨酸和氯化亚砜为起始原料进行酯化反应生成化合物1，将化合物1与氨基保护剂在反应温度为20-30℃的条件下进行氨基保护反应，得到化合物2，将化合物2和水合肼进行胺酯交换反应，反应结束后，使用盐酸调节反应体系pH值，浓缩除去多余的水合肼，再调成酸性，加入醇类析晶，得到化合物3，将化合物3和2,3,4-三羟基苯甲醛在乙醇水体系中进行缩合反应生成化合物A，将化合物A经过后处理步骤后得到化合物4，将化合物4用固定床反应装置进行氢化反应，浓缩溶剂，加入醇类，析晶，生成化合物B，将化合物B经过后处理步骤后得到化合物5，将化合物5进行成盐反应，得到化合物6，即为盐酸苄丝肼，解决了现有的苄丝肼在生产过程中存在高压反应，而高压反应存在严重的安全隐患，而且苄丝肼在生产过程中催化剂的用量大，且催化剂与产品接触，易于导致产品变质的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法，包括以下步骤：
步骤一：以DL-丝氨酸和氯化亚砜为起始原料，在反应温度为70-80℃的条件下进行酯化反应生成化合物1；
步骤二：将化合物1与氨基保护剂在反应温度为20-30℃的条件下进行氨基保护反应，得到化合物2；
步骤三：将化合物2和水合肼在反应温度为20-30℃的条件下进行胺酯交换反应，反应结束后，使用盐酸调节反应体系pH值，浓缩除去多余的水合肼，再调成酸性，加入醇类，在结晶温度为0-15℃的条件下析晶，得到化合物3；
步骤四：将化合物3和2,3,4-三羟基苯甲醛在乙醇水体系中于反应温度为50-55℃的条件下进行缩合反应生成化合物A，将化合物A经过后处理步骤后得到化合物4；
步骤五：将化合物4用固定床反应装置在反应温度为25-30℃的条件下进行氢化反应，浓缩溶剂，加入醇类，析晶，生成化合物B，将化合物B经过后处理步骤后得到化合物5；
步骤六：将化合物5进行成盐反应，得到化合物6，即为盐酸苄丝肼。
作为本发明进一步的方案：盐酸苄丝肼的合成路线如下：
式中，R为H、Boc、Cbz或者Bn。
作为本发明进一步的方案：步骤二所述的氨基保护剂为(Boc)2O、CbzCl、CbzOsu、BnCl以及BnBr中的一种。
作为本发明进一步的方案：步骤三所述的水合肼为85％wt的水合肼；所述醇类为乙醇、异丙醇以及正丁醇中的一种。
作为本发明进一步的方案：步骤四所述的后处理步骤为：反应体系中生成化合物A后，将反应体系降至室温后，过滤反应液，收集滤饼得到化合物粗品，然后将化合物粗品在甲醇中重结晶，析晶，得到化合物4。
作为本发明进一步的方案：步骤五所述的氢化反应中的还原剂为氢气、催化剂为钯碳或者雷尼镍；所述溶剂为氯化氢甲醇溶液。
作为本发明进一步的方案：步骤五后处理步骤为：反应体系中生成化合物B后，使用硅藻土过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤，将滤液在不高于40℃下进行减压浓缩，得到浓缩剩余物，在温度为0-5℃的条件下将浓缩剩余物在乙醇或者异丙醇中打浆，得到化合物5。
本发明的有益效果：
本发明的一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法，通过以DL-丝氨酸和氯化亚砜为起始原料，在反应温度为70-80℃的条件下进行酯化反应生成化合物1，将化合物1与氨基保护剂在反应温度为20-30℃的条件下进行氨基保护反应，得到化合物2，将化合物2和水合肼在反应温度为20-30℃的条件下进行胺酯交换反应，反应结束后，使用盐酸调节反应体系pH值，浓缩除去多余的水合肼，再调成酸性，加入醇类，在结晶温度为0-15℃的条件下析晶，得到化合物3，将化合物3和2,3,4-三羟基苯甲醛在乙醇水体系中于反应温度为50-55℃的条件下进行缩合反应生成化合物A，将化合物A经过后处理步骤后得到化合物4，将化合物4用固定床反应装置在反应温度为25-30℃的条件下进行氢化反应，浓缩溶剂，加入醇类，析晶，生成化合物B，将化合物B经过后处理步骤后得到化合物5，将化合物5进行成盐反应，得到化合物6，即为盐酸苄丝肼；
通过化合物1与氨基保护剂反应，进行了氨基保护反应，使得后续易于纯化，该合成方法中水合肼的用量少；
该合成盐酸苄丝肼的方法中利用固定床氢化设备，固定床反应器又称填充床反应器，装填有固体催化剂或固体用以实现非均相反应过程的一种反应器，固定床反应器中催化剂相对固定，反应液从床层中流过，通过调节流速和反应压力，可以实现反应液流出固定床后即可得到合格产品，能够实现连续生产，并且能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质，由于可以连续生产，从而生产相同量的产品，反应器体积可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题，反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例为一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法，包括以下步骤：
S11、化合物1的合成：
向1L的三口瓶内加入100.0g的丝氨酸盐酸盐和400mL的甲醇，机械搅拌，在温度为10℃以下，向体系内滴加135.8g的氯化亚砜，滴加过程中，控制体系温度不高于20℃，滴加完毕后，在温度为80℃下搅拌反应6h，使用TLC(MeOH：EA＝4：1)显色剂检测原料反应完全，停止加热，待反应体系温度降至50℃后，减压浓缩，得到白色固体粗品，将白色固体粗品用500mL正庚烷打浆20mi n，抽滤，将滤饼用50mL正庚烷淋洗一次，烘干，得到白色固体状的化合物1，收率为89.7％；
S12、化合物2b的合成：
向100mL的三口瓶内加入1.50g的化合物15mL的DCM和2.15g的TEA，在磁力搅拌、N2保护、温度为0℃的条件下，向反应体系内缓慢加入2.31g的(Boc)2O，加入完毕后，在室温下搅拌反应2h，使用TLC(MeOH：EA＝4：1)显色剂检测原料反应完全，向反应体系内加入10mL饱和食盐水淬灭，并用1N的稀盐酸调节反应体系的pH值为6，用15mL的DCM萃取3次，合并有机相，有机相用5mL饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2.05g淡黄色油状的化合物2b，收率为97.2％；
S13、化合物3b的合成：
向50mL的三口瓶内加入1.06g的化合物2b和10mL的甲醇，在磁力搅拌、N2保护、温度为0℃的条件下，向反应体系内缓慢加入1.29g的85％wt水合肼，加入完毕，在室温下搅拌反应2.5h，使用TLC(MeOH：EA＝4：1)显色剂检测原料反应完全，浓缩反应液除去溶剂，向浓缩剩余物中加入5mL的饱和食盐水，并用10mL的EA萃取3次，合并有机相，之后有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，得到1.60g的半油半固物，向半油半固物中加入0.8mL的乙醇和8mL的EA打浆1h，抽滤，得到1.00g的白色固体状的化合物3b，收率为62.5％；
S14、化合物4b的合成：
向50mL的三口瓶内加入1.00g的化合物3b、10mL的异丙醇和0.70g的2,3,4-三羟基苯甲醛，在磁力搅拌、N2保护、温度为50℃的条件下搅拌反应2h，使用TLC(DCM：MeOH＝10：1)显色剂检测原料反应完全，停止加热，将反应体系降温至5℃的条件下搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用3mL的异丙醇洗涤，之后将滤饼烘干，得到1.46g的类白色固体状的化合物4b，收率为90.1％；
S15、化合物5的合成：
将1.00g的化合物4b溶于30mL的甲醇中，备用，向固定床反应器内填充3.0g的Pd/Al2O3催化剂，在温度为30℃的条件下保温，打开甲醇清洗阀门润湿体系，液体流速为1mL/min，同时打开氮气阀门，冲扫整个体系，使其处于氮气氛围，利用背压阀调节背压在3-3.5MPa，甲醇润湿体系30min后，关闭氮气阀门，打开氢气阀门，利用背压阀控制背压在3-3.5MPa，关闭甲醇清洗阀门，打开物料液体阀门，使化合物4b的甲醇溶液流进反应体系内，液体流速为0.5mL/min，通过放料阀放料，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，从而收集产物的甲醇溶液，减压在温度为40℃的条件下浓缩，得到0.96g的浓缩剩余物，即为化合物5，收率为100％；
S16、化合物6的合成：
向0.96g的化合物5内加入5mL的4N的HCl/EtOH，搅拌析晶1h，在温度为0℃的条件下静置过夜，抽滤，将滤饼烘干，得到0.65g的白色固体状的化合物6，收率为82.3％。
实施例2：
本实施例为一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法，包括以下步骤：
S21、化合物1的合成：
向1L的三口瓶内加入100.0g的丝氨酸盐酸盐和400mL的甲醇，机械搅拌，在温度为10℃以下，向体系内滴加135.8g的氯化亚砜，滴加过程中，控制体系温度不高于20℃，滴加完毕后，在温度为80℃下搅拌反应6h，使用TLC(MeOH：EA＝4：1)显色剂检测原料反应完全，停止加热，待反应体系温度降至50℃后，减压浓缩，得到白色固体粗品，将白色固体粗品用500mL正庚烷打浆20mi n，抽滤，将滤饼用50mL正庚烷淋洗一次，烘干，得到白色固体状的化合物1，收率为89.7％；
S22、化合物2c的合成：
向250mL三口瓶内加入10.00g的化合物1、50mL的THF和50mL的H2O，在磁力搅拌、N2保护的条件下，待固体溶清后，向反应体系内加入22.21g的碳酸钾，在温度为5℃的条件下，向反应体系内滴加12.06g的CbzCl，滴加完毕，在室温下搅拌反应3h，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，向反应体系内加入100mL的饱和食盐水淬灭，并用150mL的EA萃取3次，合并有机相，之后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到16.28g的类无色油状的化合物2c，收率为100％；
S23、化合物3c的合成：
向250mL的单口瓶内加入16.28g的化合物2c和100mL的甲醇，在磁力搅拌、N2保护、温度为0℃的条件下，向反应体系内缓慢加入3.80g的85％wt水合肼，加入完毕，在室温下搅拌反应5h，使用TLC(PE：EA＝1：1)显色剂检测原料反应完全，向反应体系内加入50mL的异丙醇，之后在室温条件下打浆1h，抽滤，将滤饼用10mL的异丙醇洗涤2次，烘干，得到13.41g的白色固体状的化合物3c，收率为82.4％；
S24、化合物4c的合成：
向100mL的单口瓶内加入5.00g的化合物3c、50mL的异丙醇和3.04g的2,3,4-三羟基苯甲醛，在磁力搅拌、N2保护、温度为室温的条件下搅拌反应5h，使用TLC(DCM：MeOH＝10：1)显色剂检测原料反应完全，抽滤，将滤饼用10mL的异丙醇洗涤，烘干，得到6.97g的黄色固体状的化合物4c，收率为90.7％；
S25、化合物5的合成：
将5.00g的化合物4c溶于150mL的甲醇中，备用，向固定床反应器内填充3.0g的Pd/Al2O3催化剂，在温度为30℃的条件下保温，打开甲醇清洗阀门润湿体系，液体流速为1mL/min，同时打开氮气阀门，冲扫整个体系，使其处于氮气氛围，利用背压阀调节背压在3-3.5MPa，甲醇润湿体系30min后，关闭氮气阀门，打开氢气阀门，利用背压阀控制背压在3-3.5MPa，关闭甲醇清洗阀门，打开物料液体阀门，使化合物4c的甲醇溶液流进反应体系内，液体流速为0.5mL/min，通过放料阀放料，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，从而收集产物的甲醇溶液，减压在温度为40℃的条件下浓缩，得到3.30g的浓缩剩余物，即为化合物5，收率为100％；
S26、化合物6的合成:
向3.30g的化合物5内加入10mL的4N的HCl/EtOH，搅拌析晶1h，在温度为0℃的条件下静置过夜，抽滤，将滤饼烘干，得到5.40g的淡黄色固体状的化合物6，收率为46.1％。
实施例3：
本实施例为一种利用固定床氢化设备合成盐酸苄丝肼的方法，包括以下步骤：
S31、化合物1的合成：
向1L的三口瓶内加入100.0g的丝氨酸盐酸盐和400mL的甲醇，机械搅拌，在温度为10℃以下，向体系内滴加135.8g的氯化亚砜，滴加过程中，控制体系温度不高于20℃，滴加完毕后，在温度为80℃下搅拌反应6h，使用TLC(MeOH：EA＝4：1)显色剂检测原料反应完全，停止加热，待反应体系温度降至50℃后，减压浓缩，得到白色固体粗品，将白色固体粗品用500mL正庚烷打浆20min，抽滤，将滤饼用50mL正庚烷淋洗一次，烘干，得到白色固体状的化合物1，收率为89.7％；
S32、化合物3a的合成:
向250mL的单口瓶内加入10.00g的化合物1和30mL的甲醇，在磁力搅拌、N2保护、温度为0℃的条件下，向反应体系内缓慢加入5.69g的85％wt水合肼，加入完毕，在室温下搅拌反应4h，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液，调体系pH值到8，浓缩反应液除去溶剂，向浓缩剩余物中加入10mL的浓盐酸进行酸化，浓缩后得到油状物，向油状物中加入50mL的异丙醇，搅拌1h，抽滤，将滤饼用5mL的异丙醇洗涤，烘干，得到8.92g的白色固体状的化合物3a，收率为89.2％
S33、化合物4a的合成：
向25mL的纯化水中加入5.00g的化合物3a，化合物3a完全溶解后得到化合物3a纯化水溶液，向100mL的单口瓶内加入4.95g的2,3,4-三羟基苯甲醛和35mL的甲醇，磁力搅拌，向反应体系内缓慢加入化合物3a纯化水溶液，在室温下搅拌反应2h，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，抽滤，将滤饼用10mL的体积分数为95％的乙醇洗涤，之后将滤饼烘干，得到8.74g的类白色固体状的化合物4a，收率为93.2％；
S34、化合物6的合成：
将5.00g的化合物4a溶于150mL的甲醇中，备用，向固定床反应器内填充3.0g的Pd/Al2O3催化剂，在温度为30℃的条件下保温，打开甲醇清洗阀门润湿体系，液体流速为1mL/min，同时打开氮气阀门，冲扫整个体系，使其处于氮气氛围，利用背压阀调节背压在3-3.5MPa，甲醇润湿体系30min后，关闭氮气阀门，打开氢气阀门，利用背压阀控制背压在3-3.5MPa，关闭甲醇清洗阀门，打开物料液体阀门，使化合物4a的甲醇溶液流进反应体系内，液体流速为0.5mL/min，通过放料阀放料，使用TLC(BuOH：HOAc：H2O＝3：1：1)显色剂检测原料反应完全，从而收集产物的甲醇溶液，减压在温度为40℃的条件下浓缩，得到浓缩剩余物，向浓缩剩余物中加入70mL的无水乙醇析晶，静置过夜，抽滤，将滤饼用10mL的无水乙醇淋洗，在温度为40℃的条件下烘干至恒重，得到2.17g的类白色固体状化合物6，收率为43.1％。
其中，a、b、c代表化合物2、化合物3以及化合物4中不同的R基，然后形成的产物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
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