阅读说明：本技术 一种唑啉草酯的制备方法 (A kind of preparation method of pinoxaden ) 是由 卜龙 张璞 钱梓伟 侯远昌 王凤云 于 2018-05-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成领域,尤其涉及一种唑啉草酯的合成方法,包括如下步骤：包括如下步骤：4-甲基-2,6-二乙基苯胺在氯化铜或氯化亚铜的催化下与1,1二氯乙烯、亚硝酸酯反应生成化合物1；化合物1与醇钠反应,反应产物经酸性水解得到化合物2；化合物2与碳酸二酯、强碱反应得到中间体3；二甘醇二甲磺酸酯与水合肼反应后,再与盐酸成盐得到中间体4；中间体3和4在碱的作用下成环得到化合物5；化合物5在碱或碱/DMAP的作用下与特戊酰氯得到唑啉草酯。本发明提供的唑啉草酯的合成方法不使用昂贵或有毒的催化剂,不需要采用保护/脱保护的策略,具有低成本,高原子经济性的特点。(The present invention relates to organic synthesis fields, more particularly to a kind of synthetic method of pinoxaden, include the following steps: 4- methyl -2,6- diethylaniline under the catalysis of copper chloride or stannous chloride with 1,1 dichloroethylene, nitrous acid ester reaction generate compound 1；Compound 1 is reacted with sodium alkoxide, and reaction product obtains compound 2 through acidic hydrolysis；Compound 2 reacts to obtain intermediate 3 with carbonic diester, highly basic；After diethylene glycol dimethyl sulphonic acid ester and hydration hydrazine reaction, then with hydrochloric acid intermediate 4 is obtained at salt；Cyclization obtains compound 5 to intermediate 3 and 4 in the presence of alkali；Compound 5 obtains pinoxaden with pivaloyl chloride under the action of alkali or alkali/DMAP.The synthetic method of pinoxaden provided by the invention does not need have the characteristics of low cost, high atom economy using protection/deprotection strategy without using expensive or toxic catalyst.)

一种唑啉草酯的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种唑啉草酯的制备方法。

背景技术

唑啉草酯属新苯基吡唑啉类除草剂，作用机理为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂。造成脂肪酸合成受阻，使细胞生长***停止细胞膜含脂结构被破坏，导致杂草死亡。具有内吸传导性主要用于大麦田防除一年生禾本科杂草，经室内活性试验和田间药效试验，结果表明对大麦田一年生禾本科杂草如野燕麦、狗尾草、稗草等有很好的防效。

现有的唑啉草酯的合成方法主要是先分别合成化合物3和化合物4两个关键中间体，再进行拼合；

对于化合物3，现有两种合成方法：

路线一：Pest Management Science 67(12),1499-1521,2011。

该路线使用溴代中间体，原子经济性非常差，第四步用钯催化剂偶联，i.CH₂CH₂,PdCl₂(PPh₃)₂cat.,PPh₃,NaOAc,DMA,140℃

成本很高。

路线二：WO,2013060744[P].2010-10-24.

路线二同样使用溴代中间体，原子经济性非常差，且第五步反应使用了剧毒的锡试剂，最终还需要通过催化氢化实现乙基的构建，反应步数较长。

对于化合物4，现有的合成路线如下：

Bioorganic&Medicinal Chemistry,17(12),4241-4256；2009

化合物4的现有合成方法缺点在于使用了用Boc保护肼，Boc酸酐价格昂贵，保护基策略原子经济性差，不绿色环保，且最后需要使用氢溴酸脱保护基，氢溴酸价格昂贵。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种反应收率良好，步骤简短，绿色经济的唑啉草酯的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种唑啉草酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)4-甲基-2,6-二乙基苯胺在氯化铜或氯化亚铜的催化下与1,1二氯乙烯、亚硝酸酯反应生成2,6-二乙基-4-甲基-(2,2,2-三氯乙基)苯(化合物1)；

(2)化合物1与醇钠反应，反应产物经酸性水解得到2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯(化合物2)；

(3)2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯与碳酸二酯、强碱反应得到2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸二甲酯(中间体3)；所述强碱包括氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠。

(4)二甘醇二甲磺酸酯与水合肼反应后，再与盐酸成盐得到[1,4,5]氧二氮杂庚烷二氢盐酸盐(中间体4)；

(5)中间体3和4在碱的作用下成环得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯)-1,2,4,5-四氢吡唑[1,2-d][1,4,5]氧二氮-7,9-二酮(化合物5)；

(6)化合物5在碱或碱/DMAP的作用下与特戊酰氯得到唑啉草酯。

上述反应的反应式如下：

其中，R₁和R₂各自独立的选自C_1～5烷基。

优选的，所述R₁和R₂各自独立的选自C_1～4烷基。

优选的，所述步骤(1)中，4-甲基-2,6-二乙基苯胺、氯化铜或氯化亚铜、1,1二氯乙烯和亚硝酸酯的摩尔比为1:0.1～1.5:：2～20：1.0～1.8；进一步的，4-甲基-2,6-二乙基苯胺、氯化铜或氯化亚铜、1,1二氯乙烯和亚硝酸酯的摩尔比为1:1.2～1.4:：10～20：1.2～1.8。

优选的，所述步骤(2)中，化合物1与醇钠的摩尔比为1：2～5；进一步的化合物1与醇钠的摩尔比为1：2.5～4。

优选的，所述醇钠为C_1～4烷基醇钠。

优选的，所述步骤(2)中的酸性水解使用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸等常见强酸或中强酸。

优选的，所述步骤(3)中化合物2与强碱、碳酸二酯的摩尔比为1：1～10：1～30；进一步的，化合物2与强碱、碳酸二酯的摩尔比为1：1～5：5～25。

优选的，所述步骤(3)中碳酸二乙酯既作为反应原料，又作为反应溶剂。

优选的，所述步骤(4)中二甘醇二甲磺酸酯与水合肼、氯化氢的摩尔比为1：1～3：1～3；进一步的，所述步骤(4)中二甘醇二甲磺酸酯与水合肼、氯化氢的摩尔比为1：1～2：1～3。

优选的，所述步骤(5)中化合物3、化合物4和碱的摩尔比为1：1～1.2：2～10；进一步的，化合物3、化合物4和碱的摩尔比为1：1～1.1：3～8。更进一步的，所述步骤(5)中的所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇锂、锂叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、三乙胺或吡啶。

优选的，所述步骤(6)中化合物5、碱与特戊酰氯的摩尔比为1：1～3：1～2；进一步的，所述步骤(6)中化合物5、碱与特戊酰氯的摩尔比为1：1～3：1～1.5；更进一步的，所述步骤(6)中的所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇锂、锂叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、三乙胺或吡啶。

优选的，所述步骤(6)中化合物5、碱、DMAP与特戊酰氯的摩尔比为1：1～3：0.001～0.1：1～2；进一步的，化合物5、碱、DMAP与特戊酰氯的摩尔比为1：1～3：0.01～0.1：1～1.5。

本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。

本发明提供的唑啉草酯的合成方法不使用昂贵或有毒的催化剂，不需要采用保护/脱保护的策略，具有低成本，高原子经济性的特点。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

Step 1：在1升四口瓶中，依次加入200克乙腈，53.5克无水氯化铜(0.4mol)，445.3克1,1-二氯乙烯(4.6mol)和47.4克亚硝酸叔丁酯(0.46mol)，反应体系降温至10度，缓慢滴加50克原料4-甲基-2,6-二乙基苯胺(0.3mol)。加完后，反应在室温下搅拌16小时。反应体系抽滤，滤除铜盐，滤饼用200克乙酸乙酯洗涤。滤液用100克10％盐酸洗涤一遍，再用80克水洗涤一遍。有机相常压蒸干得粗品，粗品用48克正己烷打浆得73.5克类白色固体1，收率85.8％。¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.19(t,6H),2.30(s,3H),2.62(q,4H),3.85(s,2H),6.93(s,2H)。

Step 2：2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的合成：在1升四口瓶中，依次加入168克乙醇，56克1(0.2mol)，室温下缓慢滴加216.3克20％的乙醇钠/乙醇溶液(0.64mol)，滴毕后升温至回流反应2小时。降至室温，缓慢滴加36克浓硫酸，滴毕后再升温至回流反应30分钟。降至室温后，将反应液倒入360克冰水中，水相用120克1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相常压蒸干得40克无色油状液体2，收率90.6％。¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.19(t,6H),2.30(s,3H),2.62(q,4H),3.66(s,3H),3.70(s,2H),6.89(s,2H)。

Step 3：在500毫升四口瓶中，加入200克碳酸二乙酯(1.7+0.4mol)，氮气保护下加入13.7克60％的NaH(0.34mol)，加热至100度，缓慢滴加2的碳酸二乙酯溶液(20克2溶于50克碳酸二乙酯)(0.086mol)，约0.5小时滴完。滴完温度升至125度，回流反应15小时。反应液降温至0度，滴加100克甲醇萃灭，再用10％的稀盐酸调pH至6左右，用100克乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯相，负压蒸干得20.5克无色油状液体3，收率78.4％。¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.18(t,6H),2.30(s,3H),2.64(q,4H),3.73(s,6H),5.06(s,1H),6.93(s,2H)。

Step 4：在250毫升四口瓶中，依次加入60克甲醇，50克二甘醇二甲磺酸酯(0.19mol)，搅拌至全溶后，温度降至-5℃，控温-5～0℃，滴加水合肼的甲醇溶液(40克甲醇稀释17克80％水合肼)(0.27mol)，滴加时会有浅黄色色固体产生，约2小时滴完。滴加完毕后，将反应液温度缓慢升温至室温25度，再升温至回流反应1小时。将反应液降温至8-10℃，滴加含有15克氯化氢(0.41mol)的甲醇溶液，此时有大量白色固体生成，滴毕搅拌1小时。抽滤，得白色固体，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗。将白色固体放入50-60℃真空干燥得到30克白色固体4，收率89.9％。¹H NMR(DMSO-d6):3.24(m,4H),3.83(m,4H)。。¹H NMR(DMSO-d6)δppm:3.24(m,4H),3.83(m,4H)。

Step 5：在250毫升四口瓶中，依次加入100克二甲苯，5.7克4(0.03mol)和14.9克三乙胺(0.15mol)，加热至60度，保温2小时，然后加入10克3(0.03mol)，升温至回流反应2小时。负压蒸干溶剂，加入100克冰水，用1M NaOH溶液调pH为10，用50克乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用4M盐酸调成酸性，此时有白色固体产生。抽滤，湿品60度烘干得9.5克类白色固体5，收率92.0％。¹HNMR(CDCl₃)δppm：1.18(t,3H),1.24(t,3H),2.26(q,2H),2.29(s,3H),2.69(q,2H),3.74(ddd,2H),3.92(ddd,2H),3.96(ddd,2H),4.25(ddd,2H),4.70(s,1H),6.90(s,1H),6.93(s,1H)。

Step 6：在500毫升四口瓶中，依次加入200克四氢呋喃，50克5(0.16mol)和32克三乙胺(0.32mol)，降温至0到5度，加入580毫克催化量的DMAP(0.005mol)，缓慢滴加24.8克特戊酰氯(0.2mol)，约0.5小时滴完，滴完后在0到5度保温搅拌1小时，再移至室温25度搅拌2小时。加入200克水，用300克乙酸乙酯萃取两次，合并有机相负压蒸干溶剂得粗品，粗品用100克正己烷重结晶得58克白色固体6，即为唑啉草酯，收率91.6％。1HNMR(CDCl₃)δppm：1.03(s,9H),1.12(t,6H),2.29(s,3H),2.35-2.63(m,4H),3.81-3.90(m,4H),3.93(m,2H),4.26(m,2H),6.88(s,2H)。

实施例2：

Step 1：在1升四口瓶中，依次加入180克乙腈，48.2克无水氯化铜(0.36mol)，290.4克1,1-二氯乙烯(3mol)和37.1克亚硝酸叔丁酯(0.36mol)，反应体系降温至10度，缓慢滴加50克原料4-甲基-2,6-二乙基苯胺(0.3mol)。加完后，反应在室温下搅拌16小时。反应体系抽滤，滤除铜盐，滤饼用150克乙酸乙酯洗涤。滤液用100克10％盐酸洗涤一遍，再用80克水洗涤一遍。有机相常压蒸干得粗品，粗品用50克正己烷打浆得72.9克类白色固体1，收率85.1％。

Step 2：2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的合成：在1升四口瓶中，依次加入160克甲醇，56克1(0.2mol)，室温下缓慢滴加135克20％的甲醇钠/甲醇溶液(0.5mol)，滴毕后升温至回流反应2小时。降至室温，缓慢滴加30克浓硫酸，滴毕后再升温至回流反应30分钟。降至室温后，将反应液倒入360克冰水中，水相用120克1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相常压蒸干得39.9克无色油状液体2，收率90.4％。

Step 3：在500毫升四口瓶中，氮气保护下加入4克60％的NaH(0.1mol)，加热至100度，缓慢滴加2的碳酸二乙酯溶液(20克2溶于51克碳酸二乙酯)(0.086mol)，约0.5小时滴完。滴完温度升至125度，回流反应15小时。反应液降温至0度，滴加10克甲醇萃灭，再用10％的稀盐酸调pH至6左右，用100克乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯相，负压蒸干得19.9克无色油状液体3，收率76.2％。

Step 4：在250毫升四口瓶中，依次加入60克甲醇，50克二甘醇二甲磺酸酯(0.19mol)，搅拌至全溶后，温度降至-5度，控温-5至0度，滴加水合肼的甲醇溶液(30克甲醇稀释12.5克80％水合肼)(0.2mol)，滴加时会有浅黄色色固体产生，约2小时滴完。滴加完毕后，将反应液温度缓慢升温至室温25度，再升温至回流反应1小时。将反应液降温至8-10℃，滴加7.3克氯化氢(0.2mol)的甲醇溶液，此时有大量白色固体生成，滴毕搅拌1小时。抽滤，得白色固体，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗。将白色固体放入50-60℃真空干燥得到29.4克白色固体4，收率88.2％。

Step 5：在250毫升四口瓶中，依次加入100克二甲苯，6.3克4(0.033mol)和8.9克三乙胺(0.09mol)，加热至60度，保温2小时，然后加入10克3(0.03mol)，升温至回流反应2小时。负压蒸干溶剂，加入100克冰水，用1M NaOH溶液调pH为10，用50克乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用4M盐酸调成酸性，此时有白色固体产生。抽滤，湿品60度烘干得9.5克类白色固体5，收率92.3％。

Step 6：在500毫升四口瓶中，依次加入200克四氢呋喃，50克5(0.16mol)和48克三乙胺(0.48mol)，降温至0到5度，加入1.9克DMAP(0.016mol)，缓慢滴加39.7克特戊酰氯(0.32mol)，约0.5小时滴完，滴完后在0到5度保温搅拌1小时，再移至室温25度搅拌2小时。加入200克水，用300克乙酸乙酯萃取两次，合并有机相负压蒸干溶剂得粗品，粗品用100克正己烷重结晶得58.3克白色固体6，即为唑啉草酯，收率92.0％。

实施例3：

Step 1：在2升四口瓶中，依次加入250克乙腈，51.8克无水氯化亚铜(0.52mol)，580.8克1,1-二氯乙烯(4.6mol)和55.6克亚硝酸叔丁酯(0.54mol)，反应体系降温至10度，缓慢滴加50克原料4-甲基-2,6-二乙基苯胺(0.3mol)。加完后，反应在室温下搅拌16小时。反应体系抽滤，滤除铜盐，滤饼用200克乙酸乙酯洗涤。滤液用100克10％盐酸洗涤一遍，再用90克水洗涤一遍。有机相常压蒸干得粗品，粗品用48克正己烷打浆得74.6克类白色固体1，收率87.1％。

Step 2：2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的合成：在2升四口瓶中，依次加入168克乙醇，56克1(0.2mol)，室温下缓慢滴加270.4克20％的乙醇钠/乙醇溶液(0.8mol)，滴毕后升温至回流反应2小时。降至室温，缓慢滴加42克浓硫酸，滴毕后再升温至回流反应30分钟。降至室温后，将反应液倒入360克冰水中，水相用120克1,2-二氯乙烷萃取三次，合并有机相常压蒸干得40.1克无色油状液体2，收率90.9％。

Step 3：在500毫升四口瓶中，加入150克碳酸二甲酯(1.7+0.5mol)，氮气保护下加入13.7克60％的NaH(0.34mol)，加热至100度，缓慢滴加2的碳酸二甲酯溶液(20克2溶于43.5克碳酸二甲酯)(0.086mol)，约0.5小时滴完。滴完温度升至125度，回流反应15小时。反应液降温至0度，滴加100克甲醇萃灭，再用10％的稀盐酸调pH至6左右，用100克乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯相，负压蒸干得20.7克无色油状液体3，收率79.3％。

Step 4：在500毫升四口瓶中，依次加入60克甲醇，50克二甘醇二甲磺酸酯(0.19mol)，搅拌至全溶后，温度降至-5度，控温-5至0度，滴加水合肼的甲醇溶液(60克甲醇稀释24克80％水合肼)(0.38mol)，滴加时会有浅黄色色固体产生，约2小时滴完。滴加完毕后，将反应液温度缓慢升温至室温25度，再升温至回流反应1小时。将反应液降温至8-10℃，滴加20.9克氯化氢(0.57mol)的甲醇溶液，此时有大量白色固体生成，滴毕搅拌1小时。抽滤，得白色固体，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗。将白色固体放入50-60℃真空干燥得到30.1克白色固体4，收率90.2％。

Step 5：在250毫升四口瓶中，依次加入100克二甲苯，6.8克4(0.036mol)和23.8克三乙胺(0.24mol)，加热至60度，保温2小时，然后加入10克3(0.03mol)，升温至回流反应2小时。负压蒸干溶剂，加入100克冰水，用1MNaOH溶液调pH为10，用50克乙酸乙酯萃取两次，丢弃乙酸乙酯相。水相再用4M盐酸调成酸性，此时有白色固体产生。抽滤，湿品60度烘干得9.6克类白色固体5，收率92.5％。

Step 6：在500毫升四口瓶中，依次加入200克四氢呋喃，50克5(0.16mol)和17克碳酸钠(0.16mol)，缓慢滴加19.8克特戊酰氯(0.16mol)，约0.5小时滴完，滴完后在0到5度保温搅拌1小时，再移至室温25度搅拌2小时。加入200克水，用300克乙酸乙酯萃取两次，合并有机相负压蒸干溶剂得粗品，粗品用100克正己烷重结晶得57.2克白色固体6，即为唑啉草酯，收率90.3％。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。