德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物
阅读说明：本技术 德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物 (Crystal form of delamasil, active drug and pharmaceutical composition containing the crystal form ) 是由 田芳 高明 于 2021-08-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物。德拉马尼晶型α在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中,在衍射角2θ为2.5°±0.1°、4.8°±0.1°、7.2°±0.1°、9.6°±0.1°、12.0°±0.1°、14.4°±0.1°、19.2°±0.1°、21.6°±0.1°、21.9°±0.1°、24.1°±0.1°、26.5°±0.1°、29.0°±0.1°和31.4°±0.1°处具有特征峰。德拉马尼晶型β在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中,在衍射角2θ为2.4°±0.1°、4.7°±0.1°、7.0°±0.1°、9.4°±0.1°、11.7°±0.1°、14.1°±0.1°、18.8°±0.1°、23.5°±0.1°、28.3°±0.1°和30.7°±0.1°处具有特征峰。本发明提供了两种德拉马尼的晶型,相比于德拉马尼,这两种晶型在水溶液中具有更高的表观溶解度；在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的表观溶解度,利于在人体内的溶解吸收,其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。(The invention discloses a crystal form of delamanib, an active medicine containing the crystal form and a pharmaceutical composition. The Delamani crystal form alpha has characteristic peaks at diffraction angles 2 theta of 2.5 degrees +/-0.1 degrees, 4.8 degrees +/-0.1 degrees, 7.2 degrees +/-0.1 degrees, 9.6 degrees +/-0.1 degrees, 12.0 degrees +/-0.1 degrees, 14.4 degrees +/-0.1 degrees, 19.2 degrees +/-0.1 degrees, 21.6 degrees +/-0.1 degrees, 21.9 degrees +/-0.1 degrees, 24.1 degrees +/-0.1 degrees, 26.5 degrees +/-0.1 degrees, 29.0 degrees +/-0.1 degrees and 31.4 degrees +/-0.1 degrees in an X-ray powder diffraction pattern measured by using Cu-K alpha rays. The Delamani crystal form beta has characteristic peaks at diffraction angles 2 theta of 2.4 degrees +/-0.1 degrees, 4.7 degrees +/-0.1 degrees, 7.0 degrees +/-0.1 degrees, 9.4 degrees +/-0.1 degrees, 11.7 degrees +/-0.1 degrees, 14.1 degrees +/-0.1 degrees, 18.8 degrees +/-0.1 degrees, 23.5 degrees +/-0.1 degrees, 28.3 degrees +/-0.1 degrees and 30.7 degrees +/-0.1 degrees in an X-ray powder diffraction pattern measured by using Cu-K alpha rays. The invention provides two crystal forms of delaunay, which have higher apparent solubility in aqueous solution compared with delaunay; the crystal form has higher apparent solubility in an organic solvent or a combined solvent, is favorable for dissolution and absorption in a human body, and has larger application prospect due to good dissolution characteristics.)
技术领域
：本发明涉及药物晶型领域，尤其是涉及德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物。
背景技术
：德拉马尼，化学名为(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-B]恶唑，其具有以下分子式：
德拉马尼是一种抗结核药，可用于治疗多药耐药和广谱耐药结核病的联合疗法。它能有效改善耐药性结核病的治疗效果，并降低死亡率。但是，耐药性结核病的治疗窗口狭窄，同时，德拉马尼的生物利用度不高，人体口服生物利用度约在25％-47％之间，且食物效应可以使其增加2.7倍，这与德拉马尼的溶解性差有较大关系。
目前还没有某种特定方法能够可预期地获得某种特定晶型。本领域需要持续改进德拉马尼的晶体形式，增强其溶解性，从而提高口服生物利用度。
发明内容
：本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出两种德拉马尼的晶型。这些晶型在水溶液中具有更高的表观溶解度；在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的表观溶解度，利用这两种晶型可高效形成活性药物。
本发明的第一方面，提出了德拉马尼晶型α，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为2.5°±0.1°、4.8°±0.1°、7.2°±0.1°、9.6°±0.1°、12.0°±0.1°、14.4°±0.1°、19.2°±0.1°、21.6°±0.1°、21.9°±0.1°、24.1°±0.1°、26.5°±0.1°、29.0°±0.1°和31.4°±0.1°处具有特征衍射峰，使用差示扫描量热法在43～49℃(峰值)处具有吸热峰。
本发明的德拉马尼晶型α，至少具有如下有益效果：
本发明的德拉马尼晶型α，实验研究发现该晶型在水溶液中具有更高的溶解度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。
本发明的另一方面，提出了上述的德拉马尼晶型α的制备方法，包括以下步骤：
(1)将德拉马尼溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮中；
(2)搅拌挥发1-甲基-2-吡咯烷酮，制得德拉马尼晶型α。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，德拉马尼和1-甲基-2-吡咯烷酮的质量体积比为1:2～1:30，质量体积比的单位为mg/μL，最优选是1:5～1:10。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，析晶温度为10～70℃，最优选是25℃～50℃。
本发明的另一方面，提出了德拉马尼晶型β，所述晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为2.4°±0.1°、4.7°±0.1°、7.0°±0.1°、9.4°±0.1°、11.7°±0.1°、14.1°±0.1°、18.8°±0.1°、23.5°±0.1°、28.3°±0.1°和30.7°±0.1°处具有特征衍射峰，使用差示扫描量热法在66～72℃(峰值)处具有吸热峰。
本发明的德拉马尼晶型β，至少具有如下有益效果：
本发明的德拉马尼晶型β，实验研究发现该晶型在水溶液中具有更高的溶解度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。
本发明的另一方面，提出了上述的德拉马尼晶型β的制备方法，包括以下步骤：
(1)将德拉马尼溶解于N,N-二甲基甲酰胺中；
(2)搅拌挥发N,N-二甲基甲酰胺，制得德拉马尼晶型β。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，德拉马尼和N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5～1:30，质量体积比的单位为mg/μL，最优选是1:10。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，析晶温度为10～70℃，最优选是25℃～50℃。
本发明的第三方面，提出了一种活性药物，包括德拉马尼晶型α、晶型β或他们的聚合物作为活性成分。本发明通过改变晶体结构，增加德拉马尼在有机溶剂中的溶解性，以提高后续活性药物的产业化生产效率，即收率高、溶剂消耗低，为提高口服生物利用度提供基础。
本发明中“聚合物”是指无毒、无抗原性并且具有良好的生物相容性的高分子材料。
在本发明的一些实施方式中，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯中的至少一种；优选地，所述活性药物中，活性成分的质量分数为10～40％。
在本发明的一些实施方式中，由包括活性成分和聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经旋蒸、喷雾干燥或冻干制得。
在本发明的一些实施方式中，旋蒸的水浴温度为30～60℃。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为丙酮或乙醇和丙酮形成的混合溶剂。乙醇和丙酮均为三类溶剂(溶剂残留限度0.5％)，满足溶解度要求的同时具备低毒性低沸点的特点。
本发明的第四方面，提出了一种药物组合物，包括配料和上述的活性药物，所述配料为辅料或药学上可接受的载体。
辅料为药学中常用的辅料，可以例举的有胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂或抗微生物攻击的稳定剂或其组合。
药学上可接受的载体可以例举的有无菌的水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳膏，以及用于在使用前立即重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。根据公开的常规技术，活性成分可以与药学上可接受的载体、稀释剂以及其他任何已知的佐剂或辅料形成制剂。
本发明提供了两种德拉马尼的晶型，相比于德拉马尼，这两种晶型在水溶液中具有更高的表观溶解度；在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的表观溶解度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例中使用的商购德拉马尼的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1中德拉马尼晶型α的X-射线粉末衍射图谱；
图3为本发明实施例2中德拉马尼晶型β的X-射线粉末衍射图谱；
图4为本发明实施例5中制备的含有10％德拉马尼的活性药物的X-射线粉末衍射图谱；
图5为本发明实施例6中制备的含有20％德拉马尼的活性药物的X-射线粉末衍射图谱；
图6为本发明实施例1中德拉马尼晶型α的热重分析法测得图谱；
图7为本发明实施例2中德拉马尼晶型β的热重分析法测得图谱；
图8为本发明实施例中使用的商购德拉马尼的差示扫描量热法测得图谱；
图9为本发明实施例1中德拉马尼晶型α的差示扫描量热法测得图谱；
图10为本发明实施例2中德拉马尼晶型β的差示扫描量热法测得图谱；
图11为本发明实施例中使用的商购德拉马尼的拉曼光谱图；
图12为本发明实施例1中德拉马尼晶型α的拉曼光谱图；
图13为本发明实施例2中德拉马尼晶型β的拉曼光谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
以下实施例中，涉及的检测仪器和方法如下：
X-射线粉末衍射法(PXRD)：X-射线粉末衍射使用帕纳科锐影X射线粉末衍射仪进行，采用Cu-Kα辐射，波长；X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.026°，每步扫描时间56.865s。将样品平铺于样品盘进行测试。数据查看软件HighScore Plus。
差示扫描量热法(DSC)：采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。检测设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在25℃平衡，升温速率以10℃/min速率加热至200℃，数据分析软件TA Universal Analysis(美国TA仪器)。
热重分析法(TGA)：采用热重分析仪Q500(美国TA仪器)分析样品热性能。检测设置天平室氮气吹扫气流40mL/min，样品室氮气吹扫气流60mL/min，在室温平衡，升温速率以10℃/min速率加热至400℃，数据分析软件TA Universal Analysis(美国TA仪器)。
拉曼光谱法：雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼单点检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围为100cm-1-3600cm-1，激光强度100％，曝光时间3s，2次累加；数据采集分析软件wire 5.3。
以下实施例中使用的德拉马尼购自广州爱纯医药科技有限公司，经PXRD检测其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC测试图谱如图8所示，拉曼测试图谱如图11所示。
实施例1
本实施例制备了德拉马尼晶型α，按照以下步骤制备：
称取约30mg德拉马尼加入至150μL 1-甲基-2-吡咯烷酮中，于室温下溶解。完全溶解后，于室温下搅拌挥发溶剂至溶液表面析出一层晶体，然后封口轻微摇晃均匀，继续敞口静置挥发溶剂，直至析出大量晶体。
过滤，取固体样进行PXRD检测，结果如图2所示。从图中可以看出，德拉马尼晶型α在衍射角2θ为约2.5°、约4.8°、约7.2°、约9.6°、约12.0°、约14.4°、约19.2°、约21.6°、约21.9°、约24.1°、约26.5°、约29.0°、约31.4°处具有特征峰，属于新的晶型。图6为德拉马尼晶型α的热重分析法测得图谱。图9为德拉马尼晶型α的差示扫描量热法测得图谱。图12为德拉马尼晶型α的拉曼光谱图。
实施例2
本实施例制备了德拉马尼晶型α，按照以下步骤制备：
称取约5mg德拉马尼加入至50μL 1-甲基-2-吡咯烷酮中，于室温下溶解。完全溶解后，加热至50℃左右搅拌挥发溶剂1h，然后移至室温下继续挥发溶剂至溶液表面析出一层晶体，封口轻微摇晃均匀，继续敞口挥发溶剂，直至析出晶体但溶剂未挥发完全。
取固体样的晶体进行PXRD检测，同样在衍射角2θ为约2.5°、约4.8°、约7.2°、约9.6°、约12.0°、约14.4°、约19.2°、约21.6°、约21.9°、约24.1°、约26.5°、约29.0°、约31.5°处具有特征峰，属于晶型α。
实施例3
本实施例制备了德拉马尼晶型β，按照以下步骤制备：
取30mg德拉马尼加入至300μL N,N-二甲基甲酰胺中，于室温下溶解。完全溶解后，于室温下静置挥发溶剂，至溶液表面析出一层晶体，然后封口轻微摇晃均匀，继续敞口挥发溶剂，直至析出晶体但溶剂未挥发完全。
取固体样的晶体进行PXRD检测，结果如图3所示。从图中可以看出，德拉马尼晶型β在衍射角2θ为约2.4°、约4.7°、约7.0°、约9.4°、约11.7°、约14.1°、约18.8°、约23.5°、约28.3°、约30.7°处具有特征峰，属于新的晶型。图7为德拉马尼晶型β的热重分析法测得图谱。图10为德拉马尼晶型β的差示扫描量热法测得图谱。图13示出了制得的德拉马尼晶型β的拉曼光谱图。
实施例4
本实施例制备了德拉马尼晶型β，按照以下步骤制备：
取5mg德拉马尼加入至50μL N,N-二甲基甲酰胺中，室温下溶解。完全溶解后，加热至50℃左右挥发溶剂1h，然后移至室温下继续挥发溶剂至溶液表面析出一层晶体，封口轻微摇晃均匀，继续敞口挥发溶剂，直至析出晶体但溶剂未挥发完全。
取固体样的晶体进行PXRD检测，同样在衍射角2θ为约2.4°、约4.7°、约7.0°、约9.4°、约11.7°、约14.1°、约18.8°、约23.5°、约28.3°、约30.7°处具有特征峰，属于晶型β。
效果实施例1
对实施例1和实施例3中制备出的两种德拉马尼晶型α和β进行表观溶解度测试。分别称量5mg实施例1和实施例3中制得的晶型α和β，另取5mg商购德拉马尼作为对照。
溶出介质为0.1％的SDS水溶液10mL，于室温下，调节搅拌速度为1000转/分钟，从加入所测物质开始计时，于15分钟后取样，过滤后检测浓度，结果如表1。可以看出，晶型α在水溶液中的表观溶解度最高，晶型β次之，二者均高于商购德拉马尼。表观溶解度和溶出速度的提升有利于药物在体内的溶解吸收，本发明实施例提供的两种晶型α和β具有更大的应用潜力。
表1水溶液表观溶解度
样品
表观溶解度(μg/mL)
商购德拉马尼
未检出
晶型α
0.85
晶型β
0.28
效果实施例2
对实施例1和实施例3中制备出的两种德拉马尼晶型α和β进行有机溶剂中的溶解度测试。分别称量5mg实施例1和实施例3中制得的晶型α和β，另取5mg商购德拉马尼作为对照，25℃±2℃下加入一定体积乙醇和丙酮(1:1体积比)的混合溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，无目视可见的固体时为完全溶解。德拉马尼晶型α和β完全溶解时加入混合溶剂的体积分别为240μL和290μL。对比商购德拉马尼，当取相同重量在同等条件下溶解加入混合溶剂体积为350μL，从而本发明晶型α和β在乙醇和丙酮(1:1体积比)的混合溶剂中溶解度大幅提升，溶解度测试结果如表2。
表2乙醇和丙酮(1:1体积比)中表观溶解度测试
样品
溶解度(mg/mL)
商购德拉马尼
14.9
晶型α
21.8
晶型β
20.6
通过效果实施例2可以看出，相较于现有的晶型，本发明实施例提供的两种晶型α和β在有机溶剂中具有更高的溶解度，在作为活性成分制备等浓度的活性药物时消耗的溶剂更少，在工业生产中更具应用价值。
实施例5
本实施例提供一种活性药物，通过德拉马尼晶型α与聚乙烯吡咯烷酮制得，具体按照以下步骤制备：
取10mg的德拉马尼晶型α和90mg聚乙烯吡咯烷酮加入至适量乙醇和丙酮(1:1体积比)的混合溶剂中，于室温下溶解，将溶解后的溶液在水浴温度为50℃下进行旋蒸。取固体样活性药物用PXRD确定物理状态，结果如图4所示，图4中显示为弥散峰，未显示出尖锐衍射峰，表明了制备得到的活性药物为无定型。
实施例6
本实施例提供一种活性药物，通过德拉马尼晶型α与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯制得，具体按照以下步骤制备：
取30mg的德拉马尼晶型α和120mg羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯加入10mL丙酮中，于室温下溶解，将溶解后的溶液在水浴温度为50℃下进行旋蒸。取固体样活性药物用PXRD确定物理状态，结果如图5所示，图5中显示为弥散峰，未显示出尖锐衍射峰，表明了制备得到的活性药物为无定型。
可以理解的是，本领域技术人员容易将常用的辅料或者药学上可接受的载体，通过常规的制剂方法与本发明实施例提供的活性药物结合制备形成粉剂、胶囊剂、片剂等剂型，并将其应用于治疗相关疾病。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
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