阅读说明：本技术 茶碱干粉制剂及其制备方法和用途 (Theophylline dry powder preparation and preparation method and application thereof ) 是由 张静 贺斌峰 吴奕星 华剑兰 韩姚嫔 于 2021-09-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了茶碱干粉制剂及其制备方法和用途,属于医药技术领域。该茶碱干粉制剂为由醛化环糊精包裹茶碱的纳米颗粒,通过茶碱乙醇溶液和醛化环糊精PEI溶液混合后超声分散,加入PVA/PBS缓冲溶液,磁力搅拌,离心,清洗后的沉淀物溶于水,在80℃和真空条件下蒸发去除水分,80℃加入去离子水冷却至室温进行纯化,冷冻喷雾干燥得到。本发明的茶碱干粉制剂用于治疗慢性肺病,可以通过口腔或鼻腔气道吸入式给药直接作用于呼吸道病灶发挥作用,茶碱入血量小,血药浓度远低于安全范围最高值,无传统茶碱的不良反应,增强茶碱药物的安全性和适用性。(The invention discloses a theophylline dry powder preparation, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of medicines. The theophylline dry powder preparation is prepared by coating theanine nanoparticles with hydroformylation cyclodextrin, mixing theophylline ethanol solution and hydroformylation cyclodextrin PEI solution, performing ultrasonic dispersion, adding PVA/PBS buffer solution, performing magnetic stirring, centrifuging, dissolving the cleaned precipitate in water, evaporating at 80 ℃ under vacuum conditions to remove water, adding deionized water at 80 ℃ to cool to room temperature for purification, and performing freeze spray drying. The theophylline dry powder preparation is used for treating chronic lung diseases, can be directly acted on respiratory tract focuses to play a role through oral or nasal airway suction type administration, has small theophylline blood-entering amount, has blood concentration far lower than the highest value of a safety range, has no adverse reaction of the traditional theophylline, and enhances the safety and the applicability of theophylline medicines.)

茶碱干粉制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及茶碱干粉制剂及其制备方法和用途。

背景技术

茶碱类药物的有效成分为茶碱及其衍生物，现有制剂主要是通过静脉滴注或口服方式给药，其有效血浓度安全范围很窄，如血药浓度超过20μg/ml即能引起毒性反应，口服吸收不稳定，其在体内廓清影响因素多，由于个体差异很大导致血中的浓度较难控制，容易发生中毒。如果一次用量过大或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均有发生过量中毒的危险，有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致，错误地进一步加大茶碱用量导致严重中毒，另外感染可影响茶碱代谢从而增加血中浓度，还会加重中毒水平。因此，患者接受茶碱治疗时需要定时监测患者的茶碱血药浓度，支气管舒张的临床效果也不确切，导致茶碱在临床上的应用受到较大的限制。

发明内容

为克服现有技术的上述不足，本发明的第一目的是提供一种茶碱干粉制剂。

本发明的第二目的是提供上述茶碱干粉制剂的制备方法。

本发明的第二目的是提供上述茶碱干粉制剂在制备治疗慢性肺病的药物中的用途。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

本发明提供一种茶碱干粉制剂，为由醛化环糊精(Acetylatedα-cyclodextrin，Ac-αCD)包裹茶碱的纳米颗粒。

本发明还提供上述茶碱干粉制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)茶碱乙醇溶液和醛化环糊精/PEI溶液混合后超声分散，加入PVA/PBS缓冲溶液，磁力搅拌，离心，清洗沉淀物；

(2)步骤(1)中所述沉淀物溶于水，在80℃和真空条件下蒸发去除水分，80℃加入去离子水冷却至室温进行纯化；

(3)冷冻喷雾干燥，得到。

优选地，所述茶碱干粉制剂的制备方法，步骤如下：

(a)在氮气保护下，将42mM 2-甲氧基丙烯添加到0.05g/ml的α-环糊精二甲基亚砜溶液中，再加入16mg吡啶对甲苯磺酸盐进行丙酮化处理3h，向上述反应混合液中加入0.5ml三乙胺，过滤，所得溶液冷冻干燥，收集白色粉末并真空干燥，得到醛化环糊精；

(b)无水茶碱溶于无水乙醇得到浓度为5％的茶碱乙醇溶液，称取50mg Ac-αCD和2.5mg聚苯二甲酸酯1800溶于1ml二氯甲烷中超声至完全溶解，得到醛化环糊精/PEI溶液，向其中加入上述茶碱乙醇溶液并超声分散，再加入6ml pH7.4、1％的PVA/PBS缓冲溶液并超声分散；然后迅速倒入20ml pH 7.4、0.3％的PVA/PBS缓冲溶液，磁力搅拌挥发3–4小时，16000rpm离心，离心产物分散清洗若干次，收集沉淀，得到醛化环糊精-茶碱纳米颗粒；

(c)步骤(b)中所述醛化环糊精-茶碱纳米颗粒溶于水，在80℃和真空条件下蒸发去除水分，于80℃加入去离子水冷却至室温进行纯化；

(d)步骤(c)纯化后的醛化环糊精-茶碱纳米颗粒冷冻喷雾干燥，即得。

本发明还提供上述茶碱干粉制剂在制备治疗慢性肺病的药物中的用途，所述药物的剂型为吸入制剂，给药方式为通过口腔或鼻腔气道吸入式给药。

优选地，所述慢性肺病包括慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿伴有的支气管痉挛。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明的茶碱干粉制剂可以通过口腔或鼻腔气道吸入式给药直接作用于呼吸道病灶发挥作用，茶碱入血量小，血药浓度远低于安全范围最高值，无传统茶碱的不良反应，增强茶碱药物的安全性和适用性，克服现有通过静脉滴注或口服方式的茶碱药物制剂存在有效血浓度安全范围窄或到达病灶时间长带来的安全性和药效问题。

(2)本发明的茶碱干粉制剂为由醛化环糊精包裹茶碱的纳米颗粒，通过干粉吸入装置直接作用于呼吸道，一方面抑制中性粒和巨噬细胞介导的炎症，一方面可以穿透气道上皮渗漏到平滑肌细胞缓解气道痉挛，通过其自身携带的PEI1800分子介导进入细胞释放茶碱，发挥抗炎和缓解痉挛作用。

附图说明

图1是本发明茶碱干粉制剂的制备方法流程示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

以下实施例中茶碱干粉制剂为由醛化环糊精包裹茶碱的纳米颗粒。

实施例1

按照如图1所示的方法制备茶碱干粉制剂，步骤如下：

(1)在氮气保护下，将42mM 2-甲氧基丙烯添加到0.05g/ml的α-环糊精-二甲基亚砜溶液中，再加入16mg吡啶对甲苯磺酸盐进行丙酮化处理3h，向上述反应混合液中加入0.5ml三乙胺，过滤，所得溶液冷冻干燥，收集白色粉末并真空干燥，得到醛化环糊精；

(2)无水茶碱溶于无水乙醇得到浓度为5％的茶碱乙醇溶液，称取50mg Ac-αCD和2.5mg PEI1800溶于1ml二氯甲烷中超声至完全溶解，得到醛化环糊精/PEI溶液，向其中加入上述茶碱乙醇溶液并超声分散；再加入6ml pH7.4、1％的PVA/PBS缓冲溶液并超声分散；然后迅速倒入20ml pH 7.4、0.3％的PVA/PBS缓冲溶液，磁力搅拌挥发3–4小时，16000rpm离心，离心产物分散清洗若干次，收集沉淀，得到醛化环糊精-茶碱纳米颗粒；

(3)步骤(2)中醛化环糊精-茶碱纳米颗粒溶于水，在80℃和真空条件下蒸发去除水分，于80℃加入去离子水冷却至室温进行纯化；

(4)步骤(3)纯化后的醛化环糊精-茶碱纳米颗粒冷冻喷雾干燥，即得。

实施例2

将实施例1制备的茶碱干粉制剂用于治疗患者慢性肺病，通过口腔或鼻腔气道吸入式给药，具体如下：

(1)将上述茶碱干粉制剂置于干粉吸入装置内并打开盖装置；

(2)患者调整呼吸，先将气慢慢呼出(不可对着装置的吸嘴呼气，持装置的手不要将瓶身下方的两个进气孔堵塞)，将装置吸嘴部分放在上下牙齿之间，双唇完全包住吸嘴，用力且深长地吸气，吸气完成后移开吸嘴并屏气5-10秒，然后恢复呼吸。

(3)患者吸入动作后，茶碱干粉制剂进入呼吸道，通过气道上皮渗漏作用到达平滑肌细胞，其自身携带的PEI1800分子介导茶碱颗粒进入细胞，之后释放茶碱颗粒发挥抗炎和缓解痉挛的作用。