发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种纳米结构脂质载体(NLC)颗粒，其中所述纳米结构脂质载体颗粒包括：

(i)包含固体脂质的固体外壳，其中所述固体脂质包含胆固醇；和

(ii)包含液体脂质的液体核，其中所述液体脂质包含甘油三酯。

根据本发明的NLC颗粒有利地是无毒的、生物相容的，并且显示出有利的粘膜粘附，这导致NLC颗粒在角膜上的停留时间增加。甘油三酯，例如蓖麻油或类似甘油三酯组分的油，可以有利地提供抗炎特性。有利地，它可以充当渗透增强剂，帮助根据本发明的NLC颗粒跨细胞地运输至角膜。甘油三酯，例如蓖麻油或类似甘油三酯组分的油，还可以减少泪液从眼睛蒸发，并且由于它们的抗炎作用，可用于治疗干眼失调症，例如睑板腺功能障碍。由于细胞膜由脂质双层组成，使用胆固醇作为固体脂质组分将有利地提供NLC通过细胞膜的更好扩散。

在一实施方案中，甘油三酯包括蓖麻油甘油三酯。特别地，液体核可包含蓖麻油或由蓖麻油组成。在另一实施方案中，液体核可包含蓖麻油甘油三酯或脂肪酸含量基本与蓖麻油甘油三酯相似的等效甘油三酯，或由蓖麻油甘油三酯或脂肪酸含量基本与蓖麻油甘油三酯相似的等效甘油三酯组成。

在一实施方案中，甘油三酯包含欧米伽-3-脂肪酸。特别地，液体核可以包含欧米伽-3-脂肪酸或由欧米伽-3-脂肪酸组成。在另一实施方案中，液体核可以包含欧米伽-3-脂肪酸甘油三酯或脂肪酸含量基本与欧米伽-3-脂肪酸甘油三酯相似的等效甘油三酯，或由欧米伽-3-脂肪酸甘油三酯或脂肪酸含量基本与欧米伽-3-脂肪酸甘油三酯相似的等效甘油三酯组成。

在一实施方案中，甘油三酯包含蓖麻油酸作为主要脂肪酸组分。在一实施方案中，甘油三酯包含至少85％的蓖麻油酸。甘油三酯可包括蓖麻油酸、油酸和亚油酸。在一实施方案中，甘油三酯包含约85％-95％的蓖麻油酸、约2％-6％的油酸和约1％-5％的亚油酸。此外或可选地，甘油三酯可包括蓖麻油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸和二羟基硬脂酸。

在一实施方案中，根据本发明的NLC颗粒适用于治疗或预防干眼失调症。干眼失调症可以包括选自干眼症(干燥性角膜结膜炎)；结膜炎；角膜炎；葡萄膜炎；巩膜炎；巩膜外层炎；睑缘炎；和虹膜炎；或其组合中的任何一种失调症。在一实施方案中，治疗剂适用于治疗或预防干眼。

在一实施方案中，NLC颗粒不包封或包含治疗剂。在一实施方案中，NLC颗粒不包封或包含液体脂质(例如甘油三酯，其本身可被认为具有治疗特性，例如抗炎特性)以外的治疗剂。在另一实施方案中，NLC颗粒不包封或包含治疗有效量的治疗剂。在另一实施方案中，NLC颗粒不包封或包含类固醇，例如地塞米松。另外或可选地，NLC颗粒不包封或包含类固醇或抗生素。另外或可选地，NLC颗粒不包封或包含选自以下一种或多种或任一种的药物：抗癌药(例如多西他赛或伊立替康)、抗真菌药(例如两性霉素B)、营养药/剂(如姜黄素、白藜芦醇、和厚朴酚/厚朴酚或槲皮素)。另外或可选地，NLC颗粒可以不包封或包含查耳酮，或治疗有效量的查耳酮。在一实施方案中，查耳酮包含异甘草素(isoliquiritigenin,ILTG)。在一实施方案中，NLC颗粒不包封或包含抗癌药。

在一实施方案中，NLC颗粒不是脂质体。NLC颗粒可以不包封或包含卵磷脂和/或维生素A。

纳米结构脂质载体颗粒可以是纳米颗粒尺寸。在一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约1000nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约900nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约800nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约700nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约600nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约500nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约400nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约300nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约200nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约100nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径小于约50nm。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约1000nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约800nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约500nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约100nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约50nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约30nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径在约5nm和约21nm之间。在另一实施方案中，纳米结构脂质载体颗粒的最大直径可为约304nm。纳米结构脂质载体颗粒的形状可以是基本上球形的。

在一实施方案中，NLC颗粒包含相对于液体核约1:1的固体外壳。NLC颗粒的液体核的百分比v/w可以是NLC群体中的平均值。

在一实施方案中，NLC颗粒包含相对于蓖麻油约1:1的胆固醇。可选地，NLC颗粒包含相对于蓖麻油约1:0.5的胆固醇。可选地，NLC颗粒包含相对于蓖麻油约1:1.5的胆固醇。在另一实施方案中，NLC颗粒包含相对于蓖麻油约1:0.5-1.5的胆固醇。在另一实施方案中，NLC颗粒包含相对于蓖麻油约1:0.8-1.2的胆固醇。NLC颗粒的液体核的百分比v/w可以是NLC群体中的平均值。

根据本发明的另一方面，提供了一种包含多个根据本文中本发明的NLC颗粒的组合物。

该组合物可以是药学上可接受的组合物。该组合物可以是眼科上可接受的组合物。例如，可以在药学上可接受的载体中提供NLC颗粒。药学上可接受的载体可以是眼科上可接受的载体。该组合物可适用于对眼睛局部给药。在一实施方案中，组合物是眼用组合物。眼用组合物应理解为无菌、液体、半固体或固体制剂，其可能含有或可能不含有一种或多种旨在应用于眼睛或眼睑的活性药物成分(即本文所述的抗炎蓖麻油)。

该组合物可以是悬浮在凝胶、洗剂、霜剂、软膏或诸如水溶液等溶液中的NLC颗粒的形式。在一实施方案中，组合物是滴眼液制剂的形式。

该组合物可包含一种或多种选自由下列成分构成的组的眼科上可接受的成分：水；盐水；盐；缓冲剂；缓和剂；保湿剂；增粘剂；张力调节剂；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素；葡聚糖70；明胶；多元醇；甘油；聚乙二醇，例如PEG300或PEG400；聚山梨醇酯80；丙二醇；聚乙烯醇；和聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；及其组合。

缓和剂可包含以下或由以下组成：纤维素衍生物、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙二醇或其组合。

在一实施方案中，组合物中的NLC颗粒的载体基本上不包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯/吐温80。在一实施方案中，组合物中的NLC颗粒的载体不包含生理相关浓度的表面活性剂，例如聚山梨醇酯/吐温80。在一实施方案中，组合物中的NLC颗粒的载体包含不超过0.05％或不超过1％的表面活性剂，例如聚山梨醇酯/吐温80。在一实施方案中，组合物中的NLC颗粒的载体包含不超过1.5％的表面活性剂，例如聚山梨醇酯/吐温80。

根据本发明的另一方面，提供了一种根据本文中本发明的组合物在治疗或预防受试者的干眼失调症中的用途。

根据本发明的另一方面，提供了一种根据本文中本发明的组合物在制备用于治疗或预防受试者的干眼失调症的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，提供了一种治疗或预防受试者干眼失调症的方法，包括将根据本发明的组合物给药受试者的眼睛。

给药可以是局部给至眼睛表面或眼睑。

受试者可以是哺乳动物。在一实施方案中，受试者是人类受试者。受试者可能需要治疗干眼失调症或可能处于发展干眼失调症的风险中。

治疗或预防可包括单次给药或重复给药。给药可以每天一次，或至少每天一次。给药可以是每2天一次。给药可以是每1至7天一次。给药可以每天两次。给药可以每天超过两次。给药可以一天三次或更多次。

干眼失调症可选自干眼症(干燥性角膜结膜炎)；结膜炎；角膜炎；葡萄膜炎；巩膜炎；巩膜外层炎；睑缘炎；和虹膜炎；或其组合。该失调症可以是急性的或慢性的。

在本发明的另一方面，提供了一种包含根据本发明的组合物的滴眼液分配器或洗眼装置。

滴眼液分配器也可以称为滴眼液涂抹器。典型的滴眼液分配器包括用于组合物的储存器和用于组合物的出口。出口可以朝向远端逐渐变细，出口孔在尖端/远端。分配器可以被布置成，例如用盖子密封。滴眼液分配器可以可选地包括注射器装置。

技术人员将熟悉术语“纳米结构脂质载体(NLC)”，其中，其用于由固体和液体脂质作为核心基质而组成的人工泪液。

在固体外壳的上下文中，术语“固体”被理解为是指在室温(即约24℃)下的固体，即外壳在室温下是固体。在液体核的上下文中，术语“液体”被理解为是指在室温(即约24℃)下的液体，即核在室温下是液体。在一实施方案中，NLC颗粒的固体外壳在体温(例如37℃)下是固体。

在固体脂质上下文中，术语“固体”被理解为是指脂质的组合物在室温(即约24℃)下为固体，即脂质在室温下作为固体存在。在一实施方案中，固体脂质在体温(例如37℃)下形成固体。在液体脂质的上下文中，术语“液体”被理解为是指脂质的组合物在室温(即约24℃)下是液体，即脂质在室温下作为液体存在。

术语“预防”是指避免失调症或对失调症进行保护性治疗。预防可以包括降低失调症的风险、降低感染的风险、传播和/或进展的风险，或降低失调症的严重性。

术语“治疗”是指病症或疾病的治愈、症状的缓解或失调症的严重程度或失调症的症状的减轻。

本文所用的术语“干眼失调症”应被理解为是指与干眼相关的典型症状的任何病症，例如一整天都在恶化的干涩感、砂砾感或酸痛感，眼睛发痒、刺痒、刺痛或疲倦，可能伴随疼痛和/或发红。例如，干眼症(干燥性角膜结膜炎)、睑板腺功能障碍或与使用隐形眼镜或某些药物相关的干眼症等病症。

本文所用的术语“治疗剂”、“治疗活性”或“活性剂”应被理解为是指这样的任何小分子或生物药物：其被设置为直接结合细胞、细胞组分、细胞膜、核酸或蛋白质(例如酶)，并旨在激活或抑制生物途径或其他细胞过程。在一实施方案中，固体脂质和/或液体脂质(例如分别为胆固醇和/或甘油三酯)可能不被认为是小分子或生物药物/治疗剂。在另一实施方案中，固体脂质和/或液体脂质(例如分别为胆固醇和/或甘油三酯)可以被认为具有治疗效果，但是NLC可不包含其它药物/治疗剂。

技术人员将理解，本发明的一实施方案或一个方面的可选特征在适当的情况下可适用于本发明的其他实施方案或方面。