具体实施方式

市售离子交换树脂，其典型粒径约为50-150μm。大粒径的商业离子交换树脂产生大粒径的树脂-治疗剂复合物。当树脂-治疗剂复合物被进一步加工时，最终产品的粒径进一步增加。例如，专利US8062667描述了可以通过40目(400μm)的聚合物包衣的树脂酸盐颗粒。US 7067116描述了使用离子交换树脂生产平均粒径为约60至约250μm的包衣离子交换树脂-药物复合物。在这样范围内的粒径导致砂质口感。由砂质引起的令人不快的口感可能会影响儿童对药物的依从性，从而破坏治疗结果，特别是对于儿童年龄组的更年轻端，例如不到两岁的儿童。

大粒径的树脂-治疗剂复合物也会对某些适合年龄的剂型(例如微型片剂或口腔崩解微型片剂)的活性物均匀度产生负面影响。这些片剂的直径通常小于3mm，每片重约5–30mg。因为其给药灵活性、快速崩解和易于吞咽的特点，微型片剂和口腔崩解微型片剂特别适用于儿科患者，尤其是婴儿等较年轻的儿科患者(Thomson SA,et al.Minitablets:newmodality to deliver medicines to preschool-aged children.Pediatrics 2009；123:e235–e8；Spomer N,et al.Acceptance of uncoated mini-tablets in young children:results from a prospective exploratory cross-over study.Arch Dis Child 2012；97:283–6)。然而，如此尺寸和重量的片剂对含量均匀度(即每片活性成分的单独含量)提出了巨大挑战。由于婴儿等儿科患者对剂量准确性的要求，含量均匀度是这些微型片剂的关键质量属性。在精确剂量至关重要的治疗中，例如对于窄治疗指数(NTI)药物，高均匀度甚至更加重要。为了实现微型片剂的均匀度，高的混合均匀度和严格的片剂重量控制是必须的。通过使用常规配制手段(例如分散微粉化的药物物质或溶解药物物质并通过各种干法或湿法制粒工艺将它们均匀地分散在颗粒/共混物中)将药物物质均匀地分散在共混物中，可以实现高的共混物均匀度。然而，这种均匀度改进手段会扩大精细分散的药物物质的令人不快的味道。

大粒径的商业离子交换树脂还会导致混悬剂制剂在储存期间快速沉降，并且其需要剧烈摇晃才能重新分散沉降的树脂。混悬剂的沉降导致潜在的药物均匀度问题。由于单位剂量的混悬剂制剂的典型体积为5至10ml，如果混悬剂不均匀，则无法保证准确的给药。在精确剂量调整至关重要的治疗中，例如对于窄治疗指数(NTI)药物，不均匀的混悬剂给医疗专业人员带来了额外的挑战。

此外，当给儿童施用药物时，在给儿童服用之前，经常通过压碎片剂或清空胶囊内容物，然后将它们与软食物(例如酸奶、果酱等)或饮料(例如果汁)混合来操纵剂型。这种做法在很多方面存在问题，例如剂量损失或剂量摄入不完全、令人不快的味道、不适合缓释制剂，以及也不适合新生儿和两岁以下的婴儿等年龄较小组的儿童。需要一种更好的向儿童施用药物的方法，例如可以容易地分散在牛奶、果汁中并提供良好口感、味道和均匀度的药物剂型。

目前的树脂酸盐制剂的粒径不能很好地满足上述目的。砂质和均匀度担忧将阻止这种制剂被喷洒、混合或悬浮在柔软的食物或液体中，尤其不适合喷洒或悬浮在新生儿或婴儿的牛奶中。当前的树脂酸盐制剂的较大粒径也不能提供足够的均匀度保证，以及其制造和使用期间制剂(如微型片剂/口腔崩解微型片剂、低单位剂量体积混悬剂或者混悬用粉末)的掩味/遮味特征。

本公开提供一种药物组合物，其包含微粉化离子交换树脂颗粒和至少一种治疗剂，该治疗剂通过离子相互作用可释放地结合到微粉化树脂颗粒上以形成树脂-治疗剂复合物。该树脂-治疗剂复合物具有小于50μm的粒径，并且将药物组合物被配制成用于老年患者和儿科患者，尤其是新生儿和婴儿的具有树脂-治疗剂复合物的分散均匀和降低砂质口感的剂型。它还在剂量调整情况下提供更准确的剂量。在微型片剂的情况下，它在掩味和改善各个微型片剂的含量均匀度方面都提供益处。因此，所公开的微粉化药物树脂酸盐代表了开发适合年龄的制剂的有效策略，特别是对于儿科和老年患者。

I.微粉化药物树脂酸盐基组合物

A.树脂-药物复合物

一方面，本公开提供一种用于口服施用的药物组合物。该药物组合物包含粒径小于50μm的微粉化离子交换树脂颗粒，和至少一种治疗剂，该治疗剂通过离子相互作用可释放地结合到微粉化树脂颗粒上以形成树脂-治疗剂复合物(药物树脂酸盐)。树脂-治疗剂复合物具有小于50μm的粒径，并且将药物组合物被配制成可以产树脂-治疗剂复合物的分散均匀的剂型(例如，液体剂型或固体剂型)，其中小于10重量％(例如，小于8重量％、小于6重量％、小于4重量％、小于2重量％、小于1重量％)的树脂颗粒呈聚集体的形式。由于树脂-治疗剂复合物的小粒径和均匀分散，治疗剂的味道被基本上掩盖并且与含有粒径大于50μm的树脂颗粒的剂型相比，该剂型具有降低的砂质口感。此外，由于树脂-治疗剂复合物的小粒径，某些剂型的药物含量均匀度，例如微型片剂/口腔崩解微型片剂、低单位剂量体积混悬剂或混悬用粉末，可以确保与味道隐藏/掩盖功能相结合。

所公开的树脂-治疗剂复合物，当配制成口服混悬剂时，由于其粒径小，形成沉淀的倾向较小，更容易再分散，在液体介质中分布更均匀，可以更准确地给药并且以小液体体积(如<5ml)给药。树脂-治疗剂复合物基口服混悬剂特别适用于需要灵活调整剂量以确保治疗效果并使副作用最少化的药物，例如用于个体化治疗，如ICU中的儿科治疗，以及用于需要个体化给药的任何情况的需要根据患者医疗状况(例如受损的肝脏或肾功能)进行剂量调整的NPI药物。

此外，树脂-治疗剂复合物可以通过分散在诸如酸奶、果酱、布丁等的软食物或诸如果汁、牛奶、水、蜂蜜等的液体中而施用给特定组的患者(例如儿科和老年患者)。由于其掩味和良好的口感属性，它还可以添加到婴儿配方食品中用于施用。

在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂-治疗剂复合物的最大尺寸可以为约0.5μm至约50μm，例如，其最大尺寸为约1μm至约40μm、约1μm至约30μm、约1μm至约20μm或约1μm至约10μm。在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂-治疗剂复合物的最大尺寸可以为约5μm至约50μm，例如，其最大尺寸为约5μm至约40μm、约5μm至约30μm、约5μm至约20μm或约5μm至约10μm。在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂-治疗剂复合物的最大尺寸可以为约10μm至约50μm，例如，约10μm至约40μm、约10μm至约30μm、或约10μm至约20μm。

在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有小于约50μm的最大尺寸(例如直径)。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物具有小于约40μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物具有小于约30μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物具有小于约20μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物具有小于约10μm的最大尺寸。

在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约0.5μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约1μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约1μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约1μm和约20μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约1μm和约10μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约5μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约5μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约5μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约5μm和约20μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约5μm和约10μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约10μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约10μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约10μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物可具有在约10μm和约20μm之间的平均直径。

树脂-治疗剂复合物可以具有多种不同的形状，包括球体、扁球体、圆柱体、卵形体、椭圆体、壳体、立方体、长方体、圆锥体、角锥体、棒体(例如，圆柱体或具有正方形或矩形横截面的细长结构)、四肢类(具有四个腿状附属物的粒子)、三角形、棱柱等。

可能期望使用在尺寸、形状和/或组成方面相对统一的树脂-治疗剂复合物群体，使得树脂-治疗剂复合物的每个颗粒具有相似的特性。例如，至少80％、至少90％或至少95％的颗粒可具有落入平均直径或最大尺寸的5％、10％或20％内的直径或最大尺寸。在一些实施方案中，树脂-治疗剂复合物的群体在尺寸、形状和/或组成方面可以是多样的。

在一些实施方案中，使用树脂-治疗剂复合物的一个或多个基本上均匀的群体，例如，2、3、4、5个或更多个具有可区分特性(例如，尺寸、光学特性)或与不同的治疗剂相关的基本上均匀的群体。例如，每个颗粒群体可以与一种治疗剂相关联。在一些实施方案中，所公开的药物组合物可以包括两个或更多个树脂-治疗剂复合物群体，每个群体与一种治疗剂相关联。应当理解，具有可区分特性的两个或更多个群体的组合可以被认为是单个群体。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含分散剂，从而当药物组合物重新分散在液体介质中时，产生树脂-治疗剂复合物的均匀分散并且小于20重量％(例如小于15重量％、小于10重量％、小于8重量％、小于6重量％、小于4重量％、小于2重量％、小于1重量％)的树脂颗粒呈聚集体的形式。

分散剂可以是(1)水溶性物质，其选自水溶性聚合物、亲水性表面活性剂、糖类，例如明胶、阿拉伯胶、琼脂糖、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆或它们的组合，或(2)通常称为“崩解剂”的水不溶性但亲水且可膨胀的材料，其选自交联或非交联的合成或天然聚合物，例如羧基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸。对于打算分散到有机介质中的药物组合物，分散剂可以是溶剂可溶性材料，该溶剂可溶性材料选自溶剂可溶性聚合物、亲脂性表面活性剂、磷脂、脂肪酸，例如聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、硬脂酸、油酸或它们的组合。

(1)离子交换树脂

适用于这些制剂的离子交换树脂是水不溶性的并且包含优选药理学惰性的有机和/或无机基质，所述基质含有离子性的或能够在合适的pH条件下离子化的官能团。有机基质可以是合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如改性纤维素和右旋糖酐)。无机基质可以包括通过添加离子基团而被改性的硅胶。共价键合的离子基团可为强酸性(例如磺酸、磷酸)、弱酸性(例如羧酸)、强碱性(例如伯胺)、弱碱性(例如季铵)、或者酸性和碱性基团的组合。一般而言，适用于离子交换色谱和诸如水的去离子等应用的离子交换剂类型适用于本公开。H.F.Walton在Chromatography.(E.Hoffmann),van Nostrand Reinhold Company,New York(1975)的“Principles of Ion Exchange”(第312-343页)和“Techniques and Applications ofIon-Exchange Chromatography”(第344-361页)中描述了此等离子交换剂。可用于本发明的离子交换树脂具有约6毫当量(meq)/g或以下(例如约5.5meq/g、约5meq/g、约4.5meq/g、约4meq/g、约3.5meq/g、约3meq/g)的交换容量。

具有规则或不规则形状且直径高达约1,000微米的市售离子交换树脂的液体剂型是砂质的。因此，根据本公开的一方面，离子交换树脂颗粒可以经历尺寸减小过程(例如，研磨、均化)以获得粒径小于或等于50μm的微粉化树脂颗粒。

在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂颗粒的最大尺寸可以为约0.5μm至约50μm，例如，其最大尺寸为约1μm至约40μm、约1μm至约30μm、约1μm至约20μm或约1μm至约10μm。在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂颗粒的最大尺寸可以为约5μm至约50μm，例如，其最大尺寸为约5μm至约40μm、约5μm至约30μm、约5μm至约20μm或约5μm至约10μm。在一些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的树脂颗粒的最大尺寸可以为约10μm至约50μm，例如，约10μm至约40μm、约10μm至约30μm、或约10μm至约20μm。

在一些实施方案中，树脂颗粒可具有小于约50μm的最大尺寸(例如，直径)。在一些实施方案中，树脂颗粒具有小于约40μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂颗粒具有小于约30μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂颗粒具有小于约20μm的最大尺寸。在一些实施方案中，树脂颗粒具有小于约10μm的最大尺寸。

在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约0.5μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约1μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约1μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约1μm和约20μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约1μm和约10μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约5μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约5μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约5μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约5μm和约20μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约5μm和约10μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约10μm和约50μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约10μm和约40μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约10μm和约30μm之间的平均直径。在一些实施方案中，树脂颗粒可具有在约10μm和约20μm之间的平均直径。

可能期望使用在尺寸、形状和/或组成方面相对统一的树脂颗粒群体，使得树脂颗粒的每个颗粒具有相似的特性。例如，至少80％、至少90％或至少95％的颗粒可具有落入平均直径或最大尺寸的5％、10％或20％内的直径或最大尺寸。

在一些实施方案中，树脂颗粒的群体在尺寸、形状和/或组成方面可以是多样的。规则和不规则形状的树脂颗粒均可用于本发明。规则形状的颗粒是那些基本上符合诸如球形、椭圆形、圆柱形等几何形状的颗粒，其例如是Dow XYS-40010.00和Dow XYS-40013.00(陶氏化学公司)。不规则形状的颗粒是所有不被认为是规则形状的颗粒，例如具有无定形形状的颗粒和由于表面通道或变形而具有增加的表面积的颗粒。这种类型的不规则形状的离子交换树脂例如是Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、DUOLITE AP143/1083(罗门哈斯公司)。

合适的离子交换树脂包括阴离子交换树脂，诸如本领域中已经描述的并且是可商购的。这些树脂特别适合与酸性药物一起使用，包括例如烟酸、甲芬那酸(mefanimicacid)、吲哚美辛、双氯芬酸、瑞格列奈、酮洛芬、布洛芬、丙戊酸、兰索拉唑、氨溴索、奥美拉唑、对乙酰氨基酚、托吡酯和卡马西平、戊巴比妥、华法林、三氨蝶呤和泼尼松龙，以及它们的前药、盐、异构体、多晶型物和溶剂化物，以及其它本文所确认和/或本领域中已知的药物。

阴离子交换树脂的实例是消胆胺树脂，一种带有聚苯乙烯基质和季铵官能团的强碱1型阴离子交换树脂粉末。可交换的阴离子通常为氯离子，其可以被几乎任何阴离子物种交换或置换。市售的消胆胺树脂是PUROLITE^TM A430MR树脂。根据生产商所述，该树脂具有小于150μm的平均粒度范围，在4-6范围内的pH，和1.8-2.2当量/干克的交换容量。另一种药物级的消胆胺树脂可以DUOLITE^TM AP143/1094获得，生产商描述为95％的粒径小于100微米，且40％小于50微米。来自这些及其它树脂的供货商的商业文献并入本文作为参考(PUROLITE A-430MR；DOW Cholestryramine USP，形式编号177-01877-204，陶氏化学公司；DUOLITE AP143/1083，罗门哈斯公司，IE-566EDS)。可用于本发明的碱性树脂的另一实例包括阴离子交换树脂，如Duolite AP143/1093(考来烯胺树脂)。Duolite AP143/1093具有1.8-2.2meq/g的甘氨胆酸钠交换容量，和不少于95％为小于100微米且不少于40％为小于50微米的粒径范围。

阳离子交换树脂(例如AMBERLITE IRP-69)特别适用于具有阳离子官能性的药物及其它分子，包括例如阿昔洛韦、替硝唑、去铁酮、甲腈咪胍、羟考酮、立马醋胺(remacemide)、尼古丁、吗啡、胍法辛、氢可酮、卡巴拉汀、右美沙芬、萘心安、倍他洛尔、4-氨基吡啶、氯苯吡胺、帕罗西汀、盐酸度洛西汀、盐酸阿托西汀、利培酮、阿托伐醌、奥司他韦、艾司洛尔、纳洛酮、苯丙醇胺、吉米沙星、羟吗啡酮、氢化吗啡酮、纳布啡和O-去甲基文拉法辛，以及它们的前药、盐、异构体、多晶型物及溶剂化物，以及其它本文所确认和/或本领域中已知的药物。容易选择阳离子交换树脂用于这些碱性药物或其它本文所确认的药物和/或本领域技术人员已知的那些。

可用于本发明的代表性酸性树脂包括从罗门哈斯公司/陶氏获得的药物级强酸性阳离子交换树脂，如AMBERLITE IRP-69(聚苯乙烯磺酸钠)，和弱酸性阳离子交换树脂Amberlite IRP-64(聚甲基丙烯酸)。Amberlite IRP-69具有110至135mg/g钾的离子交换容量，和10.0-25.0％为大于75微米且不多于1.0％为大于150微米的粒径范围。AmberliteIRP-64具有约10.0mg/g的离子交换容量以及<＝1.0％为大于150微米、15.0-30.0％为大于75微米且<＝70.0％为小于50微米的粒径范围。其交换容量通常在约3至4meq/g干树脂的范围内。

经选择的离子交换树脂可进一步通过制造商或购买者进行处理，以使药物应用或改善的组合物性能的安全性最大化。存在于树脂中的杂质可通过使用一般螯合剂、抗氧化剂、防腐剂，如乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸氢钠等，通过在复合之前或复合期间或之后，在制备的任何阶段加入它们而去除或中和。这些杂质以及与它们结合的螯合剂可在用释放延缓剂和扩散屏障涂层进一步处理之前去除。

在一些实施方案中，树脂颗粒是阴离子型离子交换树脂颗粒或阳离子型离子交换树脂颗粒。树脂颗粒可以是交联磺化聚苯乙烯离子交换树脂(例如，Amberlite IRP-69)、交联甲基丙烯酸和二乙烯基苯共聚物离子交换树脂(例如，Amberlite IRP-64)、二亚乙基三胺与1-氯-2,3-环氧丙烷的交联共聚物离子交换树脂(例如，盐酸考来替泊)，或苯乙烯和带有季铵官能的二乙烯基苯的交联共聚物离子交换树脂(例如，Duolite AP143/1093)。在一些实施方案中，树脂颗粒是Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、盐酸考来替泊或Duolite AP143/1093。

在一些实施方案中，树脂颗粒具有小于6(例如，小于5、小于4、小于3、小于2)毫当量/克(meq/g)干树脂的离子交换容量。

(2)治疗剂

按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂(或药物)的量可以在约0.00001％至约90％的范围内。在一些实施方案中，按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂的量为至少0.00001％并且在约0.00001％至约80％的范围内。在一些实施方案中，按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂的量在约0.00001％至约70％的范围内。在一些实施方案中，按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂的量在约0.00001％至约60％的范围内。在一些实施方案中，按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂的量在约0.00001％至约50％的范围内。在一些实施方案中，按树脂-治疗剂复合物的重量计，负载到离子交换树脂上的治疗剂的量在约0.00001％至约40％的范围内。

在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.0000001∶1至3∶1的范围内，以无水分、游离酸或碱为基础计算。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.000001∶1至1∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.00001∶1至1∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.0001∶1至1∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.001∶1至1∶1的范围内。

就化学性质而言，适用于这些制剂的治疗剂为酸性、碱性、两性、或两性离子分子。这种治疗剂包括小分子，以及经选择的较大分子，包括化学分子及生物物质，例如蛋白质或其片段(例如肽、多肽等)、酶、抗体或抗体片段。

治疗剂的选择基于分子中包含的基团，例如氨基，该基团将容易结合带电络合剂，如离子交换树脂。带有酸性或碱性官能团(例如胺、亚胺、咪唑基、胍、哌啶基、吡啶基、季铵或其他碱性基团，或羧酸、磷酸、酚、硫酸、磺酸或其他酸性基团)的任何治疗剂可以与带相反电荷的树脂结合。代表性的治疗剂描述于例如Van Lengerich的WO98/18610；Li等人的第6,512,950号美国专利和Kelleher等人的第4,996,047号美国专利。

带有酸性或碱性官能团并因此可与结合树脂复合的治疗剂的实例包括但不限于乙酰水杨酸、阿仑棒酸、阿洛司琼、金刚烷胺、氨氯地平(Amlopidine)、阿那格雷、阿加曲班、阿托西汀、阿托伐他汀、阿奇霉素脱水物、巴柳氮、溴隐坦(Bromocriptan)、安非他酮、坎地沙坦、卡铂、头孢曲松、克拉维酸、克林霉素、西咪替丁(Cimetadine)、脱氢胆(酸)、右哌甲酯、双氯芬酸、双环胺、二氟尼柳、地尔硫卓、多奈哌齐、多柔比星、多虑平、表柔比星、依托度酸、依他尼酸、非诺洛芬、氟西汀、呋喃苯胺酸、胍法辛、吉非罗齐、羟嗪、布洛芬、丙咪嗪、左旋甲状腺素、碘塞罗宁、马普替林(Maprolitline)、氯苯甲嗪、美沙酮、哌醋甲酯、米诺环素、米托蒽醌、莫西沙星、霉酚酸、萘普生、尼氟灭酸、氧氟沙星、昂丹司琼、奥司他韦、泮托拉唑、帕罗西汀、硫丙麦角林、普拉克索、苯妥英、普伐他汀、丙磺舒、雷贝拉唑、利塞膦酸、视黄酸、罗匹尼罗、司来吉兰、舒林酸、坦索罗辛、替米沙坦(Telmisertan)、特比萘芬、茶碱、替鲁膦酸、亭扎肝素、替卡西林、丙戊酸、水杨酸、司维拉姆、齐拉西酮、唑来膦酸、醋奋乃静、沙丁胺醇、阿莫曲坦、阿米替林、安非他明、阿曲库铵、倍氯米松、苯托品、比哌立登、波生坦、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、咖啡因、卡培他滨、卡麦角林、西替利嗪、氯环力嗪(Chlocylizine)、氯苯吡胺、氯苯沙明、氯丙嗪、西酞普兰、克拉维酸钾、环丙沙星、氯马斯汀、克罗米酚、氯压定、氯吡格雷、可待因、苯甲嗪、环苯扎林、赛庚啶、地拉夫定、二乙胺苯丙酮、双丙戊酸、去郁敏、右哌甲酯、右溴苯那敏、右氯苯那敏、Dexchlor、右旋安非他命、右旋苯异丙胺、右美沙芬、甲硫二苯马尼、苯海拉明、多拉司琼、多西拉敏、依诺肝素、麦角胺、Ertepenem、依普罗沙坦、依他普仑、埃索美拉唑、非诺多泮、芬太尼、非索非那定、氟伐他汀、氟非那嗪、氟替卡松、福辛普利、夫罗曲坦、加巴喷丁、加兰他敏、加替沙星、吉西他滨、氟哌啶醇、透明质酸盐(Hyalurondate)、氢可酮、羟化氯喹、莨菪碱、伊马替尼、亚胺培南、Ipatropin、赖诺普利、亮丙瑞林、左丙氧芬、洛沙坦、氨水杨酸、甲哌佐酯、哌替啶、恢压敏、Mesalimine、美索达嗪、奥西那林(Metaproteranol)、二甲双胍、Methdialazine、甲基东莨菪碱、美西麦角、美托洛尔、甲硝唑、咪拉地尔、孟鲁司特、吗啡、莫米松、那拉曲坦、奈非那韦、去甲替林、诺司卡品、奈得林、邻甲苯海明、奥司他韦、奥昔布宁、罂粟碱、镇痛新、苯甲曲秦、苯丁胺、吡格列酮、匹鲁卡品、普鲁氯嗪、美吡拉敏、奎硫平(Quetapine)、雷尼替丁、卡巴拉汀、罗格列酮、氟替卡松、舍曲林、甲磺胺心定、舒马曲坦、他唑巴坦、他克莫司、它莫西芬、噻氯匹定、托吡酯、托特罗定、曲普瑞林、曲吡那敏、曲普利定、曲马朵、曲伐沙星、熊去氧胆酸、普马嗪、丙氧芬、萘心安、伪麻黄碱、美吡拉敏、奎尼定、羟丁酸钠、舍莫瑞林、他克莫司、替加色罗(Tegaseroid)、特立帕肽、托特罗定、双羟萘酸曲普瑞林、东莨菪碱(Scoplolamine)、万拉法新、Zamivir、氨基己酸、氨基水杨酸、氢化吗啡酮、Isosuprine、左啡诺、Melhalan、萘啶酸以及对氨基水杨酸。

在一些实施方案中，治疗剂是酸性的，包括含有羧基的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可以是脱氢胆酸、二氟尼柳、依他尼酸、非诺洛芬、呋喃苯胺酸、吉非罗齐、布洛芬、萘普生、苯妥英、丙磺舒、舒林酸、茶碱、水杨酸和乙酰水杨酸中的一种。

在一些实施方案中，其中治疗剂是碱性的，包括含有胺基的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂可以是以下中的一种：醋奋乃静、阿米替林、安非他明、苯托品、比哌立登、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯环利嗪、氯苯吡胺、氯苯沙明、氯丙嗪、氯马斯汀、克罗米酚、氯压定、可待因、苯甲嗪、环苯扎林、赛庚啶、去郁敏、右溴苯那敏、右旋氯苯吡胺、右旋安非他命、右美沙芬、双环胺、二苯马尼、苯海拉明、多虑平、多西拉敏、麦角胺、氟非那嗪、氟哌啶醇、氢可酮、羟化氯喹、羟嗪、莨菪碱、丙咪嗪、左丙氧芬、马普替林、氯苯甲嗪、甲哌佐酯、哌替啶、恢压敏、美索达嗪、美沙酮、甲地嗪、甲基东莨菪碱、美西麦角、美托洛尔、去甲替林、诺司卡品、奈得林(nylindrin)、邻甲苯海明、罂粟碱、镇痛新、苯甲曲秦、苯丁胺、苯丙醇胺、美吡拉敏、曲吡那敏、曲普利定、普马嗪、丙氧芬、萘心安、伪麻黄碱、美吡拉敏、奎尼定、东莨菪碱、右美沙芬、氯苯吡胺和可待因。

在一些实施方案中，治疗剂是两性的。在一些实施方案中，治疗剂可以是以下中的一种：氨基己酸、氨基水杨酸、氢化吗啡酮、异克舒令、左啡诺、美法仑、吗啡、萘啶酸和对氨基水杨酸。

在一些实施方案中，治疗剂选自兴奋剂；镇痛剂；麻醉剂；平喘药；抗关节炎药；抗癌剂；抗胆碱药；抗惊厥剂；抗抑郁剂、抗糖尿病药；止泻药；止吐剂；驱肠虫药；抗组胺药；降血脂药；抗高血压药；抗感染剂；抗炎剂；抗偏头痛药；抗肿瘤药；抗帕金森病活性剂；止痒剂；抗精神病药；退热剂；镇痉剂；抗结核药；抗溃疡药；抗病毒剂；抗焦虑药；食欲抑制剂(厌食剂)；注意缺失障碍和注意缺陷多动障碍活性剂；心血管药物，包括钙通道阻滞剂和抗心绞痛药；中枢神经系统(CNS)药剂；β-受体阻滞剂和抗心律失常剂；中枢神经系统兴奋剂；利尿剂；遗传物质；激素溶解剂；催眠药；降血糖药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉品拮抗剂；尼古丁；营养剂；副交感神经阻滞药；肽活性剂；精神兴奋剂；镇静剂；催涎剂；类固醇；戒烟剂；拟交感神经药；镇定剂；血管舒张剂；β-激动剂；子宫收缩松解药；以及它们的组合。

此外，上述确定的治疗剂的药学活性代谢物或药学上可接受的前药、盐、异构体、多晶型物和溶剂化物也可用于本发明。此外，具体列出的盐的游离碱可以被其他药学上可接受的盐取代，或用作游离碱，或为前药形式。

B.剂型

所公开的药物组合物可以配制成各种剂型，例如混悬剂(如液体混悬剂)、混悬用干粉剂、口腔崩解片剂、最长尺寸小于或等于3mm的微型片剂或口腔崩解微型片剂、咀嚼片、口服果冻和口服软糖。

在又一个实施方案中，该制剂可包含多于一种治疗剂。例如，该制剂可以含有与另一治疗剂的组合的第一树脂-治疗剂复合物，所述另一治疗剂可以在相同的或第二树脂-治疗剂复合物中。在又一个实施方案中，该制剂可以含有与一种或多种不在树脂-治疗剂复合物中的治疗剂组合的树脂-治疗剂复合物。

可以将树脂-治疗剂配制成可以通过任何适当途径递送，包括例如口服、局部、经皮、舌下、肌内、经直肠、经口含化或经阴道。优选地，复合物被配制用于口服递送。

包含所公开的微粉化树脂-治疗剂复合物的药物组合物可以储存以备将来使用或与常规药学上可接受的载体一起迅速配制以制备用于口服、鼻胃管或通过其他方式递送的最终可摄取组合物。例如，根据本发明的组合物可以采用诸如混悬剂的液体制剂、混悬用干粉剂、或诸如胶囊、片剂、囊片、舌下剂、粉末剂、纸囊片(wafer)、条、凝胶(包括液体凝胶)等的其他固体制剂的形式。在一个实施方案中，将片剂配制成口腔崩解片剂或口腔崩解微型片剂。这种口腔溶解片剂可在小于约60秒内在口中崩解。

可以使用常规的药学上可接受的载体或赋形剂和确立已久的技术来配制药物组合物。不希望受其限制，这种传统载体或赋形剂包括稀释剂、粘合剂及粘着剂(即纤维素衍生物及丙烯酸衍生物)、润滑剂(即硬脂酸镁或钙、或植物油、聚乙二醇、滑石、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯)、增稠剂、增溶剂、湿润剂、崩解剂、着色剂、调味剂、稳定剂、甜味剂、以及诸如缓冲剂和吸附剂的各种物质，以用于制备特定药物组合物。除了对本领域普通技术人员而言是显而易见的其它成分之外，稳定剂可包括防腐剂和抗氧化剂。

合适的增稠剂包括例如黄芪胶；黄原胶；膨润土；淀粉；阿拉伯胶及纤维素的低级烷基醚(包括纤维素醚的羟基及羧基衍生物)。纤维素的实例包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC)和含有羧甲基纤维素钠的MCC。在一个实施方案中，以每组合物的体积约0.1至约1.0重量％(w/v)，优选为组合物的约0.5％w/v的量使用和掺入黄芪胶。以约0.025至约0.5％w/v，优选约0.25％w/v的量使用黄原胶。

诸如硫酸铝、卡波姆、磷酸氢二钾、铝硅酸镁盐、膨润土等的絮凝剂。本发明的组合物中也可使用诸如十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、Spans、吐温等的润湿剂，如标准教科书中所描述的，以促进任何疏水成分的分散。组合物中润湿剂的浓度应选择为在润湿剂的可行最低浓度下实现成分在组合物中的最佳分散。应当理解，过量浓度的润湿剂可能导致作为糖浆混悬剂的组合物絮凝。本领域技术人员熟知合适的经验方法来确定合适的润湿剂和浓度以实现最佳分散并避免结块。本领域技术人员熟知合适的经验方法来确定合适的润湿剂和浓度以实现最佳分散并避免絮凝。合适的润湿剂列在美国药典29中。

药物树脂酸盐组合物还包括湿润剂以赋予液体更大的粘度和稳定性。可用于本发明制剂的合适湿润剂包括甘油、聚乙二醇、丙二醇及其混合物，优选地以组合物的约5％至约20％w/v的量，并优选以组合物的约5％至约15％w/v的量，最优选以组合物的约8％w/v的量使用和掺入聚乙二醇。

口服液体组合物还可以包含其量为总制剂的至多约5.0％w/v，优选约0.02％至约3.0％w/v的一种或多种表面活性剂。用于制备本发明的最终药物组合物的表面活性剂通常是有机材料，其有助于成分在水性体系中的稳定和分散以获得合适的均质组合物。优选地，选择的表面活性剂是非离子表面活性剂，例如聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。这些在商业上称为TWEENS和SPANS，并以多种结构和分子量生产。尽管可以使用多种表面活性剂中的任何一种，但优选使用来自包括聚山梨醇酯共聚物(脱水山梨糖醇-单-9-十八碳烯酸酯-聚(氧-1,2-乙二醇))的组的化合物。该化合物还增加了保持任何调味剂和甜味剂均匀溶解和分散在溶液中的功能。合适的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80及其混合物。最优选地，使用聚山梨醇酯80。表面活性剂组分占总组合物的约0.01％至约2.0％w/v，并且优选占组合物总重量的约0.1％w/v。

可以使用与聚山梨醇酯组合使用的第二乳化剂/表面活性剂并且优选为泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407。泊洛沙姆407具有约22的HLB(亲水/亲油平衡)，并且以商品名Pluronic-F127(BASF-NJ)出售。两种表面活性剂可以基本上等量使用。例如，泊洛沙姆407和聚山梨醇酯80可各自以制剂总重量的约0.02％至约4.0％w/v的水平一起使用。

水性混悬剂可通过在任选地加入适当的粘度增强剂(例如纤维素衍生物、黄原胶等)的情况下将药物-离子交换树脂组合物分散在合适的水性运载体中来获得。非水混悬剂可通过在任选地加入适当的粘度增强剂(例如氢化食用脂肪、硬脂酸铝等)的情况下将前述组合物分散在合适的非水基运载体中来获得。合适的非水性运载体包括例如杏仁油、花生油、大豆油、或分馏的植物油，如分馏的椰子油。

药物组合物也可以与防腐剂一起配制。有用的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、依地酸(edentate)的盐(还称为乙二胺四乙酸或EDTA的盐，如EDTA二钠)、对羟基苯甲酸酯类(例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯或羟苯甲酸丁酯等)和山梨酸。其中有用的防腐剂包括其中一些在以上列出的螯合剂及其它螯合剂，例如氨三乙酸(NTA)；乙二胺四乙酸(EDTA)、羟乙基乙二胺四乙酸(HEDTA)、二乙三胺五乙酸(EPTA)、1,2-二氨基丙烷四乙酸(1,2-PDTA)；1,3-二氨基丙烷四乙酸(1,3-PDTA)；2,2-亚乙基二氧基双[乙基亚氨基二(乙酸)](EGTA)；1,10-双(2-吡啶甲基)-1,4,7,10-四氮杂癸烷(BPTETA)；乙二胺(EDAMINE)；反式-1,2-二氨基环己烷-N,N,N’,N’-四乙酸(CDTA)；乙二胺-N,N’-二乙酸酯(EDDA)；吩嗪硫酸甲酯(PMS)；2,6-二氯-靛酚(DCPIP)；双(羧甲基)二氮-18-冠-6(CROWN)；朴吩；叶绿素；二巯丙醇(2,3-二巯基-1-丙醇)；柠檬酸；酒石酸；富马酸；苹果酸以及它们的盐。以上所列的防腐剂为示例性的，但必须在每种制剂中评估每个防腐剂以确定防腐剂的相容性和效能。评估药物制剂中防腐剂的效能的方法是本领域技术人员已知的。防腐剂的其他实例为对羟基苯甲酸酯类防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯及对羟基苯甲酸丁酯。对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯是最优选的。优选地，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯二者是以对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的比例为约2.5∶1至约16∶1，优选地9∶1存在于制剂中的。

在使用辅助甜味剂的情况中，该制剂包含本领域中已知的那些甜味剂，包括天然及人工甜味剂。因此，附加的甜味剂可以选自以下非限制性列表：水溶性甜味剂，例如单糖、双糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、部分水解淀粉或玉米糖浆固体和诸如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇的糖醇及它们的混合物。通常，甜味剂的量将随特定液体制剂所选择的甜味剂的期望量而变化。当使用易萃取的甜味剂时，该量通常为0.001至约90重量％(每体积的最终液体组合物)。上述水溶性甜味剂优选以每体积最终液体组合物约5重量％至约70重量％，优选约10重量％至约50重量％的量使用。比较起来，人工甜味剂[例如三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾和二肽基甜味剂]以每体积最终液体组合物约0.005重量％至约5.0重量％，最优选地约0.01重量％至约2.5重量％的量使用。这些量是为实现所需甜味剂水平通常所需的，与由芳香油实现的芳香程度无关。

合适的调味剂包括天然和人工调味剂，可以设想诸如薄荷的薄荷类、薄荷醇、人造香草、肉桂、各种果实调味剂(单独或混合)、精油(即百里酚、桉油精、薄荷醇及水杨酸甲酯)等。所用调味剂的量通常是受制于如风味种类、个体风味及期望的强度等因素的偏好问题。因此，可改变用量以获得终产品期望的结果。此类改变在本领域技术人员的能力范围内而无须过度实验。调味剂的通常用量视个体风味而变动，并且可以例如为每体积最终组合物重量约0.01至约3重量％的量。

可用于本发明的着色剂包括诸如二氧化钛的颜料，其可以以至多约1重量％/体积，优选至多约0.6重量％/体积的量加入。而且，着色剂可包括适合用于食品、药品及化妆品应用的染料，并且称为D&C和F.D.&C.染料等。可接受供前述使用范围的材料优选是水溶性的。示例性实例包括靛蓝类染料，称为F.D.&C.蓝色2号(其为5,5’-靛蓝二磺酸的二钠盐)。类似地，称为F.D.&C.绿色1号的染料包含三苯基甲烷染料，并且为4-[4-N-乙基对磺基苄基氨基]二苯基亚甲基)-[1-(N-乙基-N-对锍基苄基)-2,5-环己二烯酸亚胺]的单钠盐。所有F.D.&C.及D.&C.及其对应的化学结构的完全引述可参见Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第5册，第857-884页，该文本相应地并入本文作为参考。

可使用的合适的油和脂肪包括部分氢化的植物或动物脂肪，例如椰子油、棕榈仁油、牛脂、猪油等。以最终产品的重量计，这些成分通常以至多约7.0％，优选至多约3.5％的量使用。

当需要时，可以使用合适比例的单独或混合物形式的抗氧化剂，例如抗坏血酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯和没食子酸辛酯等。

包含微粉化树脂-治疗剂复合物的产品也在本公开的范围内。在一些实施方案中，该产品可以在准备好施用的形式的包装中，例如泡罩包装、瓶、注射器、箔包装、小袋或其它适当的容器。在一些实施方案中，药物组合物在包装中呈浓缩形式，任选地含有制备最终施用溶液所需的稀释剂。在一些实施方案中，该产品含有固体形式的可用于本发明的化合物以及任选地含有用于树脂-治疗剂复合物的适当混悬剂基质或其它载体的单独容器。

在一些实施方案中，以上包装/套件包括其它部件，例如计量设备/装置，用于产品的稀释、混合和/或施用的说明书，其它容器，鼻胃管等。其它包装/套件部件对本领域普通技术人员而言是显而易见的。例如，已经描述了用于可挤压瓶的各种液体计量装置[于1960年提交的第6,997,358、3,146,919号美国专利，于1968年提交的第3,567,079号美国专利，以及于1986年提交的GB 2201395]。第6,997,219号美国专利提供了用于分配多种组合物的装置。

该制剂可以施用于有此需要的任何患者。虽然优选的患者是人，但动物，尤其是家畜，如狗、猫、马、牛、绵羊、山羊和飞禽，也可以用该制剂进行治疗。基于向需要这种治疗的患者提供所需剂量以减轻症状或治疗病症的量来选择待施用的活性成分的量。

II.制备方法

所公开的树脂-治疗剂复合物可以通过在与一种或多种药物结合之前首先将离子交换树脂减小至微粉化尺寸来生产。它也可以通过首先将树脂与一种或多种药物结合，然后减小到适当的微粉化尺寸来生产。

一方面，本公开还提供一种制备用于口服施用的药物组合物的方法。该方法包括：(1)通过使包含粒径大于50μm的离子交换树脂颗粒的悬浮液进行一次或多次尺寸减小过程以获得粒径等于或小于50μm的微粉化离子交换树脂颗粒来使离子交换树脂颗粒微粉化；(2)将所得微粉化离子交换树脂颗粒与至少一种治疗剂接触以形成树脂-治疗剂复合物；和(3)与药学上可接受的载体混合以形成药物组合物，该药物组合物在配制成液体或固体口服剂型时可以产生树脂-治疗剂复合物的均匀分散，其中小于10重量％(例如，小于8重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％)的树脂颗粒呈聚集体的形式。

在另一方面，该方法包括：(1)使粒径大于50μm的离子交换树脂颗粒与至少一种治疗剂接触以形成树脂-治疗剂复合物；(2)通过使树脂-治疗剂复合物进行一次或多次尺寸减小过程以获得粒径等于或小于50μm的微粉化树脂-治疗剂复合物来使树脂-治疗剂复合物微粉化；和(3)与药学上可接受的载体混合以产生药物组合物，该药物组合物可以配制成提供树脂-治疗剂复合物的均匀分散的液体或固体口服剂型，其中小于10重量％(例如，小于8重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％)的树脂颗粒呈聚集体的形式。

本领域存在许多已知的方式来减小离子交换树脂或树脂-治疗剂复合物的尺寸。研磨是最常用的尺寸减小方式。研磨可以在其干燥状态下进行(干磨)或悬浮在液体介质中(湿磨)。下面更详细地描述了一些典型的研磨方法。

喷射研磨是一种干磨工艺，不使用机械部件，而是使用加压气体来产生高颗粒速度和颗粒之间的高能量撞击。在这种微粉化方法中，高速压缩空气流被注入一个腔室，在该腔室中，起始原料通过速率受控的进料器进料。当颗粒进入气流时，它们会被加速并以高速相互碰撞并与研磨室的壁发生碰撞。颗粒尺寸减小是由撞击和磨损的组合引起的。撞击产生于快速移动的颗粒和颗粒之间碰撞到研磨室的壁上。当颗粒彼此快速移动时，会在颗粒表面发生磨损，从而产生可能使它们破裂的剪切力。分级器可以集成到研磨系统中，使得只有足够细或获得的尺寸低于预定截断尺寸的颗粒被夹带在排出的空气流中并从研磨室中去除。离开喷射碾机室后，工艺气体通过旋风过滤器与固体颗粒分离。

介质研磨可以被认为是球磨机的现代化版本。这是一种经典的湿磨技术，其中药物颗粒在水性或非水性液体介质中充分浓缩的分散体进行传统的球磨操作。液体介质防止研磨的药物颗粒在容器壁和/或研磨球表面上的粘附和随后的压实，这在药物在其干燥状态下研磨时很常见。这提高了颗粒的产率。液体还可以通过各种物理化学相互作用(如静电和疏水相互作用)用于新形成的颗粒表面的润滑和涂覆等其他目的。

在介质研磨中，悬浮树脂/树脂酸盐颗粒的机械磨损和撞击是通过研磨球引起的，其通常称为研磨介质，由各种材料构成，例如玻璃(钇稳定的)、氧化锆、陶瓷或高度交联的聚苯乙烯树脂。珍珠球和珠子同样是常用的，在这种情况下，这些技术分别称为珍珠球磨和珠磨。与整个容器在运行时旋转或振荡/振动的球磨不同，容器在介质研磨中保持静止。球的运动是通过容器内的搅拌或搅动装置(通常由安装在以20,000rpm和更高的高速旋转的中心轴上的几个圆盘表示)引发的。介质研磨是一个连续过程，其中药物悬浮液被泵送通过研磨室以实现悬浮材料的尺寸减小。在它们离开研磨室之前，研磨的颗粒通过筛网，该筛网用于将悬浮的研磨颗粒与研磨介质分离。

微射流研磨使用湿式机械研磨来获得微粉化颗粒。树脂酸盐或树脂悬浮在液体介质中并输入到支持高固体含量的储液器中。高压泵产生高达40,000psi(2578巴)的力，以迫使产品流进入独特的相互作用腔室内精确设计的微通道。一旦进入腔室，产品就暴露于持续且强烈的冲击力和剪切力。这种可重复过程会产生分布均匀的微小颗粒。

研磨产生的微米或纳米颗粒具有大的表面积/界面面积、增加的自由能和降低的热力学稳定性。这些因素促进了颗粒团聚。研磨期间产生的机械化学活化的颗粒表面和无定形区域也增加了颗粒的表面自由能，有利于团聚。因此，当研磨共振物/树脂与某些助剂一起共研磨时，使促进团聚的条件减到最少。这些助剂是惰性、无毒的药物赋形剂，其在研磨产品中充当药物的载体和/或稳定剂。通常，所用赋形剂在性质上是亲水性的，并且实例是明胶、亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇或泊洛沙姆；表面活性剂等。

微粉化树脂/树脂酸盐也可以通过使用高压或活塞裂隙均化技术生产。树脂酸盐/树脂悬浮在用作载体、润滑剂和悬浮剂的介质溶液中。树脂酸盐/树脂的尺寸减小是通过在活塞的帮助下使树脂/树脂酸盐悬浮液以高速和高压反复循环通过非常小的孔口来实现的。可以根据尺寸减小要求以及悬浮液的粘度和施加的压力来调节孔口的尺寸。当悬浮液以高流速被迫通过裂隙时，施加在液体上的静压低于液体在优势温度下的蒸气压(伯努利方程)。结果，液体沸腾并形成气泡，当液体从裂隙中流出并恢复正常压力时，气泡会破裂。气泡的形成和破裂所产生的强大空穴力，加上剪切作用，使材料减小。树脂酸盐/树脂的细分程度取决于所施加的压力以及树脂酸盐悬浮液在该过程中所经受的通过循环或均化循环的次数。

将药物活性剂吸附到离子交换树脂颗粒上以形成药物活性剂/树脂复合物是众所周知的技术，如第2,990,332和4,221,778号美国专利中所示。通常，药物活性剂与树脂的水性悬浮液混合一段时间。药物活性剂在树脂上的吸附可以通过测量反应介质的pH值的变化或通过测量药物活性剂浓度的变化来检测。

药物活性剂与树脂的结合可以根据四种一般反应来完成。在碱性药物活性剂的情况下，这些是：(a)树脂(Na-形式)加药物活性剂(盐形式)；(b)树脂(Na-形式)加药物活性剂(游离碱形式)；(c)树脂(H-形式)加药物活性剂(盐形式)；以及(d)树脂(H-形式)加药物活性剂(游离碱形式)。除了(d)之外的所有这些反应都具有阳离子副产物，通过与阳离子药物活性剂竞争树脂上的结合位点，减少了平衡时结合的药物活性剂的量。对于碱性药物活性剂，药物活性剂与树脂的化学计量结合仅通过反应(d)实现。

可以进行四种类似的结合反应来将酸性药物活性剂结合到阴离子交换树脂上。这些是：(a)树脂(Cl-形式)加药物活性剂(盐形式)；(b)树脂(Cl-形式)加药物活性剂(游离酸形式)；(c)树脂(OH-形式)加药物活性剂(盐形式)；以及(d)树脂(OH-形式)加上药物活性剂(游离酸形式)。除了(d)之外的所有这些反应都具有离子副产物且当反应发生时所产生的阴离子与阴离子药物活性剂竞争树脂上的结合位点，导致平衡时结合降低量的药物活性剂。对于酸性药物活性剂，药物活性剂与树脂的化学计量结合仅通过反应(d)实现。

为了制备复合物，当将药物加载到细分的离子交换树脂粉末中时，批量平衡是优选的做法。由于其细粒径，微粉化离子交换树脂本身不适合与离子交换树脂一起使用的常规柱操作。总离子交换容量代表在理想实验室条件下所测量的交换阳离子或阴离子的最大可实现容量。将药物加载到离子交换树脂上时可实现的容量将受到诸如用于药物的离子交换树脂的固有选择性、加载溶液中药物的浓度以及加载溶液中同时存在的竞争离子的浓度等因素的影响。加载速率将受到药物的活性及其分子大小以及在加载期间聚合物相溶胀的程度的影响。

当采用批量或平衡法将药物加载到离子交换树脂上时，期望将尽可能多的有价值物质加载到离子交换树脂上。药物从加载溶液的完全转移在单一平衡阶段中是不可能。因此，为实现在离子交换树脂上所期望的加载，可能需要不只一个平衡。采用两个或多个加载阶段，从阶段之间的液相来分离树脂是实现药物在离子交换树脂上最大加载的一个手段，虽然会发生从最终阶段的液相的药物损失。

可加载到树脂上的药物的量按药物-离子交换树脂颗粒的重量计通常为约1％至约90％。本领域技术人员在有限的实验下可决定任何药物树脂复合物的最适加载。在一个实施方案中，可以使用约0.00001重量％至约80重量％、约0.0001重量％至约70重量％、约0.001重量％至约60重量％、约0.01重量％至约50重量％或约0.1重量％至约40重量％的药物-离子交换树脂颗粒的加载。

为了制备用于本发明的树脂-治疗剂复合物，离子交换树脂颗粒和治疗剂可以以治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.0000001∶1至3∶1的范围内混合，以无水分、游离酸或碱为基础计算。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.000001∶1至1∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.00001∶1至0.8∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.0001∶1至0.6∶1的范围内。在一些实施方案中，治疗剂与树脂颗粒的比例按重量计在0.001∶1至0.4∶1的范围内。

由此形成的树脂-治疗复合物可以通过过滤收集并用适当的溶剂洗涤以除去任何未结合的药物或副产物。复合物可以在托盘中、在流化床干燥器或其他合适的干燥器中在室温或高温下风干。在一些实施方案中，所形成的树脂酸盐，无论是在复合过程后立即呈悬浮液形式，还是作为中间粉末收集和干燥，都可以进一步加工成其他常见的药物剂型。

在一个实施方案中，药物活性剂和树脂的比例应该足够低以实现高吸附百分比(>90％)，因此不需要洗涤和去除任何未吸附的活性剂来避免游离药物的令人不快的味道。这将避免收集和干燥微粉化树脂酸盐的工艺步骤以减少制造时间和成本。

在另一个实施方案中，当不能实现高吸附百分比时，收集微粉化树脂酸盐并用水或有机溶剂洗涤以去除未吸附的药物活性剂。然后收集洗涤过的树脂酸盐。收集可以通过过滤然后在室温或升高的温度下进行托盘干燥或者通过使用或不使用附加添加剂的喷雾干燥来实现。洗涤过的树脂酸盐也可以通过冷冻干燥过程收集。

在一些实施方案中，在树脂和治疗剂的复合完成后，收集树脂-治疗剂复合物并干燥，得到树脂-治疗剂复合物的干粉共混物。所得复合的树脂-治疗剂的干粉共混物可再悬浮和再分散在液相(例如水、有机溶剂)中以制备液体混悬剂。在一些实施方案中，可以在收集和干燥过程之前将一种或多种分散剂添加到树脂和治疗剂混合物中。分散剂的加入减少了树脂或树脂-治疗剂复合物在收集和干燥过程期间以及在树脂-治疗剂复合物的干粉共混物的再悬浮过程期间的聚集。

微粉化树脂酸盐在没有任何其他添加剂的情况下收集和干燥时，可以在该过程中形成更大粒径的附聚物。这些附聚物通常不容易分散回初级微粉化树脂酸盐。这些较大粒径的附聚物会引起最终药物剂型中的砂质，并且应予以消除。分散助剂是在重新悬浮在液体介质中或进一步加工成其他常见药物剂型时有助于分解这些附聚物的材料。它们可以单独使用或组合使用。它们可以加入悬浮微粉化树脂酸盐的溶液中并与微粉化树脂酸盐一起干燥。

在一些实施方案中，上述方法进一步包括在微粉化步骤之前或之后添加分散剂，从而当药物组合物重新分散在液体介质中时，产生树脂-治疗剂复合物的均匀分散并且小于10重量％(例如小于8重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％)的树脂颗粒呈聚集体的形式。

在一些实施方案中，分散剂是：(1)水溶性物质，其选自水溶性聚合物、亲水性表面活性剂、糖类，例如明胶、阿拉伯胶、琼脂糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆或它们的组合，或(2)溶剂可溶性材料，其选自溶剂可溶性聚合物、亲脂性表面活性剂、磷脂、脂肪酸，例如聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、硬脂酸、油酸或它们的组合。

含有或不含分散助剂的树脂-治疗剂复合物可以与合适的赋形剂(粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、包衣、着色剂、调味剂等)一起进一步加工，并使用合适的制造工艺(共混、造粒、压制、包衣、Wurster包衣、挤出滚圆等)，加工成本领域已知的各种片剂剂型，例如速释片剂、缓释片剂、咀嚼片剂、ODT片剂、微型片剂和口腔崩解微型片剂。

例如，可以将树脂-治疗剂复合物与合适的赋形剂一起加工并使用合适的制造工艺进一步加工成本领域已知的口腔膜/条剂型，例如口服可溶性膜剂、ODT膜剂。还可以将树脂-治疗剂复合物与合适的赋形剂一起加工并且使用合适的制造工艺进一步加工成本领域已知的各种类型的口服液体剂型，例如口服混悬剂、口服混悬剂用重构粉末。

该组合物可以使用已知的载体或赋形剂，使用确立已久的的技术来配制。不希望受此限制，这种传统的载体或赋形剂包括稀释剂(如乳糖、甘露糖醇、磷酸二钙、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等)、制粒剂(水、乙醇、异丙醇等)、粘合剂及粘着剂(如淀粉糊、树胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、HPMC和丙烯酸衍生物)、崩解剂(淀粉、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、交聚维酮等)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、植物油、聚乙二醇、滑石、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯)、增溶剂和湿润剂(吐温、Spans、丙二醇、甘油等)、缓冲剂(乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷(Tris)等)和吸附剂(硅胶[Aerosil]、磷酸二钙、氧化镁、碳酸镁等)。着色剂、调味剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾)、甜味剂(如阿斯巴甜、糖精及其盐类等)和粘度增强剂(如纤维素、树胶、卡波姆等)和上述赋形剂用于制备特定的药物组合物。

来自干燥制剂的重构混悬剂可通过在任选地加入适当的粘度增强剂(例如纤维素衍生物、瓜尔豆胶、黄原胶等)的情况下将药物/树脂组合物分散在合适的水性运载体中来获得。非水混悬剂可通过在任选地加入适当的粘度增强剂(例如氢化食用脂肪、硬脂酸铝等)的情况下将药物/树脂组合物分散在合适的非水基运载体中来获得。合适的非水性运载体包括例如杏仁油、花生油、大豆油或分馏的植物油，如分馏的椰子油。药物树脂酸盐也可以在水性基质中的预混合组合物中以令人愉悦的风味混悬剂提供。

III.定义

为了帮助理解根据本公开的组合物和方法的详细描述，提供了一些明确的定义以促进本公开的各个方面的明确公开。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

术语“树脂-药物治疗复合物”、“药物树脂酸盐”、“药物-树脂复合物”、“药物-树脂缀合物”在本公开中可互换使用。

术语“减少(降低)”、“减少(reduced)”、“减少(reduction)”、“降低(decrease)”或“抑制”在本文中均用于一般地表示统计学显著量的减少。然而，为避免疑问，减少(reduced)”、“减少(reduction)”或“降低(decrease)”或“抑制”是指与参考水平相比降低至少10％，例如降低至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或高达且包括100％降低(例如，与参考样品相比没有水平)，或与参考水平相比在10-100％之间的任何降低。

术语“增加(increased)”、“增加(increase)”或“增强(enhance)”或“激活(activate)”在本文中均用于一般意指静态显著量的增加；为避免疑问，术语“增加”、“增加”或“增强”或“激活”是指与参考水平相比增加至少10％，例如增加至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％或高达并包括与参考水平相比的100％增加或在10-100％之间的任何增加，或与参考水平相比至少增加至少约2倍，或至少约3倍，或至少约4倍，或约5倍或至少约10倍，或在2倍和10倍或更大之间的任何增加。

术语“药剂”在本文中用于表示化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗体、蛋白质或其部分，如肽)，或由诸如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织的生物材料制成的提取物。此类药剂的活性可使其适合作为“治疗剂”，其是在个体中局部或全身作用的生物学、生理学或药理学活性物质(或多种物质)。

术语“治疗剂”、“有治疗能力的药剂”或“治疗剂”可互换使用，并且是指在施用给个体后赋予一些有益效果的分子或化合物。有益效果包括诊断确定的实现；疾病、症状、障碍或病理状况的改善；减少或预防疾病、症状、障碍或病症的发作；并且通常对抗疾病、症状、障碍或病理状况的抵御。

如本文所用，术语“药物级”是指药物中某些特定的生物活性和/或非活性组分必须在某些特定的绝对和/或相对浓度、纯度和/或毒性限度内，和/或这些组分必须表现出如通过给定的生物活性测定所测量的某些活性水平。此外，“药物级化合物”包括任何活性或非活性药物、生物制剂或试剂，其化学纯度标准已由公认的国家或地区药典(例如，美国药典(USP)、英国药典(BP)、国家处方集(NF)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)等)制定。药物级进一步包括通过包括局部、眼睛、肠胃外、鼻、肺道、粘膜、阴道、直肠、静脉内等方式施用的适用性。

除非上下文另有明确说明，否则本文所用的“联合”疗法意在包括以协调方式施用两种或更多种治疗剂，并且包括但不限于同时给药。具体地，联合治疗包括共同施用(例如，共制剂的施用或单独治疗组合物的同时施用)和连续或顺序施用，前提是一种治疗剂的施用以某种方式以另一种治疗剂的施用为条件。例如，一种治疗剂可以仅在不同治疗剂已经被施用并允许作用规定的时间段之后才被施用。参见例如Kohrt et al.(2011)Blood117:2423。

这里要注意的是，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(该)”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”、“含有”或“具有”及其变体旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及附加主题。

短语“在一个实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一些实施方案中”等被重复使用。这样的短语不一定指相同的实施方案，但除非上下文另外指出，否则它们可能是指相同的实施方案。

术语“和/或”或“/”是指与该术语相关联的项目中的任何一个、项目的任何组合或所有项目。

词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本发明的定义中可以省略词语“基本上”。

如本文所用，应用于一个或多个感兴趣的值的术语“大约”或“约”是指与规定的参考值相似的值。在一些实施方案中，术语“大约”或“约”是指落入所述参考值的任一方向的(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少内的一系列值，除非另有说明或从上下文中明显看出(除非该数字将超过可能值的100％)。除非本文另有说明，否则术语“约”旨在包括接近所述范围的值，例如重量百分比，所述范围在单个成分、组合物或实施方案的功能方面是等效的。

如本文所用，术语“每个”当用于指代项目集合时，旨在标识集合中的单个项目，但不一定指集合中的每个项目。如果明确的公开内容或上下文另有明确规定，则可能会出现例外情况。

除非另有声明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明而不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。

除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均以任何合适的顺序进行。关于所提供的方法中的任一个，该方法的步骤可以同时或顺序发生。当该方法的步骤顺序发生时，除非另有说明，否则这些步骤可以以任何顺序发生。

在方法包括步骤组合的情况下，除非本文另有说明，否则步骤的每一个组合或子组合都包含在本公开的范围内。

本文引用的每个出版物、专利申请、专利和其他参考文献在与本公开内容不矛盾的范围内通过引用整体并入。本文公开的出版物仅提供用于在本发明的申请日之前公开。本文的任何内容均不应被解释为承认本发明无权因在先发明而早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与可能需要单独确认的实际出版日期不同。

应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅出于说明目的，并且将向本领域技术人员建议根据其进行的各种修改或改变，并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

IV.实施例

实施例1：制备具有羧酸基团且粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化阳离子交换树脂

将32g的Amberlite IRP 64(具有羧酸基团)加入800ml净化水中。使用具有以下参数的微射流机(微流体型号M-110P)处理混悬剂。

压力：25,000psi

腔室孔口直径：200μm和87μm串联

运行时间：150分钟

使用冰浴将最大回路温度保持在<18℃。

在显微镜下观察所得悬浮液。形态和粒径如照片1所示。任何尺寸的颗粒都不大于50μm。

使用Malvern Mastersizer 3000粒径仪测量微粉化前后Amberlite IRP64树脂的粒径分布。结果总结在下表中。

实施例2：制备具有磺酸基团且粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化阳离子交换树脂

将32g的Amberlite IRP 69(具有磺酸基团)加入800ml净化水中。使用具有以下参数的微射流机(微流体型号M-110P)处理混悬剂。

压力：25,000psi

腔室孔口直径：200μm和87μm串联

运行时间：120分钟

使用冰浴将最大回路温度保持在<20℃。

在显微镜下观察所得悬浮液。形态和粒径如照片2所示。任何尺寸的颗粒都不大于50μm。

使用Malvern Mastersizer 3000粒径仪测量微粉化前后Amberlite IRP64树脂的粒径分布。结果总结在下表中。

实施例3：制备具有消胆胺基团且粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化阴离子交换树脂

将2g的Duolite AP143(具有消胆胺基团)加入200ml净化水中。使用具有以下参数的微射流机(微流体型号M-110P)处理混悬剂。

压力：20,000psi

腔室孔口直径：200μm和87μm串联

运行时间：60分钟

使用冰浴将最大回路温度保持在<20℃。

在显微镜下观察所得悬浮液。形态和粒径如照片3所示。任何尺寸的颗粒都不大于50μm。使用Malvern Mastersizer 3000粒径仪测量微粉化前后Duolite AP143树脂的粒径分布。结果总结在下表中。

实施例4：使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂制备冻干的微粉化树脂-治疗剂复合物

使用以下离子交换树脂和活性组合物以及程序制备微粉化树脂-治疗剂复合物。

样品制备方法：

微粉化离子交换树脂(Amberlite IRP64和IRP 69)按照实施例1和2中公开的方法制备。在净化水中将微粉化离子交换树脂与活性物复合。根据需要调节离子交换树脂-活性物混悬剂的pH值以提高复合效率。使用液氮冷冻离子交换树脂-活性物悬浮液，然后使用在0.22–0.28mbar真空压力和-49℃温度下操作的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥18–20小时。

实施例5：使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂制备含有分散助剂的微粉化树脂-治疗剂复合物的冻干组合物

根据以下单位组合物和制备程序制备含有分散助剂的微粉化树脂-治疗剂复合物。

样品制备：

微粉化离子交换树脂(Amberlite IRP64和IRP 69)按照实施例1-2中公开的方法制备。在净化水中将微粉化离子交换树脂与活性物在搅拌下复合，以得到微粉化离子交换树脂-活性物复合物。根据需要调节离子交换树脂-活性物混悬剂的pH值以提高复合效率。在复合步骤结束时，在搅拌下将海藻酸钠、甘露糖醇和泊洛沙姆188添加到离子交换树脂-活性物混悬剂中。继续混合直至海藻酸钠、甘露糖醇和泊洛沙姆188溶解。将溶液转移到冻干玻璃器皿中，并使用液氮使它们冷冻。使用在0.11–0.28mbar真空压力和-48–-50℃温度下操作的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)将所得冷冻混合物冷冻干燥18–20小时。

实施例6：使用未微粉化的商业树脂制备含有分散助剂的未微粉化树脂-治疗剂复合物的冻干组合物

A.制备含有分散助剂的未微粉化树脂-治疗剂复合物

使用以下离子交换树脂和活性组合物以及程序制备未微粉化树脂-治疗剂复合物。

样品制备方法：

在容器中，加入100mL净化水。称取4g的商业离子交换树脂(Amberlite IRP64或IRP 69)并悬浮在水中。称量活性物质并在搅拌下添加到树脂混悬剂中。根据需要调节离子交换树脂-活性物混悬剂的pH值以提高复合效率。通过使用紫外线测量水中的游离活性物质来确定复合的终点。计算复合效率并总结在下表中。

B.使用冷冻干燥方法制备含有未微粉化树脂-治疗剂复合物和分散助剂的干组合物

将分散助剂(即泊洛沙姆188、海藻酸钠和甘露糖醇)根据以下组成称重，并加入到本实施例之步骤A所得悬浮液中。搅拌混合物直至分散助剂溶解。

使用在0.11–0.21mbar真空压力和-49–-50℃温度下操作的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)将所得混合物冷冻干燥18小时。

实施例7：使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂(不含分散助剂)制备微粉化树脂-治疗剂复合物的烘干组合物

在冷冻干燥步骤之前，使用与实施例4中公开的相同的离子交换树脂和活性组合物以及程序制备微粉化树脂-治疗剂复合物悬浮液。这些悬浮液的一部分(50mL)被过滤并且收集的颗粒在烘箱中在50℃下干燥20小时。获得以下四个样品。

MR64：微粉化IRP64树脂；MR69：微粉化IRP69树脂；OD：烘干

实施例8：使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂制备含有分散助剂的微粉化树脂-治疗剂复合物的烘干组合物

在这些样品的制备中使用与实施例5中公开的相同的制剂组成和程序制备的干粉。将每种干粉放入容器中。通过在混合下使用净化水将干粉制粒以形成湿颗粒。颗粒在烘箱中在50℃下干燥3小时。干燥的颗粒通过30目不锈钢筛以形成最终颗粒。获得以下四个样品。

MR64：微粉化IRP64树脂；MR69：微粉化IRP69树脂；DA：分散助剂；OD：烘干

实施例9：证明使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂的含有分散助剂的微粉化树脂-治疗剂复合物的冻干组合物在普通食品饮料(例如水、牛奶、豆奶、婴儿配方食品等)中的分散性(即附聚物的消除)

该研究表明，使用微粉化树脂的含有分散助剂的微粉化树脂-治疗剂复合物的冻干组合物能够容易地分散在诸如水、牛奶、豆奶和婴儿配方食品的普通食品饮料中而没有附聚物，并且分散的微粉化树脂-治疗剂复合物恢复到的100％其原始粒径<50μm或优选<30μm，因此普通食品饮料的口感不会受到砂质的负面影响。用于该研究的冻干组合物(或干混悬剂)在实施例5中制备。将等份的干混悬剂粉末加入容器中。将5ml的水、牛奶、豆奶或婴儿配方食品加入容器中以分散干粉。视觉观察粉末的分散。30至60秒后，在显微镜下观察分散体样品。拍摄显微照片。

该评价的结果总结在下表中。

数据表明，含有微粉化树脂-治疗活性物复合物的干混悬剂与水和其他常见食品饮料(包括婴儿配方食品)相容。这些含有微粉化树脂-治疗活性物复合物的干混悬剂也能够在这些食品饮料中从干燥状态快速分散并恢复为100％<50μm或优选<30μm的微粉化初级复合物粒径。

实施例10：证明由在实施例4-8中制备的含有微粉化离子交换树脂活性物复合物与分散助剂的干组合物构成的混悬剂的口感益处

使用以下程序评价包含在实施例4-8中制备的微粉化离子交换树脂-活性物复合物的干组合物的味道和口感。味道和口感评价由两人小组进行。制备在每种混悬剂中含有相同量的活性物的活性物溶液作为纯活性物口味的参考并用于比较目的。

将等份的干混悬剂粉末加入容器中。将5ml净化水USP添加到容器中以将粉末配成混悬剂。一旦粉末完全润湿并分散，使用滴管吸取大约1ml的混悬剂样品。将混悬剂样品滴在舌头上，立即闭上嘴，在不吞咽的情况下评估味道和口感。吐出样品并在评估下一个样品之前用净化水冲洗口腔。

结果总结在下表中。

缩写：

R64：Amberlite IRP64离子交换树脂(未微粉化)

R69：Amberlite IRP69离子交换树脂(未微粉化)

MR64：微粉化Amberlite IRP64离子交换树脂

MR69：微粉化Amberlite IRP69离子交换树脂

DA：分散助剂(海藻酸钠和泊洛沙姆188)

FD：冻干

OD：烘干

该评价的结果表明，即使添加了分散助剂，包含未微粉化树脂-活性物复合物的混悬剂也始终表现出不同程度的砂质口感(在活性物/R64或R69/DA/FD情况下)。相反，如果在配制时干悬浮液可以充分分散而几乎没有附聚物，则包含微粉化树脂-活性物复合物的混悬剂通常不会表现出这种砂质口感。分散助剂对于确保无砂质口感是必要的。如果将不含分散助剂的混悬剂烘干，则它们不能充分分散。因为任何产生树脂-活性物复合物的附聚物的干燥过程(例如烘干)，即使是微粉化的树脂-活性物复合物，也会产生导致砂质口感的大颗粒。本发明表明，包含微粉化树脂-活性物复合物与分散助剂的混悬剂不会产生大颗粒附聚物，因此在冻干和烘干的干悬浮液粉末中几乎没有或没有砂质口感。

实施例11：制备包含使用粒径100％<50μm或优选<30μm的微粉化树脂制备的微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物的压缩共混物用于压制口腔崩解片剂和微型片剂

A.微粉化Amberlite IRP64离子交换树脂的制备

微粉化Amberlite IRP64离子交换树脂按照与实施例1中公开的类似方法制备。将Amberlite IRP64离子交换树脂悬浮在净化水中。使用具有以下参数的微射流机(微流体型号M-110P)处理该悬浮液。

压力：25,000psi

腔室孔口直径：200μm和87μm串联

运行时间：150分钟

使用冰浴将最大回路温度保持在<18℃。

B.微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物的制备

使用以下方法制备微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物。

1.使用以下方法制备微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物。

1.在适当大小的容器中，装入2000mL净化水。

2.在搅拌下，将大约4g盐酸胍法辛加入净化水中。

3.称取200g Amberlite IRP64并添加到溶液中。使用10N NaOH溶液将混合物的pH调整至6.1。

4.重复步骤2和3，直到将49.7克的盐酸胍法辛添加到混合物中。

5.最后将混合物的pH调整到pH 7.0。测量水中的游离盐酸胍法辛，发现为0.245g。复合效率计算为99.5％。

6.通过过滤收集所得未微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物颗粒，并在40℃的烘箱中干燥，直到干燥损失变得恒定。使用水分平衡测量干燥失重，发现为14.3％。

C.制备包含微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物的压缩共混物

使用以下组成和方法制备压缩共混物。

共混物制剂组成

*在工艺期间去除

方法：

1.根据混合制剂组成称量每种成分。

2.将微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物悬浮在净化水中，混合以分散所有颗粒并确保不存在附聚物。

3.将PROSOLV EASTtab和甘露糖醇装入高剪切制粒机(Key International KG5)，在没有切碎机的情况下以300rpm的桨速混合5分钟。

4.通过在1分钟内添加来自步骤2的微粉化Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物悬浮液，将步骤3中的粉末混合物制粒，并在没有切碎机的情况下以300rpm的桨速继续混合总共4分钟。

5.将混合物倒出并在50℃的烘箱中干燥，直至干燥失重为2.0％。

6.使用配备#610筛网和2258rpm转子速度的Quadro Comil(型号193)研磨干燥颗粒以获得自由流动的粉末。

实施例12：制备包含使用商业离子交换树脂制备的未微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物的压缩共混物

A.制备未微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物

使用以下方法制备未微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物。

1.在适当大小的容器中，装入2000mL净化水。

2.在搅拌下，将大约4g盐酸胍法辛加入净化水中。

3.称取200g Amberlite IRP64并添加到溶液中。使用10N NaOH溶液将混合物的pH调整至6.1。

4.重复步骤2和3，直到将49.7克的盐酸胍法辛添加到混合物中。

5.最后将混合物的pH调整到pH 7.0。测量水中的游离盐酸胍法辛，发现为0.48g。复合效率计算为99.03％。

6.通过过滤收集所得微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物颗粒，并在40℃的烘箱中干燥，直到干燥损失变得恒定。使用水分平衡测量干燥失重，发现为15％。B.制备包含未微粉化的Amberlite IRP64树脂-胍法辛复合物的压缩共混物

使用以下制剂组成制备压缩共混物。

*在工艺期间去除

本实施例中使用的程序与实施例11步骤C中描述的程序相同，不同的是将颗粒干燥至干燥失重为2.4％。获得自由流动的粉末共混物。

实施例13：仅包含活性盐酸胍法辛活性物的压缩共混物(不含离子交换树脂)的制备

根据以下制剂组成制备包含活性盐酸胍法辛的压缩共混物。

本实施例中使用的方法与实施例11步骤C中描述的方法相同，不同的是将颗粒干燥至干燥失重为2.3％。获得自由流动的粉末共混物。

实施例14：制备含有胍法辛、未微粉化树脂-胍法辛复合物和微粉化树脂-胍法辛复合物的口腔崩解片剂(ODT)

含有盐酸胍法辛活性物、未微粉化的树脂-胍法辛复合物和微粉化树脂-胍法辛复合物的口腔崩解片剂(ODT)通过使用以下压片机和冲头分别压制实施例11、12、13中制备的共混物来制备。

压片机：具有10个工作站的MP-2B10型号GlobePharma。

冲头：7.94mm直径，圆形，B型

片剂特性(n＝10)总结如下。

实施例15：制备含有盐酸胍法辛、未微粉化的树脂-胍法辛复合物和微粉化树脂-胍法辛复合物的口腔崩解微型片剂(ODT)

含有盐酸胍法辛活性物、未微粉化的树脂-胍法辛复合物和微粉化树脂-胍法辛复合物的微型片剂通过使用以下压片机和冲头分别压制实施例11、12、13中制备的共混物来制备。

压片机：具有10个工作站的MP-2B10型号GlobePharma。

冲头：2mm直径销，圆形，每个冲头14个尖端，B型

片剂特性(n＝10)总结如下。

实施例16：证明微粉化树脂-治疗剂复合物对口腔崩解片剂(ODT)中活性物均匀度的益处

测试在实施例14中制备的含有纯活性盐酸胍法辛、未微粉化的离子交换树脂-胍法辛复合物和微粉化离子交换树脂-胍法辛复合物的ODT片剂的药物含量均匀度。测定十个片剂的药物含量，并且计算和比较平均值和相对标准偏差(RSD％)。结果总结在下表中。

仅包含盐酸胍法辛活性物的ODT片剂(不含离子交换树脂)的药物含量

包含未微粉化的树脂-胍法辛复合物的ODT片剂的药物含量

包含微粉化树脂-胍法辛复合物的ODT片剂的药物含量

数据表明，这些批次的片剂重量得到了很好的控制，以最大限度地减少它们对药物含量均匀度的影响。结果表明，这些ODT片剂的最佳药物含量均匀度是通过使用溶解的胍法辛溶液造粒产生的，结果为1.05％RSD。通过使用未微粉化的树脂-活性物复合物产生这些ODT片剂的最差药物含量均匀度，结果为4.99％RSD。通过使用微粉化树脂-活性物复合物产生的药物含量均匀度导致RSD(1.68％)更接近于胍法辛溶液制粒生产的片剂，并且比未微粉化树脂-活性物复合物生产的片剂好得多。尽管通过胍法辛溶液制粒生产的片剂具有最佳的药物含量均匀度，但这些片剂带有强烈的胍法辛苦味。只有使用微粉化树脂-活性物复合物生产的片剂才能提供良好的药物含量均匀度和最佳味道和口感。

实施例17：证明树脂-治疗剂复合物对微型片剂(ODT)中活性物均匀度的益处

测试在实施例15中制备的含有纯活性盐酸胍法辛、未微粉化的离子交换树脂-胍法辛复合物和微粉化离子交换树脂-胍法辛复合物的微型片剂的药物含量均匀度。测定十个片剂的药物含量，并且计算和比较平均值和相对标准偏差(RSD％)。结果总结在下表中。

仅包含盐酸胍法辛活性物的微型片剂(不含离子交换树脂)的药物含量

包含未微粉化的树脂-胍法辛复合物的微型片剂的药物含量

包含微粉化树脂-胍法辛复合物的微型片剂的药物含量

数据表明，这些批次的片剂重量得到了很好的控制，以最大限度地减少它们对药物含量均匀度的影响。结果表明，通过使用微粉化树脂-胍法辛复合物制备的微型片剂与使用盐酸胍法辛溶液制粒制备的微型片剂具有相似的药物含量均匀度。使用微粉化树脂-胍法辛复合物生产的微型片剂将具有隐藏胍法辛的苦味和微粉化复合物颗粒的更好口感的额外益处。相反，使用未微粉化的树脂-胍法辛复合物生产的微型片剂在药物含量均匀度方面表现出更大的变化。结果证明了微粉化树脂-胍法辛复合物在改善具有挑战性的药物剂型(诸如满足幼儿等患者特殊需求的微型片剂)的含量均匀度方面的益处。