具体实施方式

现在将详细参考所公开的主题的某些实施方案，其实施例在附图中部分地说明。尽管将结合所列举的权利要求描述所公开的主题，但是应当理解，所例示的主题不旨在将权利要求限制于所公开的主题。

在整个文档中，以范围格式表示的值应以灵活的方式解释为不仅包括以范围限值明确列举的数值，而且还包括该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确列举。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括在指示的范围内的单独的值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有指示，否则陈述“约X至Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。同样，除非另外指示，否则陈述“约X、Y或约Z”具有与“约X、约Y或约Z”相同的含义。

在本文档中，除非上下文另外明确规定，否则术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”或“所述(the)”用于包括一个/种或多于一个/种。除非另有指示，否则术语“或”用来指非排他性的“或”。陈述“A和B中的至少一个”或“A或B中的至少一个”具有与“A、B、或A和B”相同的含义。另外，应当理解，本文使用的并且没有另外定义的措词或术语仅是出于描述而非限制的目的。小节标题的任何使用均旨在帮助阅读文档，而不应理解为是限制性的；与小节标题相关的信息可以出现在该特定小节之内或之外。将本文档中提及的所有出版物、专利和专利文件通过引用以其整体并入本文，就像通过引用将其单独地并入一样。

在本文描述的方法中，可以以任何顺序执行动作，除非明确地列举了时间或操作顺序。此外，指定的动作可以同时进行，除非明确的权利要求语言列举了它们是分开进行。例如，所要求保护的进行X的动作和所要求保护的进行Y的动作可以在单个操作中同时进行，并且所得过程将落入所要求保护的过程的字面范围内。

定义

如本文所用的术语“约”可以允许值或范围的变化程度，例如，在所陈述的值或所陈述的范围限值的10％之内、5％之内或1％之内，并且包括确切的所陈述的值或范围。

如本文所用的术语“基本上”是指大部分或大多数的，如在至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、或至少约99.999％或更多、或100％中。如本文所用的术语“基本上不含”可以意指没有或具有微不足道量的，使得所存在的材料的量不影响包含所述材料的组合物的材料特性，使得组成为约0wt％至约5wt％，或约0wt％至约1wt％，或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01，或约0.001wt％或更少的所述材料。术语“基本上不含”可以意指具有微不足道量的，使得组成为约0wt％至约5wt％，或约0wt％至约1wt％，或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01，或约0.001wt％或更少，或约0wt％的所述材料。

如本文所用的术语“烯基”是指如本文所定义的直链和支链和环状烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基具有从2至40个碳原子、或2至约20个碳原子、或2至12个碳原子、或在一些实施方案中从2至8个碳原子。例子包括但不限于尤其乙烯基、-CH＝C＝CCH₂、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、和己二烯基。

如本文所用的术语“炔基”是指直链和支链烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基具有从2至40个碳原子、2至约20个碳原子、或从2至12个碳、或在一些实施方案中从2至8个碳原子。例子包括但不限于尤其-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)。

本文所用的术语“芳基”是指环中不含杂原子的环状芳族烃基。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基、联苯基、引达省基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、萘并烯基、基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有约6至约14个碳。如本文所定义，芳基可以是未经取代的或经取代的。代表性的经取代的芳基可以是经单取代的或经多于一次取代的，诸如但不限于在苯环的2、3、4、5或6位中的任何一个或多个上经取代的苯基或在其2至8位中的任何一个或多个上经取代的萘基。

如本文所用的术语“胺”是指具有例如式N(基团)₃的伯、仲和叔胺，其中每个基团可以独立地是H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH₂，例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R₂NH，其中每个R是独立选择的，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R₃N，其中每个R是独立选择的，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括如本文所用的铵离子。

如本文所用的术语“氨基”是指-NH₂、-NHR、-NR₂、-NR₃ ⁺形式的取代基，其中每个R是独立选择的，以及各自的质子化形式，除了不能被质子化的-NR₃ ⁺。因此，可以将被氨基取代的任何化合物视为胺。在本文中，所述含义内的“氨基”可以是伯、仲、叔或季氨基。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。

如本文所用的术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”基团本身或作为另一个取代基的一部分意指(除非另有说明)氟、氯、溴或碘原子。

如本文所用的术语“烃”或“烃基”是指包含碳和氢原子的分子或官能团。所述术语还可以指这样的分子或官能团，其通常包含碳原子和氢原子两者，但是其中所有氢原子都被其他官能团取代。

如本文所用，术语“烃基”是指衍生自直链、支链或环状烃的官能团，并且可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、酰基或其任何组合。烃基可以表示为(C_a-C_b)烃基，其中a和b是整数并且意指具有a至b个碳原子数中的任何一个。例如，(C₁-C₄)烃基意指烃基可以是甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)或丁基(C₄)，并且(C₀-C_b)烃基意指在某些实施方案中不存在烃基。

如本文所用的术语“溶剂”是指可以溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性例子是硅酮，有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。

除非上下文另外明确指示，否则如本文所用的术语“独立地选自”是指提及的基团是相同的、不同的或其杂混物。因此，在此定义下，短语“X¹、X²和X³独立地选自稀有气体”将包括以下的情形：其中例如X¹、X²和X³都相同；其中X¹、X²和X³都不同；其中X¹和X²相同但X³不同；以及其他类似的排列。

如本文所用的术语“室温”是指约15℃至28℃的温度。

如本文所用的术语“标准温度和压力”是指20℃和101kPa。

生产经蚀刻的无孔颗粒的方法

在一个实施例中，生产经蚀刻的无孔颗粒的方法包括提供多个无孔颗粒，所述无孔颗粒至少部分地涂覆有亲水性聚合物、无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料中的至少一种；以及使所述多个无孔颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的无孔颗粒。

在一些实施例中，所述无孔颗粒可以具有从约0.3μm至约10μm的直径或平均直径。在一个实施例中，所述无孔颗粒的直径或平均直径可以是约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或约10μm。所述无孔颗粒可以具有从约0.01m²/g至约2m²/g的表面积，所述表面积是在暴露于本文所述的任何蚀刻方法之前所述无孔颗粒的表面积。在一个实施例中，所述无孔颗粒的表面积可以是约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或约2.0m²/g。在一些实施例中，所述无孔颗粒的D₉₀/D₁₀比率可以是从约1.00至约1.50。在一个实施例中，所述无孔颗粒的D₉₀/D₁₀比率可以是约1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39，或约1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50。在一些实施例中，所述无孔颗粒不是单分散的。在一些实施例中，所述无孔颗粒是单分散的。

在无孔颗粒上的部分涂层可以占给定无孔颗粒的表面积的至少约或等于约50％或更少、55％、60％、65％、70％、75％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％、或约99.9％。涂覆在无孔颗粒上的表面积的量可以是平均表面积，使得所述多个无孔颗粒的平均涂覆表面积是至少约或等于约50％或更少、55％、60％、65％、70％、75％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％、或约99.9％。在一些实施例中，所述无孔颗粒或多个无孔颗粒的涂覆表面积或平均表面积被完全(100％)涂覆。

在一个实施例中，所述无孔颗粒可以由聚合物材料制成，并且所述涂料是无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料中的至少一种。合适的聚合物材料可以包括聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(环氧乙烷)、聚氨酯、聚(乙烯基苄基氯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)等。合适的聚合物材料还可以包括共聚物，诸如丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚(苯乙烯丙烯酸)、聚(苯乙烯甲基丙烯酸甲酯)等。

无机金属氧化物涂料没有特别限制，并且在一些实施例中可以是金属氧化物或混合金属氧化物。在一些实施例中，无机金属氧化物可以是ZnO、SiO₂等；或混合金属氧化物，诸如M/SiO₂，其中M可以是Au、Ag、Ni、Fe、Co、FeNi、ZnO、CdS、AgI、CdTe、CdSe、CaCO₃等。在一些实施例中，杂混金属氧化物涂料可以是本文所述的任何无机金属氧化物和有机组分的组合。有机组分可以含有多个C-H基团。在一个实施例中，杂混金属氧化物的有机组分包括有机甲硅烷基。合适的有机甲硅烷基包括一个或多个R-Si部分，其中R基团可以包括烃基、烯基、炔基、芳基、羟基、羧酸、酯、醚、或酰胺基团、或其组合，并且包括前项的直链、支链和环状形式。在一个实施例中，所述多个无孔颗粒是表面至少部分地涂覆有至少一种有机甲硅烷基的二氧化硅(SiO₂)颗粒。磁性材料可以是任何合适的铁磁性物质(诸如Fe₃O₄)、基于钕的材料等、或前述磁性材料与上述无机金属氧化物和/或杂混金属氧化物中的任一种的组合。

亲水性聚合物可以是以下中的至少一种：聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亚胺(PEI)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)等、或其组合。在一个实施例中，亲水性聚合物是PVP。在一些实施例中，亲水性聚合物可以具有从约5kDa至约200kDa的数均分子量或质均分子量。在一些实施例中，亲水性聚合物可以具有约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、或约200kDa的数均分子量或质均分子量。

在一个实施例中，无孔颗粒由聚合物材料制成，所述聚合物材料至少部分地涂覆有无机金属氧化物、混合金属氧化物、或磁性材料中的至少一种，进一步至少部分地涂覆有所述亲水性聚合物以产生经涂覆的无孔颗粒。在一个实施例中，所述多个无孔颗粒由无机金属氧化物、混合金属氧化物、或磁性材料制成，并且涂覆有亲水性聚合物。

在一个实施例中，用亲水性聚合物涂覆本文所述的任何无孔颗粒可以包括在水性介质中在本文所述的至少一种亲水性聚合物的存在下加热所述多个无孔颗粒。在一个实施例中，加热可以是从约30℃至约95℃的温度。在一些实施例中，加热可以是约30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、或约95℃的温度。在一些实施例中，加热可以持续约0.5、1、2、3、4、5、6、7、或约8小时，或从约1小时至约8小时的时间段。

蚀刻

在一个实施例中，可以使被亲水性聚合物涂覆的本文所述的任何无孔颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的无孔颗粒。在一个实施例中，可以使由无机金属氧化物、杂混金属氧化物或磁性材料制成并且具有亲水性聚合物涂层的多个无孔颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的无孔颗粒。在一些实施例中，与酸或碱的接触可以持续从约2小时至约24小时的时间段。在一个实施例中，与酸或碱的接触可以持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或约24小时。在一个实施例中，将所述多个经蚀刻的无孔颗粒洗涤以除去所述亲水性聚合物。可以通过例如将经蚀刻的无孔颗粒在水和甲醇中再浆化约一至十次来进行洗涤。接触可以包括例如，将如本文所述的涂覆有亲水性聚合物的无孔颗粒的悬浮液或浆液与酸或碱的水溶液一起搅拌。所述碱可以是在水溶液中产生氢氧根离子并且使pH值达到高于7的任何合适的碱。在一个实施例中，所述碱可以是碱金属氢氧化物、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵等或其组合。合适的碱金属氢氧化物包括LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。在一个实施例中，所述酸可以是氟化铵、氢氟酸或其组合。在一些实施例中，所述酸可以是合适的氟化盐，诸如NaF、KF等。在一个实施例中，当酸在溶液中产生水溶性氟阴离子(F^-)时，蚀刻可以在室温下进行。在蚀刻中使用的酸或碱浓度可以是例如约1.0M至约5.0M，或约1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、32.、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、或约5.0M。

在一些实施例中，无孔颗粒的蚀刻使颗粒的孔体积与在蚀刻前其孔体积相比增加从约8至约20倍。在一个实施例中，无孔颗粒的蚀刻使颗粒的孔体积与在蚀刻前其孔体积相比增加至少约或约8.2、8.4、8.6、8.8、9、9.2、9.4、9.6、9.8、10、10.2、10.4、10.6、10.8、11、11.2、11.4、11.6、11.8、12、12.2、12.4、12.6、12.8、13、13.2、13.4、13.6、13.8、14、14.2、14.4、14.6、14.8、15、15.2、15.4、15.6、15.8、16、16.2、16.4、16.6、16.8、17、17.2、17.4、17.6、17.8、18、18.2、18.4、18.6、18.8、19.0、19.2、19.4、19.6、19.8、或约20.0倍。

在一个实施例中，生产经蚀刻的金属氧化物颗粒的方法包括提供多个无机或杂混金属氧化物颗粒；用至少一种亲水性聚合物涂覆所述无机或杂混金属氧化物颗粒；以及使所述多个无机或杂混金属氧化物颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的金属氧化物颗粒。

经蚀刻的无孔颗粒

在一个实施例中，提供了具有蚀刻表面的无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒。经蚀刻的无孔无机金属氧化物颗粒或经蚀刻的杂混金属氧化物颗粒可以由本文所述的任何相应材料构成。

在一个实施例中，经蚀刻的无孔颗粒可以具有从约0.001至约0.1cm³/g的孔体积、从约2至约100m²/g的表面积、或其组合。在一些实施例中，经蚀刻的无孔颗粒可以具有约0.001、0.002、0.004、0.006、0.008、0.01、0.012、0.014、0.016、0.018、0.02、0.022、0.024、0.026、0.028、0.03、0.032、0.034、0.036、0.038、0.04、0.042、0.044、0.046、0.048、0.05、0.052、0.054、0.056、0.058、0.06、0.062、0.064、0.066、0.068、0.07、0.072、0.074、0.076、0.078、0.08、0.082、0.084、0.086、0.088、0.09、0.092、0.094、0.096、0.098、或约0.1cm3/g的孔体积。在一些实施例中，经蚀刻的无孔颗粒可以具有约2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、或约100m²/g的表面积。

在一个实施例中，无孔无机或杂混金属氧化物颗粒包括核，所述核包括空心核、无机金属氧化物核、混合金属氧化物核、聚合物核、或磁性核。无机金属氧化物核、杂混金属氧化物核、聚合物核、或磁性核可以由本文所述的任何相应材料或这些材料的组合构成。在一个实施例中，无孔颗粒具有图8所示的结构。在一些实施例中，无孔无机或杂混金属氧化物颗粒可以具有可洗的亲水性聚合物层。亲水性聚合物层可以由本文提及的任何亲水性聚合物或这些亲水性聚合物的组合构成。在一个实施例中，无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒可以是二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒至少部分地涂覆有至少一种亲水基团、疏水基团或其组合。在一些实施例中，亲水基团可以是包含含氮杂环、酰胺、氨基甲酸酯、羧酸、羧酸酯、甲基醚、氰基、胺、铵、磺酰胺、磺酸酯、脲、硫脲、羟基、硫醇、PEG、两性离子基团和磺酸中的至少一种的部分。在一些实施例中，核和/或壳可以包括各种几何形状，诸如球形、卵形、扁球形、椭圆形等。

实施例

通过参考以说明的方式提供的以下实施例，可以更好地理解本申请的各种实施方案。本申请的范围不限于本文给出的实施例。

色谱法

图中描述的所有色谱测试均使用0.1％TFA(三氟乙酸)/水的流动相A和0.08％TFA/乙腈的流动相B。使用Agilent 1290Infinity LC，在60℃下使用在220nm处的UV吸收用8nm带宽检测分析物。

由于缺少任何孔结构，无孔颗粒的主要优点是不存在颗粒内扩散阻力，这导致快速的蛋白质分离。然而，使用此类颗粒的固定相的保留时间短，并且当与多孔颗粒相比时，样品负载容量显著更低(图1A-1B)。

实施例1：用于生产经蚀刻的无孔颗粒的方法

可以使用以下程序来制造经蚀刻的无孔杂混二氧化硅核颗粒，并且所述程序可以应用于本文所述的其他无孔颗粒。

1.将以下合并在500mL烧瓶中：40g无孔杂混二氧化硅核颗粒、400mL水和20g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。例如，可以根据U.S.9,284,456中的程序制造杂混二氧化硅核颗粒。

2.将颗粒和PVP的水性混合物在92℃下加热3小时。

3.加热后，将混合物离心，并且将颗粒用水洗涤两次。在该步骤之后，用PVP涂覆颗粒。

4.将来自步骤3的经PVP涂覆的颗粒重新分散在400mL水中以形成浆料。

5.将32g KOH在200mL水中的溶液添加到颗粒浆料中。

6.将在步骤5中形成的浆料在室温下搅拌4小时。

7.将浆料离心，并且将颗粒用水洗涤两次。

8.将经洗涤的颗粒过滤并且在110℃-120℃下干燥过夜。

使用多种碱、多种PVP分子量和多种反应温度施加三种不同的蚀刻条件(表1)。

表1：所选择的蚀刻反应条件

TMAOH＝四甲基氢氧化铵；RT＝室温

令人惊讶地，在一个实施例中，本文所述的蚀刻方法可以在蚀刻后将具有0.004cm³/g的孔体积的无孔颗粒转化为孔体积为0.040-0.047cm³/g的颗粒。粒度分布非常窄，其中D₉₀/D₁₀小于1.20，并且没有任何尺寸分级(图2A-2B)。有利地，加工时间比制造其他多孔颗粒所需的时间短得多，所述其他多孔颗粒需要至少十二周来完成。

当在经蚀刻的杂混核柱上运行相同的蛋白质测试时，与在实心核柱上的峰宽和峰容量相比，观察到更窄的峰宽和更高的峰容量(图3A-3B)。在一个实施例中，对于这种类型的分离，经蚀刻的颗粒的性能与最佳的商业柱(Agilent AdvanceBio RP-mAb)和(AgilentZORBAX RRHD)相匹配(图7B-7D)，同时还展现出例如与诸如U.S.9,284,456和U.S.6,686,035中所述的那些的颗粒相比优异的pH稳定性。从图4A-4B中的肽分离可以得出相同的结论。

在蚀刻之前和之后颗粒的SEM图像清楚地显示出在蚀刻期间形成粗糙表面(图5A-5B、9A-9B、10A-10B)。在蚀刻之前和之后颗粒的TEM图像清楚地显示出在蚀刻期间形成浅的粗糙表面(图10A-10B)，并且粗糙化的表面的厚度比商业的表面多孔的颗粒薄得多(图11A-11B)，所述商业的表面多孔的颗粒导致对于高效分离生物分子大大减少的扩散路径。

负载有经蚀刻的颗粒的柱显示出与填充有多孔颗粒的柱相比可比较的背压(图6)。这表明，根据一些实施例的经蚀刻的颗粒具有比商业颗粒更好或可相容的机械强度。在一个实施例中，可以应用本文所述的方法以制造出于不同的目的具有各种物理组合的其他蚀刻表面核颗粒。例如，空心核可以降低颗粒密度并且可以减少对在包装期间撞击出口玻璃料的颗粒或其他无机/有机金属氧化物的影响，以得到更好的pH稳定性和/或应用(图8)。

实施例2：用于生产经蚀刻的无孔颗粒的商业方法

仅作为一个实施例，表2列出了制造适用于商业应用的成品无孔经蚀刻的颗粒的四个阶段。

表2：经蚀刻的无孔颗粒可以在一周内生产出，这比多孔颗粒显著更短。

在阶段1中，根据一个实施例，合成、纯化和干燥所希望的无孔颗粒。所述无孔颗粒的合成可以如本文所述或通过本领域已知的另一种合适的方法进行。

在阶段2中，根据一个实施例，根据本文所述的方法用亲水性聚合物涂覆无孔颗粒。

根据一个实例，在阶段3中，根据本文所述的方法，蚀刻、过滤和干燥经涂覆的无孔颗粒。确定干燥的经蚀刻的颗粒的表面积，并且基于硅烷计算对颗粒进行分类。多孔二氧化硅的表面硅烷醇密度估计为8OH/nm²。因此，可以基于1:1的OH:硅烷比率来计算硅烷的添加量。

在阶段4中，根据一个实施例，用所希望长度的硅烷结合/官能化经蚀刻的无孔颗粒。例如，可以根据本领域公认的方法使用三烷氧基(十八烷基)硅烷(C18官能化)、三烷氧基(辛基)硅烷(C8官能化)、或C8和C18甲硅烷基化剂的组合来实现表面改性。通过使颗粒与封端剂(诸如三甲基甲硅烷基氯或本领域已知的另一种合适的试剂)反应，可以使用封端以使在经蚀刻的无孔颗粒的表面上的任何游离硅烷醇(Si-OH)基团反应。

本文所采用的术语和表达用作描述性而非限制性的术语，并且不旨在使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效形式，但是应认识到在本申请的实施方案的范围内各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管本申请描述了特定的实施方案和任选的特征，但是本领域普通技术人员可以诉诸于本文公开的组合物、方法和概念进行修改和变化，并且此类修改和变化被认为在本申请的实施方案的范围内。

总之，本发明包括以下条款。

1.一种生产经蚀刻的无孔颗粒的方法，所述方法包括：

提供多个无孔颗粒，所述无孔颗粒至少部分地涂覆有亲水性聚合物、无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料中的至少一种；以及

使所述多个无孔颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的无孔颗粒。

2.根据条款1所述的方法，其中所述多个无孔颗粒由聚合物材料制成，并且所述涂料是无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料中的至少一种。

3.根据条款2所述的方法，其中所述聚合物材料至少部分地涂覆有无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料中的至少一种，进一步至少部分地涂覆有所述亲水性聚合物以产生经涂覆的无孔颗粒。

4.根据条款3所述的方法，其中使所述经涂覆的无孔颗粒与所述酸或碱接触以产生所述多个经蚀刻的无孔颗粒。

5.根据条款4所述的方法，其中将所述多个经蚀刻的无孔颗粒洗涤以除去所述亲水性聚合物。

6.根据条款1所述的方法，其中所述多个无孔颗粒由无机金属氧化物、杂混金属氧化物、或磁性材料制成，涂覆有所述亲水性聚合物。

7.根据条款6所述的方法，其中使具有所述亲水性聚合物涂料颗粒的所述无机金属氧化物或杂混金属氧化物或磁性材料与酸或碱接触以产生所述多个经蚀刻的无孔颗粒。

8.根据条款7所述的方法，其中将所述多个经蚀刻的无孔颗粒洗涤以除去所述亲水性聚合物。

9.根据条款1所述的方法，其中所述多个无孔颗粒是表面至少部分地涂覆有至少一种有机甲硅烷基的二氧化硅颗粒。

10.根据条款1所述的方法，其中所述亲水性聚合物包括以下中的至少一种：聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亚胺(PEI)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)或其组合。

11.根据条款1所述的方法，其中通过在水性介质中加热所述无孔颗粒与所述亲水性聚合物使所述无孔颗粒被所述亲水性聚合物接触。

12.根据条款11所述的方法，其中所述加热是在从约30℃至约95℃的温度下。

13.根据条款11所述的方法，其中所述接触持续从约2小时至约24小时的时间段。

14.根据条款1所述的方法，其中所述碱包括以下中的至少一种：碱金属氢氧化物、氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、或其组合，并且所述酸包括以下中的至少一种：氟化铵、氢氟酸、或其组合。

15.一种生产经蚀刻的金属氧化物颗粒的方法，所述方法包括：

提供多个无机或杂混金属氧化物颗粒；

任选地用至少一种亲水性聚合物涂覆所述无机或杂混金属氧化物颗粒；以及

使所述多个无机或杂混金属氧化物颗粒与酸或碱接触以产生多个经蚀刻的金属氧化物颗粒。

16.一种颗粒，其包括：

包括蚀刻表面的无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒，

其中所述颗粒具有从约0.001至约0.1cm³/g的孔体积、从约2至约100m²/g的表面积、或其组合。

17.根据条款16所述的颗粒，其中所述无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒包括核，所述核包括空心核、无机金属氧化物核、杂混金属氧化物核、聚合物核、或磁性核。

18.根据条款16所述的颗粒，其中所述无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒包括可洗的亲水性聚合物层。

19.根据条款18所述的颗粒，其中所述无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒包括二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒至少部分地涂覆有至少一种亲水基团、疏水基团、或其组合。

20.根据条款16所述的颗粒，其中所述无孔无机金属氧化物或杂混金属氧化物颗粒包括从约0.3μm至约10μm的直径。