一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法 (Preparation method of cefditoren pivoxil ring-opening dimer ) 是由 何健 黄金果 金联明 门万辉 王腾 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,包括：将头孢妥仑匹酯溶解于溶剂中,50℃～70℃反应后得到粗产品,将所述粗产品进行纯化后得到所述头孢妥仑匹酯开环二聚体。与现有技术相比,本发明的有益效果在于：头孢妥仑匹酯直接在溶剂中,通过升温直接进行开环以及聚合反应,反应操作简单,原料经济易得,且其纯度在95％以上,有效降低了合成成本。(The invention provides a preparation method of cefditoren pivoxil ring-opening dimer, which comprises the following steps: dissolving cefditoren pivoxil in a solvent, reacting at 50-70 ℃ to obtain a crude product, and purifying the crude product to obtain the cefditoren pivoxil ring-opening dimer. Compared with the prior art, the invention has the beneficial effects that: the cefditoren pivoxil is directly in a solvent, ring opening and polymerization reaction are directly carried out by heating, the reaction operation is simple, the raw materials are economical and easy to obtain, the purity of the cefditoren pivoxil is over 95 percent, and the synthesis cost is effectively reduced.)
技术领域
本发明涉及药物杂质合成领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名为(6R,7R)-2,2-二甲基丙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构如下所示：
头孢妥仑匹酯具有广泛的抗菌作用，临床上主要用于治疗皮肤感染、乳腺炎、肛周脓肿、泌尿生殖系统感染、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、睑腺炎、泪囊炎、咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎等。该药吸收后在肠管壁代谢成头孢妥仑，作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。
目前，头孢妥仑匹酯的合成路线多采用US2006/0173175中报道的合成方法。现有的合成路线制备而成的头孢妥仑匹酯，头孢妥仑匹酯开环二聚体作为头孢妥仑匹酯质量控制中需要研究的重要杂质，其相关该杂质对照品目前主要通过从头孢妥仑匹酯粗品中分离提取来获得，但是该方法周期长，纯度低，同时存在结构类似的杂质难以分离等问题，从而影响检测的准确性。为解决此问题，申请号为201910536051.9的中国专利公开了一种头孢妥仑匹酯开环物的制备方法，该方法将头孢妥仑匹酯上的氨基采取Cbz进行保护，然后在碱性条件下进行开环，在加入甲磺酰氯与三乙胺后，与加入的头孢妥仑匹酯进行聚合，最后加入钯炭脱去保护基团，制得成品。
上述路线获得了高纯度的头孢妥仑匹酯开环二聚体，但是整个反应路线长，而且在聚合步骤中，采用了有刺激性的甲磺酰氯，且整个反应环境必须控制在无水、-20℃以下，反应条件苛刻，危险性高且不利于生产。不仅如此，在脱保护基团的步骤中，采取的钯炭催化剂价格昂贵，不具有经济性，其推广应用受到了限制。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，其不同之处在于，包括：将头孢妥仑匹酯溶解于溶剂中，50℃～70℃反应后得到粗产品，将所述粗产品进行纯化后得到所述头孢妥仑匹酯开环二聚体；
所述溶剂包括A1组分与B1组分，其中，所述A1选自二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，所述B1组分选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
进一步，所述A1组分与B1组分体积比例为(5～10):1。
进一步，所述的头孢妥仑匹酯质量与溶剂体积比为1g:(10～12.5)mL。
进一步，将粗产品进行柱层析洗脱，干燥后，得到所述头孢妥仑匹酯开环二聚体。
进一步，在柱层析洗脱中，洗脱柱为硅胶柱，洗脱液包括A2组分与B2组分，所述A2组分选自二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，所述B2组分选自甲醇、乙醇中的一种或多种。
进一步，所述A2组分与所述B2组分的体积比为(70～100):1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：头孢妥仑匹酯直接在混合有机溶剂中，通过升温至50℃～70℃，利用四元环本身的张力进行开环以及聚合反应，反应操作简单，原料经济易得，且其纯度在95％以上，有效降低了合成成本。
附图说明
图1为实施例1制得的头孢妥仑匹酯开环二聚体的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例，仅用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
在本发明实施例中，所使用的原料均为常规市售产品。
本发明通过高温破坏降解的方法，可以高效的获得头孢妥仑匹酯开环二聚体。基于β-内酰胺类药物自身结构，四元环状结构自身张力大，在高温混合溶剂的条件下，会发生开环生成羧基；生成的羧基与侧链上的氨基，在高温条件下脱水发生酰胺缩合，从而生成开环二聚体。
在本发明中，发明人研究团队发现只使用单一的小极性溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷)，在后续的反应跟踪中，回流破坏降解生成开环二聚体效率低下(约2％)；若只使用单一的大极性溶剂(乙酸乙酯、甲醇、乙醇)，回流破坏降解会产生多种非目标性的杂质，后续进行分离提纯，几乎无法得到目标产物。
本发明头孢妥仑匹酯开环二聚体的合成路线如下式所示：
实施例1
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，具体步骤如下：
在室温下，配置二氯甲烷/乙醇体积比为5:1的混合溶剂。取头孢妥仑匹酯20g(32.2mmol)，加入到200mL混合溶剂中，搅拌至溶清。升温至55℃反应，使用HPLC监测头孢妥仑匹酯开环二聚体峰不再增长，即可停止反应。降至室温，使用旋转浓缩仪将溶剂蒸干，得到淡黄色粗品。经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇80:1洗脱得到淡黄色固体，转至烘箱40℃减压干燥3～5小时，得到干品8.5g，经HPLC检测纯度97.3％(见图1)。
实施例2
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，具体步骤如下：
在室温下，配置二氯甲烷/甲醇体积比为8:1的混合溶剂。取头孢妥仑匹酯20g(32.2mmol)，加入到220mL混合溶剂中，搅拌至溶清。升温至50℃反应，使用HPLC监测头孢妥仑匹酯开环二聚体峰不再增长，即可停止反应。降至室温，使用旋转浓缩仪将溶剂蒸干，得到淡黄色粗品。经过硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷-甲醇70:1洗脱得到淡黄色固体，转至烘箱40℃减压干燥3～5小时，得到干品8.1g，经HPLC检测纯度95.4％。
实施例3
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，具体步骤如下：
在室温下，配置三氯甲烷/乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶剂。取头孢妥仑匹酯20g(32.2mmol)，加入到250mL混合溶剂中，搅拌至溶清。升温至65℃反应，使用HPLC监测头孢妥仑匹酯开环二聚体峰不再增长，即可停止反应。降至室温，使用旋转浓缩仪将溶剂蒸干，得到淡黄色粗品。经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-乙醇100:1洗脱得到淡黄色固体，转至烘箱40℃减压干燥3～5小时，得到干品8.3g，经HPLC检测纯度96.9％。
实施例4
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，具体步骤如下：
在室温下，配置三氯甲烷/乙醇体积比为6:1的混合溶剂。取头孢妥仑匹酯20g(32.2mmol)，加入到220mL混合溶剂中，搅拌至溶清。升温至70℃反应，使用HPLC监测头孢妥仑匹酯开环二聚体峰不再增长，即可停止反应。降至室温，使用旋转浓缩仪将溶剂蒸干，得到淡黄色粗品。经过硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷-乙醇90:1洗脱得到淡黄色固体，转至烘箱40℃减压干燥3～5小时，得到干品8.5g，经HPLC检测纯度95.0％。
实施例5
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法，具体步骤如下：
在室温下，配置二氯甲烷/乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶剂。取头孢妥仑匹酯20g(32.2mmol)，加入到250mL混合溶剂中，搅拌至溶清。升温至60℃反应，使用HPLC监测头孢妥仑匹酯开环二聚体峰不再增长，即可停止反应。降至室温，使用旋转浓缩仪将溶剂蒸干，得到淡黄色粗品。经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷-甲醇100:1洗脱得到淡黄色固体，转至烘箱40℃减压干燥3～5小时，得到干品8.6g，经HPLC检测纯度97.1％。
由以上实施例可知，本发明提供制备方法步骤简单，制备周期短，产物纯度高，成本低，适合进行工业化生产。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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