发明内容

具有式(I)的六酸钆络合物

因此，本发明首先涉及一种具有式(I)的六酸钆络合物：

其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体I-RRR和I-SSS的混合物：

在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(I)的六酸钆络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下的非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：I-RRR、I-SSS、I-RRS、I-SSR、I-RSS、I-SRR、I-RSR和I-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(I)的六酸钆络合物总量的由主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。

在一个

具体实施方式

中，根据本发明的具有式(I)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。

经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。

更具体地，如前所定义的非对映异构体过量对应于HPLC图中的峰4(即，按洗脱顺序排列的第四个峰，并对应于isoD)，其通过保留时间为33.9与37.5分钟之间，典型地为约35.7分钟的保留时间来表征，所述图是使用下述HPLC方法获得的。

在本发明的含义内，术语“HPLC图”是指对于给定的组成和给定的洗脱液流速，在固定相上化合物(在这种情况下为化合物的异构体)的混合物通过和分离后，检测器测得的浓度随时间变化的曲线。HPLC图由所分析化合物或化合物混合物的各种峰或未分辨的峰特征构成。

HPLC方法：

WatersC18-250x4.6mm-5μm柱。

这是一种含有球形二氧化硅颗粒的反相UPLC柱，这些颗粒具有C18(十八烷基)接枝和已用封端剂(端部封端)处理的硅烷醇。它的特征还在于250mm的长度、4.6mm的内径、5μm的粒径、的孔隙率和19％的碳含量。

优选地，所使用的固定相应与水性流动相兼容。

分析条件：

-流动相梯度(按体积计)：

具有式(II)的络合物

其次，本发明涉及一种具有式(II)的络合物：

其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体II-RRR和II-SSS的混合物：

在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(II)的络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：II-RRR、II-SSS、II-RRS、II-SSR、II-RSS、II-SRR、II-RSR和II-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(II)的络合物总量的主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。

在一个具体实施方式中，根据本发明的具有式(II)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少92％、优选地至少94％、有利地至少97％、更有利地至少99％的包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物的非对映异构体过量。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体II-RRR和II-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体II-RRR和II-SSS的混合物组成。

经过引申，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是II-RRR还是II-SSS。然而，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”优选地代表异构体II-RRR和II-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体II-RRR和II-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体II-RRR和II-SSS以50/50的比率存在于混合物中。

更具体地，如前所定义的非对映异构体过量对应于UHPLC图中的峰4(即，按洗脱顺序排列异构体的第四个未分辨的峰，并对应于iso4)，其通过保留时间为6.0与6.6分钟之间，典型地为约6.3分钟的保留时间来表征，所述图是使用下述UHPLC方法获得的。

在本发明的含义内，术语“UHPLC图”是指对于给定的组成和给定的洗脱液流速，在固定相上化合物(在这种情况下为化合物的异构体)的混合物通过和分离后，检测器测得的浓度随时间变化的曲线。UHPLC图由所分析化合物或化合物混合物的各种峰或未分辨的峰特征构成。

UHPLC方法：

WatersUPLC T3 150x2.1mm-1.6μm柱。

这是一种含有球形颗粒的反相UPLC柱，这些颗粒由优选地非常坚硬的核心构成，核心由二氧化硅制成，并被三官能C18(十八烷基)接枝的多孔二氧化硅包围，并且硅烷醇已用封端剂(端部封端)处理。它的特征还在于150mm的长度、2.1mm的内径、1.6μm的粒径、的孔隙率和4.7％的碳含量。

优选地，所使用的固定相应与水性流动相兼容。

分析条件：

流动相梯度(％v/v)：

在一个优选的实施方式中，根据本发明的具有式(II)的络合物通过以下获得：从如上定义的根据本发明的具有式(I)的络合物开始，与呈外消旋或对映体纯形式，优选地呈外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇进行酰胺化。

在本发明的含义内，术语“酰胺化”是指用于通过与胺官能团反应来将羧酸官能团转化为酰胺官能团的反应。

这种反应可以特别地在羧酸官能团活化之后进行，如说明书的下文中详述的。

用于制备具有式(II)的络合物的方法

本发明还涉及一种用于制备具有式(II)的络合物的方法，其包括以下连续步骤：

a)将具有下式(III)的六酸：

与钆络合以获得具有如前所定义的式(I)的六酸钆络合物，

b)通过加热pH为2与4之间的水溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物进行异构化，以获得由至少80％的非对映异构体过量构成的非对映异构体富集的络合物，该非对映异构体过量包含所述具有式(I)的六酸钆络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，以及

c)从步骤b)中获得的该非对映异构体富集的络合物开始，通过与3-氨基-1,2-丙二醇反应，形成具有式(II)的络合物。

在本说明书中，除非另有说明，否则不加区别地使用术语“Gd”、“钆”和“Gd³⁺”来代表Gd³⁺离子。经过引申，它也可能是游离钆的来源，例如氯化钆(GdCl₃)或氧化钆(Gd₂O₃)。

在本发明中，术语“游离Gd”代表钆的非络合形式，其优选地可用于络合。典型地是溶解在水中的Gd³⁺离子。经过引申，它也可能是游离钆的来源，例如氯化钆(GdCl₃)或氧化钆。

■步骤a)

在该步骤的过程中，具有式(III)的六酸与钆之间发生络合反应，这使得能够获得具有如前所定义的式(I)的六酸钆络合物。

根据一个具体实施方式，步骤a)包括具有式(III)的六酸与水中的游离Gd的来源之间的反应。

在一个优选的实施方式中，游离Gd的来源是GdCl₃或Gd₂O₃，优选地Gd₂O₃。

优选地，步骤a)中使用的试剂，即钆(典型地为氧化钆)的来源、具有式(III)的六酸和水尽可能地纯，特别地关于金属杂质。

因此，钆的来源将有利地是氧化钆，其纯度优选地大于99.99％，甚至更优选地大于99.999％。

在该方法中使用的水优选地包含小于50ppm的钙、更优选地小于20ppm并且最优选地小于15ppm的钙。通常，该方法中使用的水是去离子水、注射用水(注射级水)或纯净水。

有利地，在该步骤a)中使用的试剂(具有式(III)的六酸和钆)的量对应于或接近于化学计量比例，如在该步骤中发生的络合反应的平衡方程式所决定的。

术语“接近化学计量比例”是指引入试剂的摩尔比例与化学计量比例之间的差小于15％、特别地小于10％、优选地小于8％。

值得注意的是，相对于化学计量比例，钆的引入可能会稍微过量。然后，作为钆引入的材料量与作为具有式(III)的六酸引入的材料量的比率大于1，但典型地小于1.15、特别地小于1.10、有利地小于1.08。换句话说，相对于引入的具有式(III)的六酸的量(其本身对应于1当量)，引入的钆的量大于1当量(eq.)，但典型地小于1.15eq.、特别地小于1.10eq.、有利地小于1.08eq.。在其中游离钆的来源为Gd₂O₃的优选的实施方式中，相对于引入的具有式(III)的六酸的量(1eq.)，引入的Gd₂O₃的量典型地大于0.5eq.，但小于0.575eq.、特别地小于0.55eq.、有利地小于0.54eq.。

根据一个具体实施方式，步骤a)包括以下连续步骤：

a1)制备具有式(III)的六酸的水溶液，并且

a2)向步骤a1)获得的水溶液中添加游离钆的来源。

在该实施方式中，在步骤a1)中制备的水溶液中具有式(III)的六酸的含量相对于水溶液的总重量典型地按重量计在10％与60％之间、特别地在15％与45％之间、优选地在20％与35％之间、有利地在25％与35％之间并且甚至更有利地在25％与30％之间。

优选地，步骤a)和b)系根据一锅法实施方式进行的，即在相同的反应器中进行，而没有分离或纯化的中间步骤。

因此，在该优选的实施方式中，将步骤a)中形成的具有式(I)的六酸钆络合物不经分离或纯化而直接进行异构化步骤b)，并且在与步骤a)所用的反应器相同的反应器中进行。

■步骤b)

通过步骤a)中具有式(III)的六酸与钆之间的络合反应形成的具有式(I)的六酸钆络合物首先以非对映异构体的混合物形式获得。

步骤b)涉及富集异构体I-RRR和I-SSS中的非对映异构体的混合物，以获得非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物，其由至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量构成。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。

实际上，发明人发现，在步骤a)结束时获得的具有式(I)的六酸钆络合物的溶液的例如pH和温度等的因素对存在于非对映异构体的混合物中的具有式(I)的络合物的各种异构体的比率具有影响。随着时间推移，混合物趋于富集一组异构体，其包含令人惊讶地在热力学上最稳定但在化学上也最稳定的异构体，在这种情况下为异构体I-RRR和I-SSS。

经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。

水溶液中具有式(I)的六酸钆络合物的异构化的步骤b)典型地在2与4之间、特别地2与3之间、有利地在2.2与2.8之间的pH下进行。

优选地用酸，优选地无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，例如用盐酸调节pH。

完全令人惊讶的是，在这种pH条件下，发生了混合物，具体地异构体的富集，在这种情况下是异构体I-RRR和I-SSS，因为本领域已知钆螯合物的特征在于酸性介质中的低动力学惯性。具体地，介质中H⁺离子的浓度越高，质子转移到配体的一个供体原子之一上的可能性就越大，从而导致络合物解离。因此，本领域技术人员将期望将具有式(I)的六酸钆络合物置于pH为2与4之间的水溶液中导致所述络合物解离，而不是异构化为I-RRR和I-SSS。

应当注意，EP 1 931 673针对具有式(III)的六酸的络合推荐的pH范围，即5.0-6.5，不能获得富集其异构体I-RRR和I-SSS的具有式(I)的络合物。

步骤b)典型地在80℃与130℃之间、特别地在90℃与125℃之间、优选地在98℃与122℃之间、有利地在100℃与120℃之间的温度下进行，典型地进行10小时与72小时、特别地10小时与60小时、有利地12小时与48小时之间的时间。

与所有预期相反，与上述pH条件结合使用的此类温度条件应有利于钆螯合物的不稳定性，不会导致其解络合或形成任何其他杂质，而是使其异构化为I-RRR和I-SSS。

在一个具体实施方式中，步骤b)的水溶液包含乙酸。步骤b)然后有利地在100℃与120℃之间、特别地在110℃与118℃之间的温度下进行，典型地进行12小时与48小时之间、特别地20小时与30小时之间、具体地24小时与26小时之间的时间。

优选地在加热步骤a)中获得的具有式(I)的六酸钆络合物的溶液之前加入一定量的乙酸，使得乙酸的含量相对于步骤a)中使用的具有式(III)的六酸的质量按质量计在25％与75％之间、特别地在40％与50％之间。

当将水溶液加热到有利地在100℃与120℃之间，典型地在110℃与118℃之间的温度时，随着水的蒸发逐渐添加乙酸，以保持恒定体积的溶液。

根据一个优选的实施方式，在步骤b)结束时，通过结晶，优选地通过晶种进行的结晶来分离非对映异构体富集的络合物。

在该实施方式中，步骤b)包括以下连续步骤：

b1)通过加热pH为2与4之间的水溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物以进行异构化，以获得由至少80％的非对映异构体过量构成的非对映异构体富集的络合物，该非对映异构体过量包含所述具有式(I)的六酸钆络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，以及

b2)通过结晶分离所述非对映异构体富集的络合物，优选地通过晶种进行的结晶分离。

结晶步骤b2)首先涉及除去水溶液中存在的任何杂质，这些杂质可能是由先前的步骤导致的，从而以晶体的形式获得了较高纯度的脱色产物，其次涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，以获得包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量，其比在步骤b1)结束时获得的高。

具体地，具有式(I)的六酸络合物的异构体I-RRR和I-SSS从水中结晶。另一方面，未富集所述异构体的具有式(I)的六酸钆络合物不会结晶。

其中在步骤b)(并且与所有预期相反，根据进行其的条件)的过程中络合物趋于富集的异构体I-RRR和I-SSS是从水中结晶的络合物的唯一异构体这一事实是完全出乎意料的结果。因此，异构化和结晶协同作用有助于异构体I-RRR和I-SSS的富集，并因此有助于根据本发明的方法的总效率。

此外，应当注意，具有式(I)的六酸钆络合物的目标异构体在水中的结晶使得能够避免如EP 1 931 673的实例7中所述的溶剂添加，其涉及从乙醇中沈淀出所述络合物的三钠盐的步骤。

步骤b2)有利地在10℃与70℃之间、特别地在30℃与65℃之间、具体地在35℃与60℃之间的温度下进行。

根据一种变型，在降低水溶液的温度，这样使得其在上述范围内之后，通过晶种诱导结晶过程。“通过晶种进行结晶”，也称为“通过引晶进行结晶”，包括将已知量的晶体(被称为“种子”或“引物”)引入其中进行结晶的反应器(也称为结晶容器)中。这使得能够减少结晶时间。通过晶种进行结晶是本领域技术人员熟知的。在根据本发明的方法中，使用引物，在当前情况下为添加到预先降低了温度的非对映异构体富集的络合物的水溶液中的非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物的晶体，进行结晶使得能够获得成核作用，从而引发结晶。通过晶种进行结晶的持续时间有利地在2小时与20小时之间，并且优选地在6小时与18小时之间；典型地是16个小时。

然后典型地借助于本领域技术人员熟知的任何技术，通过过滤和干燥来分离具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的晶体。

有利地，在步骤b2)结束时分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的纯度大于95％、特别地大于98％、有利地大于99％，所述纯度表示为具有式(I)的络合物相对于步骤b2)结束时获得的总质量的质量百分比。

在一个具体实施方式中，将通过结晶分离的来自步骤b)的非对映异构体富集的络合物再次通过重结晶纯化，以获得非对映异构体富集且纯化的络合物。

在该实施方式中，除了先前所述的连续步骤b1)和b2)之外，步骤b)还包括通过重结晶分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物进行纯化的步骤b3)。

重结晶步骤b3)与结晶步骤b2)一样，首先涉及获得更高纯度的产物，其次涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，以获得包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量，其比在步骤b2)结束时获得的高。

步骤b3)典型地包括以下连续的子步骤：

●将步骤b2)中分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物悬浮在水溶液中，优选地在水中，

●通过加热至有利地在80℃与120℃之间的温度，例如至100℃的温度，来溶解所述络合物，

●重结晶，优选地通过晶种进行重结晶，有利地在10℃与90℃之间、特别地在20℃与87℃之间、具体地在55℃与85℃之间的温度下进行，典型地持续2小时与20小时之间、特别地在6小时与18小时之间的时间，并且

●分离非对映异构体富集且纯化的具有式(I)的六酸钆络合物的晶体，例如通过过滤和干燥。

在步骤b3)结束时分离的具有式(I)的纯化的非对映异构体富集的六酸钆络合物的纯度典型地大于98％、特别地大于99％、有利地大于99.5％，所述纯度表示为具有式(I)的络合物相对于步骤b2)结束时获得的总质量的质量百分比。

在另一个实施方式中，通过除非对映异构体I-RRR和I-SSS以外的具有式(I)的络合物的非对映异构体的选择性解络合，即通过非对映异构体I-RSS、I-SRR、I-RSR、I-SRS、I-RRS和I-SSR的选择性解络合，进一步富集来自步骤b)的非对映异构体富集的络合物。

在该实施方式中，除了先前所述的连续步骤b1)和b2)之外，步骤b)还包括除非对映异构体I-RRR和I-SSS以外的具有式(I)的络合物的非对映异构体的选择性解络合的步骤b4)。在该变型中，步骤b)还可以包括先前所述的步骤b3)，所述步骤b3)在步骤b2)与b4)之间或在b4)之后进行。

选择性解络合步骤b4)涉及继续进行具有式(I)的六酸钆络合物的非对映异构体富集，从而获得非对映异构体过量，其包含所述络合物的异构体I-RRR和I-SSS的混合物，当所述步骤在步骤b4)之前进行时，该非对映异构体过量高于在步骤b2)结束时或在步骤b3)结束时获得的非对映异构体过量。

步骤b4)典型地包括以下连续的子步骤：

●将步骤b2)或步骤b3)中分离的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物悬浮在水中，

●添加碱，例如氢氧化钠，

●加热至有利地在30℃与60℃之间、特别地在35℃与55℃之间的温度，例如40℃，典型地持续2小时与20小时之间、特别地10小时与18小时之间的时间，

●冷却至有利地在10℃与30℃之间的温度，例如至30℃，并且

●分离非对映异构体富集且纯化的具有式(I)的六酸钆络合物，例如通过过滤和干燥。

异构体I-RRR和I-SSS在碱性介质中最稳定的事实使得步骤b4)成为可能。此类碱性条件促进了氢氧化钆的形成，因此促进了最不稳定的异构体的解络合。

因此，应当注意，令人惊讶的是，异构体I-RRR和I-SSS在允许进行异构化步骤b1)的酸性介质和在允许进行选择性解络合步骤b4)的碱性介质中都更稳定。

在一个优选的实施方式中，根据上述任一变型在步骤b)结束时获得的非对映异构体富集的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体I-RRR和I-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体I-RRR和I-SSS的混合物组成。

经过引申，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是I-RRR还是I-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体I-RRR和I-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体I-RRR/I-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。

■步骤c)

步骤c)涉及从其前体，即在步骤b)中获得的非对映异构体富集的具有式(I)的六酸钆络合物形成具有式(II)的络合物。

在该步骤中，相对于在其上接枝有侧链的大环的氮原子，位于络合物侧链上γ位置的碳原子携带的具有式(I)的六酸络合物的三个羧酸官能团，通过与外消旋或对映体纯形式、优选地外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇的酰胺化反应，转化为酰胺官能团。

该酰胺化反应不会改变相对于接枝有侧链的大环的氮原子位于所述侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型。因此，步骤c)使得能够获得具有非对映异构体过量的具有式(II)的络合物，该非对映异构体过量包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物，其与包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量相同，用至少80％的该包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量获得在步骤b)结束时获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物。

在一个优选的实施方式中，在步骤c)结束时获得的具有式(II)的络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少92％、优选地至少94％、有利地至少97％、更有利地至少99％的包含异构体II-RRR和II-SSS的混合物的非对映异构体过量。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体II-RRR和II-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体II-RRR和II-SSS的混合物组成。

经过引申，术语“异构体II-RRR和II-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是II-RRR还是II-SSS。然而，术语“异构体I-RRR和I-SSS的混合物”优选地代表异构体I-RRR和I-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体II-RRR和II-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体II-RRR和II-SSS以50/50的比率存在于混合物中。

酰胺化反应可以根据本领域技术人员熟知的任何方法进行，特别地在存在用于活化羧酸官能团的试剂和/或通过酸催化的情况下。

可以特别地根据EP 1 931 673中描述的方法来进行，特别地在所述专利的第[0027]段中。

在一个具体实施方式中，步骤c)包括活化相对于在其上接枝有侧链的大环的氮原子，位于具有式(I)的六酸络合物的所述侧链上γ位置的碳原子携带的羧酸(-COOH)官能团，其呈衍生官能团的形式，包括羰基(C＝O)基团，使得该羰基基团的碳原子比羧酸官能团的羰基基团的碳原子更具亲电性。因此，根据该具体实施方式，所述羧酸官能团特别地可以酯、酰氯或酸酐官能团的形式、或者以可以产生酰胺键的任何活化形式被活化。可以产生酰胺键的活化形式是本领域技术人员熟知的，并且可以例如通过肽化学中已知的用于形成肽键的一组方法获得。此类方法的实例在出版物Synthesis of peptides andpeptidomimetics第E22a卷,第425-588页,Houben-Weyl等人,Goodman编辑,Thieme-Stuttgart-纽约(2004)中给出，并且在这些实例中可以特别地提及通过迭氮化物(酰基迭氮化物)活化羧酸的方法，例如通过试剂(例如二苯基磷酰基迭氮化物(通常缩写为DPPA))的作用、单独或在催化剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物)存在下使用碳二亚胺、使用羰基二咪唑(1,1’-羰基二咪唑，CDI)、使用鏻盐(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(通常缩写为BOP))、或其他脲鎓，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(通常缩写为HBTU)。

优选地，步骤c)包括以酯、酰氯或酸酐官能团的形式活化上述羧酸(-COOH)官能团。

该实施方式比EP 1 931 673中所述的使用偶合剂(例如EDCI/HOBT)通过活化羧酸官能团以进行肽偶合更优选的。具体地，这种偶合导致形成一当量的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲，必须将其除去，特别地通过硅胶层析法或通过添加溶剂进行液/液萃取来除去。如先前所讨论的，独立于由这样的附加步骤导致的方法的复杂性增加，不期望使用此类纯化方法。此外，HOBT的使用本身是有问题的，因为其为易爆产品。

在本发明的含义内，术语“酯官能团”旨在代表-C(O)O-基团。它具体地可以是基团-C(O)O-R₁，其中R₁对应于(C₁-C₆)烷基基团。

在本发明的含义内，术语“(C₁-C₆)烷基基团”是指含有1至6个，优选地1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基链。可以提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基基团。

在本发明的含义内，术语“酰氯官能团(acyl chloride function)”，也称为“酰氯官能团(acid chloride function)”旨在代表-CO-Cl基团。

在本发明的含义内，术语“酸酐官能团”旨在代表-CO-O-CO-基团。它具体地可以是基团-CO-O-CO-R₂，其中R₂对应于(C₁-C₆)烷基基团。

用于将羧酸官能团转化成酯、酰氯或酸酐官能团的反应是本领域技术人员熟知的，他们将能够根据他熟悉的任何常规方法来进行反应。

然后，通过以酯、酰氯或酸酐官能团，特别地酯或酸酐、优选地酯形式的活化的羧酸官能团，通过与外消旋或对映体纯形式、优选地外消旋形式的3-氨基-1,2-丙二醇反应进行的胺解获得具有式(II)的络合物。

优选地，根据一锅法实施方式进行活化羧酸官能团和胺解的步骤，该一锅法实施方式即在同一反应器中，没有分离或纯化的中间体的中间步骤，该中间体包括以酯、酰氯或酸酐官能团，特别地酯或酸酐，优选地酯的形式活化的羧酸官能团。

根据一个具体实施方式，步骤c)包括以下连续步骤：

c1)形成具有式(VII)的活化络合物，

其中Y表示氯原子、-OR₁或-O-C(O)-R₂基团；优选地，Y表示-OR₁或-O-C(O)-R₂基团，其中R₁和R₂彼此独立地对应于(C₁-C₆)烷基基团，以及

c2)具有式(VII)的活化络合物与3-氨基-1,2-丙二醇进行的胺解。

对于本领域技术人员而言非常明显的是，形成具有式(VII)的活化络合物的反应不会改变相对于接枝有侧链的大环的氮原子位于所述侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型。因此，步骤c1)使得能够获得具有非对映异构体过量的具有式(VII)的活化的络合物，该非对映异构体过量包含具有以下表示的式(VII-RRR)和(VII-SSS)的异构体VII-RRR和VII-SSS的混合物，其与包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量相同，在步骤b)结束时获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物具有至少80％的该包含异构体I-RRR和I-SSS的混合物的非对映异构体过量。

在Y表示氯原子的情况下，步骤c1)典型地通过步骤b)中获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物与亚硫酰氯(SOCl₂)之间的反应来进行。

在Y表示-O-C(O)-CH₃基团的情况下，步骤c1)典型地通过步骤b)中获得的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物与乙酰氯之间的反应来进行。

在有利的实施方式中，步骤c)包括以酯官能团的形式活化上述羧酸(-COOH)官能团。

根据该实施方式，步骤c)可以更具体地包括以下连续步骤：

c1)形成具有式(VIII)的三酯，

其中R₁表示(C₁-C₆)烷基基团，以及

c2)具有式(VIII)的三酯与3-氨基-1,2-丙二醇进行的胺解。

步骤c1)典型地在酸(例如盐酸)的存在下，在充当溶剂和试剂两者的具有式R₁OH的醇中进行。

在第一阶段，将具有式(I)的六酸钆络合物和醇R₁OH放入反应器中。然后将反应介质冷却至低于10℃、特别地低于5℃、典型地至0℃的温度，然后逐渐加入醇R₁OH的酸性溶液，典型地为盐酸在R₁OH中的溶液。将反应介质在室温下(即在20℃与25℃之间的温度)保持搅拌典型地大于5小时，优选地在10小时与20小时之间的时间。在步骤c2)之前，将反应介质冷却至低于10℃，特别地在0℃与5℃之间的温度。

步骤c2)还典型地在酸(例如盐酸)的存在下，在具有式R₁OH的醇中进行。

因此，根据一锅法实施方式，可以容易地进行步骤c1)和c2)。有利地，在步骤c1)与c2)之间不分离具有式(VII)的三酯。

然而，为了促进胺解反应，在步骤c2)中，优选地通过真空蒸馏除去具有式R₁OH的醇。

在本发明的含义内，术语“真空蒸馏”是指在10与500毫巴之间、特别地在10与350毫巴之间、优选地在10与150毫巴之间、特别是在50与100毫巴之间的压力下进行的混合物的蒸馏。

类似地，为了促进胺解反应，在步骤c2)中，大量引入3-氨基-1,2-丙二醇。典型地，相对于步骤c)中最初引入的具有式(I)的非对映异构体富集的六酸钆络合物的材料量(其本身对应于1当量)，引入的3-氨基-1,2-丙二醇的材料量大于4eq.、特别地大于7eq.、有利地大于10eq.。

令人惊讶地，尽管步骤c1)和c2)中典型地采用的酸性条件会增加钆络合物的动力学不稳定性，但未观察到具有式(VIII)的三酯的解络合或异构化。获得具有非常良好的转化度的所需三酰胺，并且相对于大环的氮原子，位于侧链上α位的三个不对称碳原子的绝对构型得以保留。

此外，应当注意，通常在文献中很少描述通过酯与胺之间直接反应进行的酰胺化反应(关于该主题参见，K.C.Nadimpally等人,Tetrahedron Letters,2011,52,2579-2582)。

在一个优选的实施方式中，步骤c)包括以下连续步骤：

c1)形成具有式(IV)的甲基三酯，

尤其是在酸(例如盐酸)存在下，在甲醇中进行反应，以及

c2)具有式(IV)的甲基三酯与3-氨基-1,2-丙二醇的胺解，尤其是在酸(例如盐酸)的存在下，在甲醇中进行胺解。

有利地，在步骤c1)与c2)之间不分离具有式(IV)之甲基三酯。

在一个优选的实施方式中，在步骤c2)中，通过真空蒸馏除去甲醇，直至达到典型地高于55℃，特别地在60℃与65℃之间的温度，并且将反应介质在真空下保持在该温度下典型地大于5小时，尤其是在10与20小时之间的时间，之后冷却至室温并用水稀释。

本发明包括与该方法的每个步骤相关的上述特定的、有利的或优选的实施方式的所有组合。

本发明还关于一种具有式(VIII)的三酯钆络合物：

其由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物：

在本发明的上下文中，术语“非对映异构体过量”旨在代表关于具有式(VIII)的三酯钆络合物的以下事实，即所述络合物主要以选自以下非对映异构体的异构体或异构体组的形式存在：VIII-RRR、VIII-SSS、VIII-RRS、VIII-SSR、VIII-RSS、VIII-SRR、VIII-RSR和VIII-SRS。所述非对映异构体过量表示为百分比，并对应于由相对于具有式(VIII)的三酯络合物总量的主要异构体或异构体组表示的量。应当理解，该百分比可以基于摩尔或基于质量，因为根据定义，异构体具有相同的摩尔质量。

在一个具体实施方式中，根据本发明的具有式(VIII)的三酯钆络合物具有至少85％、特别地至少90％、具体地至少95％、优选地至少97％、有利地至少98％、更有利地至少99％的包含异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物的非对映异构体过量。

优选地，所述非对映异构体过量由至少70％、特别地至少80％、有利地至少90％、优选地至少95％的异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物构成。

有利地，所述非对映异构体过量由异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物组成。

术语“异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物”还涵盖了仅存在一种异构体的情况，无论存在的是VIII-RRR还是VIII-SSS。然而，术语“异构体VIII-RRR和VIII-SSS的混合物”优选地代表异构体VIII-RRR和VIII-SSS中的每个以可变但非零的量存在的所有情况。

在一个优选的实施方式中，异构体VIII-RRR和VIII-SSS以65/35与35/65之间、特别地60/40与40/60之间、具体地55/45与45/55之间的比率存在于所述混合物中。有利地，异构体VIII-RRR/VIII-SSS的混合物是外消旋(50/50)混合物。

在一个优选的实施方式中，根据本发明的具有式(VIII)的三酯钆络合物是三甲基钆络合物，即其中R₁是甲基基团(CH₃)的具有式(VIII)的三酯钆络合物。

■制备具有式(III)的六酸

可以根据已知的任何方法，特别地根据EP 1 931 673中所述的方法来制备具有式(III)的六酸，其参与制备根据本发明的具有式(II)的络合物的方法的步骤a)。

然而，根据一个优选的实施方式，具有式(III)的六酸通过以下获得：具有式(V)的pyclene：

与具有式R₃OOC-CHG_p-(CH₂)₂-COOR₄(IX)的化合物烷基化，

其中：

-R₃和R₄彼此独立地表示(C₃-C₆)烷基基团，尤其是(C₄-C₆)烷基基团，例如丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基基团，并且

-Gp表示脱离基，例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团、或卤素原子，优选地为溴原子，

以获得具有式(X)的六酯

然后进行水解步骤，得到所述具有式(III)的六酸。

在一个优选的实施方式中，R₃和R₄是相同的。

根据一个有利的实施方式，具有式(III)的六酸通过以下获得：具有式(V)的pyclene：

与2-溴戊二酸二丁酯烷基化以得到具有式(VI)的丁基六酯：

然后进行水解步骤，得到所述具有式(III)的六酸。

所用的2-溴戊二酸二丁酯为外消旋或对映体纯形式，优选地为外消旋形式。

与使用EP 1 931 673中所述的2-溴戊二酸乙酯相比，使用2-溴戊二酸二丁酯特别有利。具体地，商购的2-溴戊二酸二乙酯是一种相对不稳定的化合物，它会随着时间的推移并在温度的作用下降解。更精确地，该酯具有被水解或环化并因此失去其溴原子的趋势。纯化商购的2-溴戊二酸二乙酯、或开发新的合成途径以得到纯度更高的该酯并且因此防止其降解的尝试均未成功。

烷基化反应典型地在极性溶剂中、优选地在水中、具体地在去离子水中、有利地在碱例如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行。

出于明显的原因，优选地使用水，特别地优选地使用乙腈，如EP 1 931 673中所述。

该反应有利地在40℃与80℃之间，典型地在50℃与70℃之间并且特别地在55℃与60℃之间的温度下进行，持续5小时与20小时之间，具体地8小时与15小时之间的时间。

水解步骤有利地在酸或碱，有利地在碱(例如氢氧化钠)的存在下进行。水解溶剂可以是水、醇(例如乙醇)或水/醇混合物。该步骤有利地在40℃与80℃之间，典型地在40℃与70℃之间并且特别地在50℃与60℃之间的温度下进行，典型地持续10小时与30小时之间，具体地15小时与25小时之间的时间。

此外，本发明关于具有式(VI)的丁基六酯：

具体地，该六酯通过相对于具有较短烷基链的酯，特别地相对于EP 1 931 673中所述的乙基六酯明显改善的稳定性来区分。