一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
阅读说明：本技术 一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法 (Synthesis method of pyrano [3,2-b ] indole-2-ketone compound ) 是由 鲁神赐 王霞 刘世飞 张司辰 蒋建锋 胡丹 范子翔 于 2021-10-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法,包括以下步骤：氮气氛围下,将N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物、取代苯丙炔醛、氮杂环卡宾盐、氧化剂、碱及有机溶剂混合,搅拌均匀得到混合体系；混合体系于25～35℃下充分反应12～36h；反应后冷却至室温,进行后处理得到目标产物。该方法操作简便,反应温和,区域选择性高,是一种廉价且具有很好应用前景的方法,可应用于天然产物、药物、材料的高效合成中。(The invention discloses a synthetic method of pyrano [3,2-b ] indole-2-ketone compounds, which comprises the following steps: under the atmosphere of nitrogen, mixing the N-p-toluenesulfonyl indol-3-one derivative, substituted phenylpropylaldehyde, N-heterocyclic carbene salt, an oxidant, alkali and an organic solvent, and uniformly stirring to obtain a mixed system; fully reacting the mixed system at 25-35 ℃ for 12-36 h; and cooling to room temperature after reaction, and carrying out post-treatment to obtain the target product. The method is simple and convenient to operate, mild in reaction and high in regioselectivity, is a cheap method with good application prospect, and can be applied to efficient synthesis of natural products, medicines and materials.)
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法。
背景技术
近几年来，氮杂环卡宾(NHC)催化已经成为一种有效合成重要生物物质的合成方法(S.Mondal,S.R.Yetra,S.Mukherjee,A.T.Biju,Acc.Chem.Res.,2019,52,425；C.-H.Zhang,J.F.Hooper,D.W.Lupton,ACS Catal.,2017,7,2583)。它是近年来发展起来的一类新型的亲核性有机小分子催化剂，通过与α，β不饱和烯醛形成Breslow中间体，根据NHC、种类结构骨架、质子迁移能力以及异构化能力，Breslow中间体可以形成酰基阴离子中间体(acyl anion)、烯醇中间体(enolate)、高烯醇中间体(homoenolate)等。有效地催化醛的极性反转，进而与一系列的亲电试剂反应。
除了极性反转策略外，Breslow中间体可以被氧化，形成酰基唑中间体(acylazolium)。与研究较多的α,β-不饱和酰基唑中间体(α,β-unsaturated acyl azolium)相比，炔基酰基唑中间体(alkyne acyl azolium)是另一种重要的中间体，很少被研究。到目前为止，炔基酰基唑可以通过NHC与不同的前体如炔醛(C.Zheng,X.Liu,C.Ma,J.Org.Chem.,2017,82,6940.)、炔酸(K.Sun,S.Jin,J.Zhu,X.Zhang,M.Gao,W.Zhang,T.Lu,D.Du,Adv.Synth.Catal.,2018,360,4515.)或其炔酯(C.Mou,J.Wu,Z.Huang,J.Sun,Z.Jin,Y.R.Chi,Chem.Commun.,2017,53,13359.)通过不同的策略结合生成。
吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮骨架广泛存在于活性天然产物以及药物中间体中，具有抗肿瘤、抗癌和抗结核等作用(C.Mao,N.M.Patterson,M.T.Cherian,I.O.Aninye,C.Zhang,J.B.Montoya,J.Cheng,K.S.Putt,P.J.Hergenrother,E.M.Wilson,A.M.Nardulli,S.K.Nordeen,D.J.Shapiro,J.Biol.Chem.,2008,283,12819.；N.S.Masterova,S.Y.Ryabova,L.M.Alekseeva,M.I.Evstratova,S.S.Kiselev,V.G.Granik,Russ.Chem.Bull.,2010,59,637.)。
目前吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮的方法主要是通过高温非催化多步反应制备，例如2010年McNab报道了，在650℃下通过2'-叠氮基苯乙酮的快速真空热解，可以得到纯吲哚酚，异构体2-亚甲基化合物的快速真空热解给出42％产率的吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮(A.P.Gaywood,H.McNab,Synthesis,2010,8,1361)；2019年杜鼎组报道了N-杂环卡宾催化N-乙酰基吲哚-3-酮与炔酸酯的[3+3]环化反应制备吡喃[3,2-b]吲哚-2-酮的方法(K.Sun,S.Jin,S.Fang,R.Ma,X.Zhang,M.Gao,W.Zhang,T.Lu,D.Du,Org.Chem.Front.,2019,6,2291.)；2021年,Makarov报道了利用吲哚经过七步反应合成吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物(N.Monakhova,J.Korduláková,A.Vocat,A.Egorova,A.Lepioshkin,E.G.Salina,J.Nosek,E.Repková,J.Zemanová,H.Jurdáková,R.Górová,J.Roh,G.Degiacomi,J.C.Sammartino,M.R.Pasca,S.T.Cole,K.V.Makarov,ACS Infect.Dis,2021,7,88)。
以上方法通常需要用到高温、真空、合成路线长、原料不易制备等缺点。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法，该方法操作简便，反应温和，区域选择性高，是一种廉价且具有很好应用前景的方法，可应用于天然产物、药物、材料的高效合成中。
为达到以上目的，本发明是采取如下技术方案予以实现：
一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
氮气氛围下，将N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物、取代苯丙炔醛、氮杂环卡宾盐、氧化剂、碱及有机溶剂混合，搅拌均匀得到混合体系；
混合体系于25～35℃下充分反应12～36h；
反应后冷却至室温，进行后处理得到目标产物。
作为本发明的进一步改进，所述氧化剂为3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌。
作为本发明的进一步改进，所述碱选自N,N-二乙基丙胺、三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、N-乙基二异丙胺、磷酸钾中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物与取代苯丙炔醛的摩尔比摩为1：(1.5～2.0)，反应体系中N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的浓度为0.05～0.2mol/L。
作为本发明的进一步改进，所述氮杂环卡宾盐的加入量为N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的摩尔量的5～20mol％。
作为本发明的进一步改进，所述氧化剂用量是N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的1.2～1.5倍。
作为本发明的进一步改进，所述碱的用量是N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的1～1.5倍。
作为本发明的进一步改进，所述的后处理具体为：
反应完成后加入二氯甲烷，过滤，再用二氯甲烷洗涤多遍，减压下去除溶剂，经柱层析分离得到吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物。
与现有技术相比，具有以下技术效果和优点：
本发明以取代苯丙炔醛和N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物为原料，反应催化剂市场可购买，原料简单易得，反应条件为室温，在有机小分子氮杂环卡宾的催化下以及碱和氧化剂的作用下一步得到吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物，操作简便，反应温和，区域选择性高，是一种廉价且具有很好应用前景的方法，可应用于天然产物、药物、材料的高效合成中。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的样品的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的样品的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2制得的样品的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2制得的样品的核磁碳谱图；
图5为本发明实施例3制得的样品的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例3制得的样品的核磁碳谱图；
图7为本发明实施例4制得的样品的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例4制得的样品的核磁碳谱图；
图9为本发明实施例5制得的样品的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例5制得的样品的核磁碳谱图；
图11为本发明实施例6制得的样品的核磁氢谱图；
图12为本发明实施例6制得的样品的核磁碳谱图。
图13为本发明实施例7制得的样品的核磁氢谱图；
图14为本发明实施例7制得的样品的核磁碳谱图；
图15为本发明实施例8制得的样品的核磁氢谱图；
图16为本发明实施例8制得的样品的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明一种吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法，采用的技术方案如式(1)：
优选的，所述N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物与取代苯丙炔醛的摩尔比摩为1：1.5，浓度为0.05～0.2mol/L。所述N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物与取代苯丙炔醛的摩尔比摩为(1：1.5)～(1：2.0)。
优选的，所述氮杂环卡宾的量为N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的摩尔量的5～20mol％。
所述氧化剂用量是N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的1.2～1.5倍，所述有机溶剂的用量使N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的浓度为0.05～0.2mol/L。
优选的，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、甲苯中的至少一种。优选的，所述碱为三乙胺、碳酸铯、碳酸钾、N-乙基二异丙胺、磷酸钾中的至少一种。碱的用量是N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮衍生物的1～1.5倍。
优选的，所述反应时间为12～36h。
优选的，反应完成后加入二氯甲烷，过滤，再用二氯甲烷洗涤2-3遍，减压下去除溶剂，经柱层析分离得到吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物。
以下将结合具体实例阐述本发明。特别说明，这些实例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，邻甲氧基苯丙炔醛36mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经柱层析分离，得到目标产物1(49mg，产率为73％)。
氢谱、碳谱数据分别如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.43(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.29(s,1H),3.89(s,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.90,156.68,149.77,149.55,145.08,139.79,131.93,131.09,129.21,129.10,129.05,126.81,126.64,125.80,122.03,120.89,120.64,119.30,118.53,113.16,111.11,55.72,21.54.
实施例2
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，间甲氧基苯丙炔醛36mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物2(42mg，产率为63％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.65–7.58(d,1H),7.54(m,J＝8.5,7.3,1.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(ddd,J＝8.4,2.6,1.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.30(s,1H),3.89(s,J＝1.3Hz,3H),2.25(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.92,159.64,151.82,151.39,145.31,140.69,138.11,130.81,129.71,129.37,129.11,127.04,126.29,122.67,120.19,120.16,119.49,119.27,115.35,113.42,111.01,55.44,21.55.
实施例3
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，对甲氧基苯丙炔醛36mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物3(51mg，产率为76％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.12–7.00(m,4H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.25(s,1H),3.90(s,3H),2.24(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.23,161.17,151.63,151.61,145.30,140.84,130.46,129.33,129.27,129.08,129.04,127.10,126.36,122.96,120.44,119.48,119.44,114.08,109.66,55.37,21.55.
实施例4
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，邻3,5-二甲氧基苯丙炔醛40mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物4(55mg，产率为77％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝6.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝2.2Hz,2H),6.60(t,J＝2.3Hz,1H),6.31(s,1H),3.87(s,6H),2.26(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.93,160.90,160.83,151.84,145.28,140.66,138.62,130.98,129.33,129.11,127.03,126.23,122.60,120.18,119.49,119.21,110.93,106.07,101.71,55.56,21.55.
实施例5
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，2-溴-4-甲氧基苯丙炔醛54mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物5(52mg，产率为67％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.38(m,J＝14.6,8.0,4.0Hz,2H),7.27–7.22(m,3H),7.06–6.89(m,3H),6.26(s,1H),3.87(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.54,160.51,150.54,150.34,145.25,140.01,131.69,130.57,130.29,129.41,129.27,127.00,126.06,122.10,121.90,120.23,119.41,118.76,118.43,113.76,113.52,55.62,21.56.
实施例6
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基-5-甲基吲哚-3-酮，邻甲氧基苯丙炔醛45mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物6(54mg，产率为78％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.46–7.35(m,2H),7.33(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(dd,J＝18.6,8.2Hz,3H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),2.44(s,3H),2.26(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.99,156.68,149.81,149.56,144.95,138.03,135.88,131.90,131.03,130.61,129.19,129.05,126.86,126.67,122.20,120.98,120.61,119.00,118.27,112.89,111.10,55.71,21.55,21.32.
实施例7
氮气氛围下，向反应瓶中加入45mg N-对甲苯磺酰基-6-甲基吲哚-3-酮，邻甲氧基苯丙炔醛36mg，6.4mg卡宾盐，21μL三乙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物7(50mg，产率为73％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(dd,J＝15.0,8.1Hz,3H),6.24(s,1H),3.89(s,3H),2.54(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.06,156.66,150.15,149.64,144.99,140.34,140.06,131.97,131.01,129.18,129.05,127.30,126.81,120.61,120.44,119.82,118.92,118.64,112.29,111.08,55.70,22.44,21.55.
实施例8
氮气氛围下，向反应瓶中加入48mg N-对甲苯磺酰基-6-氯吲哚酮，邻甲氧基苯丙炔醛36mg，6.4mg卡宾盐，21μL N,N-二乙基丙胺，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷1mL。混合体系于30℃下反应20h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物8(57mg，产率为80％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(m,J＝8.3,7.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.08(m,1H),7.03(dd,J＝11.0,8.3Hz,3H),6.29(s,1H),3.88(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.56,156.68,149.37,148.77,145.43,140.07,135.14,131.94,131.25,129.45,128.97,126.79,126.53,126.39,121.25,120.67,120.36,120.02,118.62,113.41,111.06,55.69,21.59.
实施例9
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，邻甲氧基萘丙炔醛57mg，6.4mg卡宾盐，21μL碳酸铯，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,1,2-二氯乙烷2mL。混合体系于28℃下反应28h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤4次。减压去除溶剂，经柱层析分离，得到目标产物9。
实施例10
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，对甲基苯丙炔醛43mg，6.4mg卡宾盐，21μL碳酸钾，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,甲苯1mL。混合体系于35℃下反应12h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤4次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物10。
实施例11
氮气氛围下，向反应瓶中加入42mg N-对甲苯磺酰基吲哚-3-酮，邻甲基苯丙炔醛52mg，6.4mg卡宾盐，21μL磷酸钾，3,3’,5,5’-四叔丁基-4,4’-联苯醌90mg,氯仿1mL。混合体系于25℃下反应36h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5mL二氯甲烷，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物11。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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