发明内容

为了解决伊布替尼生物利用度低和胃肠道不良反应较大的缺陷，本发明提供了一种伊布替尼的自微乳组合物，并通过在该组合物中选择使用特定种类和用量比例的油相、乳化剂和助乳化剂等辅料，使得采用本发明的伊布替尼自微乳组合物制备得到的伊布替尼制剂具体改善的生物利用度，在降低伊布替尼给药剂量的同时能够达到与原研药同样的疗效，能够减少药物的胃肠道不良反应以及可能由此产生的其他不良反应，以及使得在淋巴细胞内的药物浓度升高，有利于进入靶标位置。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种伊布替尼的自微乳组合物，所述自微乳组合物包含伊布替尼和自微乳化给药系统载体；

所述自微乳化给药系统载体包含：

至少一种油相；

至少一种乳化剂；

以及包含或不包含至少一种助乳化剂；

所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm、小于20nm、小于10nm或者甚至更小。

按质量百分比计，所述伊布替尼的质量占所述自微乳组合物的总质量的0.5-20％。

优选地，占所述自微乳组合物的总质量的5％-15％。

更优选地，占所述自微乳组合物的总质量的10％-15％，且不包括10％。

具体地，所述自微乳组合物包含按质量百分比计0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％或15％的伊布替尼。

在优选的实施方式中，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含5-70％油相、5-70％乳化剂和0-60％助乳化剂。

优选地，包含5-50％油相、10-60％乳化剂和10-60％助乳化。

进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物，包含5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％或70％的油相。

进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物，包括5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的乳化剂。

进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物包含0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％或60％的助乳化剂。

在另一个优选的实施方式中，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯的一种或多种，所述表面活性剂选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂的一种或多种，所述助表面活性剂选自中/短链醇、醚的一种或多种。

在一个实施方式中，油相选自：玉米油、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、Capmul MCM、Captex 200、Captex355、椰子油氨丙基甜菜碱、Miglyol 812、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。

在另一个实施方式中，乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。

在又一个实施方式中，助乳化剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。

在一个优选的实施方式中，所述油相选自：大豆油、葵花油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、玉米油、油酸、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、Capmul MCM、橄榄油、玉米油单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯、花生油、单硬脂酸甘油酯、油酸山梨醇酯、辛酸甘油酯、亚油酸、ω-3脂肪酸的一种或多种；所述乳化剂选自：聚氧乙烯蓖麻油E35、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、司盘80、卵磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二油酰卵磷脂、吐温80、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、泊洛沙姆、油酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、肉豆蔻异丙酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油的一种或多种；以及所述助乳化剂选自：丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇400、胆汁酸及其盐、聚乙二醇600、异丙醇的一种或多种。

在一个更优选的实施方式中，所述油相选自：橄榄油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸、中链甘油三酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯、亚油酸、ω-3脂肪酸的一种或多种；所述乳化剂选自：油酰磷脂酰乙醇胺、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油的一种或多种；以及所述助乳化剂选自：丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚、异丙醇的一种或多种。

进一步地，当油相、乳化剂或助乳化剂中分别包含两种辅料时，两种辅料的质量比为1：9-9：1。

优选地，两种辅料的质量比选自1：5-5：1、1：4-4：1、1：3-3：1或1：2-2：1。

更优选地，两种辅料的质量比选自1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、2：3或3：2。

更优选地，本发明所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含5-50％油酸、5-50％辛酸癸酸单双甘油酯、10-60％聚氧乙烯氢化40蓖麻油、10-50％油酰聚氧乙烯甘油酯和20-60％二乙二醇单乙醚。

另外具体的实施方式中，本发明所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含5-20％油酸、10-30％辛酸癸酸单双甘油酯、10-30％聚氧乙烯氢化40蓖麻油、10-30％油酰聚氧乙烯甘油酯和20-40％二乙二醇单乙醚。

另外更优选地，本发明所述自微乳组合物中，伊布替尼、油相、乳化剂和助乳化剂的质量比为1-10：10-50：20-40：30-40。在

具体实施方式

中，伊布替尼、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化40蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯和二乙二醇单乙醚的质量比为1-10：5-15：15-25：10-20：10-20：30-40。在进一步的实施方式中，伊布替尼、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化40蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯和二乙二醇单乙醚的质量比为5-10：10-15：20-25：15-20：15-20：30-35。在更进一步的实施方式中，伊布替尼、油酸、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯氢化40蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯和二乙二醇单乙醚的质量比为7：12：23：15：15：35。

在另一个实施方式中，所述自微乳组合物还包含抗氧化剂、防腐剂中的一种或两种，所述抗氧化剂或防腐剂占所述自微乳组合物总质量的0.005-0.1％。优选地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、丁羟基甲苯、维生素C、维生素E中的一种或两种。

在一个实施方式中，本发明自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将抗氧化剂溶于油相、助乳化剂中形成混合物一，根据油相、乳化剂和助乳化剂的种类不同选择加入或不加入抗氧化剂或防腐剂；

(2)将伊布替尼溶于混合物一中形成混合物二；

(3)将乳化剂加入混合物二中形成混合物三，搅拌均匀充分溶解后形成均一透明的自微乳组合物，用于制备伊布替尼制剂。

进一步地，本发明自微乳组合物可以使用伊布替尼的晶体或无定形、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等。

在第二个方面中，本发明提供了一种自微乳组合物制剂，包含本发明第一个方面所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂，所述制剂为软胶囊或硬胶囊，或者片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

在第三个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括本发明第一个方面所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂，以及其他抗肿瘤药物，优选地，所述其他抗肿瘤药物选自以下的一种或多种：门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟脲嘧啶、六甲基三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、环己亚硝脲、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链唑霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′-二氟去氧胞二磷胆碱、多西紫杉醇、赤羟基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟尿嘧啶脱氧核苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸、普卡霉素、甲基环己亚硝脲、替尼泊苷、丙酸睾丸酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和长春瑞滨。

在第四个方面中，本发明提供了本发明第一个方面所述自微乳组合物或本发明第二个方面所述自微乳组合物制剂或本发明第三个方面所述药物组合物在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的用途。

其中，所述肿瘤类疾病包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

(1)本发明针对伊布替尼本身溶解度较差、临床使用剂量较大等特点，通过对包括油相、乳化剂和助乳化剂在内的各种制剂辅料的种类和用量比例进行筛选，使得采用本发明的伊布替尼自微乳组合物制备得到的伊布替尼制剂具有改善的生物利用度，在降低伊布替尼给药剂量的同时能够达到与原研药同样的疗效。

(2)本发明的伊布替尼自微乳组合物在口服后在胃肠蠕动下能够自发分散形成O/W型纳米乳，能够减少因局部药物浓度过高以及与胃肠道壁长时间接触而引起的胃肠道刺激，从而减少药物的胃肠道不良反应以及可能由此产生的其他不良反应。

(3)本发明的伊布替尼自微乳组合物使得在淋巴细胞内的药物浓度升高，有利于进入靶标位置。