具体实施方式

有多种封装API粒子的方法。在许多情况下，这些方法产生的涂层相对较厚。尽管此类涂层可以赋予期望的性能，但是涂层与API的高比率可能使得难以制造其中API的体积分数与所期望的一样高的药物产品。另外，封装API的涂层可能是不均匀的，使得难以提供具有一致性质的配方。此外，能够提供令人满意的一致性的涂覆技术不能用于工业制造。

解决这些问题的一种方法是使用固定的“鼓(drum)”，其中通过旋转叶片搅动粒子，然后将处理气体经由鼓侧壁注入鼓中。此举可以迫使处理气体渗透穿过粒子床，从而可以改善整个粒子上涂层的均匀性

另一个问题是粒子易于在反应腔室中聚集。结果，处理气体可能不会涂覆粒子接触的区域，从而导致涂层不均匀。尽管用叶片搅拌粒子床可以防止某些聚集，但粒子仍倾向于形成微聚集体，例如高达原始粒径10倍的团块。在一些技术中，将粉末从反应器中移除以进行解聚。但是，移除粉末会显著影响产量，并可能提供污染或溢出的机会。

可解决此问题的方法是使处理和/或净化气体以足以使粒子解聚的速度流过粒子床。

使用以下讨论的设备和方法处理的粒子的平均粒径(D50)可以在1-30μm范围内，例如1-10μm范围内，不过纳米级粒子亦是可能的。粒子可以包括API和赋形剂两者，或者粒子可以由API组成。

药物

广义上的“药物”一词包括所有小分子(例如，非生物)API。药物可以从由以下项组成的群组中选择：镇痛药、麻醉药、抗炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗哮喘药、抗生素、抗癌药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药。药物、抗癫痫药、抗组胺药、镇咳药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、抗氧化剂、退热药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑药镇静剂、催眠药、抗精神病药、收敛剂、抑菌剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血液制品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏正性肌力药、化学治疗剂、造影剂、皮质类固醇、止咳药、祛痰药、粘液溶解药、利尿药、多巴胺能药、抗帕金森病药、自由基清除剂、生长因子、止血药抽搐症、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟交感神经药、甲状旁腺降钙素、双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗过敏剂、食欲刺激剂、厌食药、类固醇、拟交感神经药、甲状腺药、疫苗、血管扩张药和黄嘌呤。

小分子药物的示例性类型包括但不限于对乙酰氨基酚、克拉霉素、阿奇霉素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特罗、盐酸帕唑帕尼、帕波西利和阿莫西林克拉维酸钾。

药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体

药学上可接受的赋形剂包括但不限于：

(1)表面活性剂和聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；

(2)粘合剂，例如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；

(3)填充剂，如一水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；

(4)润滑剂，例如对待压缩粉末的流动性产生影响的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶等。

(5)甜味剂，例如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和乙酰磺胺酸钾；

(6)调味剂；

(7)防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙基或苯甲醇)、酚类化学物质(例如苯酚)或四元化合物(例如苯扎氯铵)；

(8)缓冲剂；

(9)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或前述任何一种的混合物；

(10)润湿剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉及其混合物；

(11)崩解剂；如交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、羟乙酸淀粉钠；和

(12)泡腾剂，例如泡腾对(effervescent couple)，例如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸和酸酐和酸盐)或碳酸盐(例如碳酸钠、钾碳酸盐、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)

金属氧化物材料

广义上，术语“金属氧化物材料”包括由被认为是金属的元素与氧基氧化剂反应形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括但不限于氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和二氧化锆。示例性氧化剂包括但不限于水、臭氧和无机过氧化物。术语“氧化物材料”包括金属氧化物材料以及其他材料的氧化物(例如二氧化硅)。

原子层沉积(ALD)

原子层沉积是一种薄膜沉积技术，其中元素或化合物的自限制性单层的依次添加允许膜沉积的厚度和均匀性被控制在原子或分子单层的级别。自限制(self-limited)是指一次仅形成一个原子层，并且需要后续的处理步骤来再生表面并允许进一步沉积。

分子层沉积(MLD)

分子层沉积类似于原子层沉积，但是使用有机前驱物并形成有机薄膜。在典型的MLD处理中，使用了两种同型双功能的前驱物。将第一前驱物引入腔室。第一前驱物的分子经由相应的链接化学与基板表面上的反应性基团反应，以在基板表面上添加具有新的反应性位点的第一前驱物的分子层。在净化后，引入第二前驱物，第二前驱物的分子与第一前驱物提供的新的反应位点反应，生成连接到第二前驱物的第一前驱物的分子层。随后是另一个净化循环。

反应器系统

图1至图2图示用于利用薄膜涂层涂覆粒子的反应器系统100。反应器系统100可以使用ALD和/或MLD涂覆条件进行涂覆。反应器系统100允许沉积处理(ALD或MLD)在更高的处理温度(高于50℃，例如50-100℃)或更低的处理温度(例如低于50℃，例如在35℃或低于35℃)下执行。例如，反应器系统100可以主要在22-35℃(例如25-35℃、25-30℃或30-35℃)的温度下，通过ALD在粒子上形成薄膜氧化物。通常，粒子可以保持或被维持在该温度下。这可以通过使反应气体和/或反应腔室的内表面保持或维持在该温度来实现。

反应器系统100包括固定的真空腔室110，固定的真空腔室110包围叶片组件150。

真空腔室110被腔室壁112包围。腔室110的下部110a形成具有半圆形横截面(沿半圆柱体的中心轴线观察)的半圆柱体。上部110b的横截面(同样地沿半圆柱体的中心轴观察)沿腔室110的长度(沿半圆柱体的中心轴的长度)是均匀的。此可有助于确保沿着腔室长度的气体均匀流动。如果气流足够均匀，则横截面可以是不均匀的，例如，当水平观察时(但垂直于半圆柱体的中心轴线)朝向顶部变窄，以减小腔室110的体积。

可以另外选择上部110b的横截面以节省制造设施中的空间，同时仍包围叶片组件150。例如，腔室110的上部110b可以是矩形实体(参见图6A)、具有半圆形横截面的半圆柱体、或不阻碍叶片组件150的旋转的其他合适形状。在一些实施方式中，腔室的上部110b具有下区段110c，下区段110c与下部110a相邻并且具有垂直侧壁，例如矩形实体体积。在下区段110c和腔室110的顶板112a之间延伸的上区段110c可以具有三角形或梯形的横截面(同样沿半圆柱体的中心轴线观察)。

在一些实施方式中，例如如图6B所示(但是可以与其他叶片组件组合)，腔室壁的弯曲部分沿着上部腔室110b的下区段110c。在下区段110c和腔室110的顶板112a之间延伸的上区段110d可为真空端口132和/或粉末输送口116提供空间。此构造可以避免在叶片154无法到达的沿着侧壁12的部分(例如由叶片组件将粉末抛掷所引起的)粉末堆积。

腔室壁110可以是对沉积处理呈惰性的材料(例如不锈钢)，和/或腔室壁110的内表面可以涂覆有对沉积处理呈惰性的材料。在一些实施方式中，透明材料(例如石英)的观察口114可穿过腔室壁112形成，以允许操作者观察腔室110的内部。

在操作中，腔室110部分地填充有提供粒子床10的粒子，例如包含API的粒子。为了获得更高的产量，粒子床10至少填充腔室的下部110a，例如，粒子床10的顶表面12在下部110a处或在下部110a上方(指示为A)。另一方面，粒子床10的顶表面12应低于叶片组件150的顶部(以B表示)，以避免粒子床的不良混合。腔室壁112可包括一个或多个可密封口116，以允许将粒子放入腔室110中或从腔室110中移除。

腔室110耦接至真空源130。穿过腔室壁112以将真空源130连接到腔室的端口132可以位于腔室110的上部110b中。具体而言，端口132可以位于粒子床的顶表面12的预期位置的上方，例如，在叶片组件150的顶部的上方(以B表示)上方，例如在腔室顶板中。

真空源130可以是足以建立小于1Torr的压力(例如1至100mTorr，例如50mTorr)的工业用真空泵。真空源130允许腔室110保持在期望的压力，并且允许移除反应副产物和未反应的处理气体。

端口132可以被过滤器134覆盖，以防止由叶片组件抛入气流中的粒子逸出反应腔室110。另外，系统可以包括过滤器清洁器以清除过滤器134上的粒子。作为一个实例，过滤器清洁器可以是撞击过滤器的机械敲击器；这会将过滤器上的粒子震落。作为另一示例，气体源136(可以由气体源142e提供)可以周期性地将惰性气体(例如氮气)脉冲提供给端口132和真空源130之间的气体管线138。气体脉冲经由过滤器134返回腔室110并可以将粒子吹出过滤器134。隔离阀139a、139b可用于确保在同一时间仅将气体源136或真空源130中的一者流体连接到管线138。

腔室110亦耦接至化学物质输送系统140。化学物质输送系统140包括多个流体源142，多个流体源142耦接至各自的输送管143、可控阀144和流体供应管线146。化学物质输送系统140将流体输送到一个或多个气体注入组件190，气体注入组件190将蒸气形式的流体喷射到腔室110中。化学物质输送系统140可包括限流器、气流控制器、压力传感器和超声波流量计的组合，以提供进入腔室110的各种气体的可控制流速。化学物质输送系统140亦可包括一个或多个温度控制部件，例如热交换器、电阻加热器等等，以在各种气体流入腔室110之前对其进行加热或冷却。

化学物质输送系统140可包括五个流体源142a、142b、142c、142d、142e。流体源中的两个，例如流体源142a、142b，可以提供用于沉积处理的两种化学上不同的前驱物或反应物，以用于在粒子上形成氧化物层。例如，第一流体源142a可以提供三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl₄)，而流体气体源142b可以提供水。流体源中的另外两个，例如流体源142c、142d，可以提供用于沉积处理的两种化学上不同的前驱物或反应物，以在氧化物层上形成聚合物材料。例如，第三流体源142c可提供己二酰氯，而第四气体源142d可提供乙二胺。流体源的一个，例如第五流体源142e，可以提供惰性气体，例如氩气或N₂，以在沉积处理中的循环或半循环之间进行净化。

虽然图1图示了五个流体源，使用更少的气体源仍然可以与氧化物或聚合物层的沉积相兼容，并且使用更多的气体源可以使得形成甚至更多种的叠层结构。

对于一种或多种流体源，化学物质输送系统140将液体形式的前驱物或反应物输送到气体注入组件190。气体注入组件190包括蒸发器148，用于在前驱物或反应物刚好进入注入歧管194之前将液体转化为蒸气。此举减少了上游压力损失，以使得更多的压力损失发生在整个粒子床10上。在整个粒子床10上发生的压力损失越多，可以设置的注入孔越低，并且在给定的流速下，所有前驱物越过粒子床时，发生反应的可能性就越大。蒸发器149可以紧邻反应器侧壁，例如固定到反应器壁侧112或容纳在反应器壁侧112内。

如图1所示，可以有用于每个前驱物或反应物流体的歧管194，并且每个歧管194可以单独地流体连接到腔室110。因此，前驱物或反应物直到实际在腔室110内才混合。或者，来自流体源142的气体管线可以例如通过阀进行接合而作为组合的流体供应管线。气体注入组件190将在下面进一步讨论。

如上所述，叶片组件150位于腔室110中以搅动粒子床中的粒子。叶片组件150包括可旋转的驱动轴152和多个叶片154。叶片154通过从驱动轴152向外延伸的支柱156连接到驱动轴152，使得围绕旋转轴线153的驱动轴152旋转将叶片154承载在围绕旋转轴153的圆形路径上(参见箭头C)。支柱156可垂直于驱动轴152延伸。驱动轴152和旋转轴153可沿着腔室110的上部110b和下部110a之间的边界延伸。

驱动轴152由位于腔室110外部的电机160驱动。例如，驱动轴152可延伸穿过腔室壁112，驱动轴152的一端耦接至电机160。轴承真空密封件162可用于将腔室110密封以隔绝外部环境。驱动轴的另一端可以由腔室110内部的轴承支撑，例如，驱动轴152的端部可以装配到腔室壁112的内表面的凹部中。或者，驱动轴152可以简单地保持在悬臂构造中，其中驱动轴的端部不被支撑。这对于拆卸和清洁可能是有利的。电机160可以使驱动轴152和叶片组件150以0.1至60rpm的速度旋转。

至少一些叶片154由支柱156保持在使得当驱动轴152旋转时叶片154的外边缘几乎接触腔室壁112的内表面114的位置。然而，叶片154的外边缘保持与内表面分开小的间隙G1，例如1-4mm。间隙G1可在制造公差内尽可能小，以使叶片154不会刮擦外壁112。

驱动轴152的旋转轴线153可以与限定下部110a的圆柱体的中心轴线平行，例如共线。在此种情况下，随着驱动轴152的旋转，叶片154的外边缘可以扫过下部110a的半圆柱体内表面，例如整个半圆柱体内表面。

叶片154可沿着驱动轴152间隔开，以确保几乎接触内表面114的叶片沿反应器腔室110的实质上整个长度提供覆盖。特定而言，叶片154被间隔开并且具有宽度W(沿着旋转轴线)，使得叶片组件150s扫过的体积中没有间隙。特定而言，宽度W可以大于叶片沿驱动轴152的节距。沿驱动轴长度位于不同轴向位置处的叶片可以有角度地偏移。例如，如图3A和图3B所示，叶片154可以以螺旋图案布置在驱动轴152周围。然而，对于角度偏移，许多其他构造亦是可能的，例如驱动轴的交替侧面。

在一些实施方式中，一些叶片154比其他叶片154在径向上更靠近驱动轴152。靠近驱动轴的叶片154b可以被称为“内叶片”，而离驱动轴较远的叶片154a可以被称为“外叶片”。内叶片和外叶片154a、154b可以不径向重叠，或者可以部分径向重叠。例如，内叶片和外叶片可以重叠外叶片的径向跨度S的至多20％(例如，G≥0.8*S)。

外叶片154a可以间隔开并且具有(沿着旋转轴线的)宽度，使得在被外叶片154a扫过的体积中没有间隙。特定而言，外叶片154a的宽度可以大于外叶片154a沿着驱动轴152的节距。沿着驱动轴的长度的相邻的外叶片154a可以在角度上偏移。类似地，内叶片154b亦可以间隔开并具有(沿旋转轴线的)宽度，使得在被内叶片154b扫过的体积中没有间隙。特定而言，内叶片154b的宽度可以大于内叶片154b沿着驱动轴152的节距。沿着驱动轴的长度的相邻的内叶片154b可以在角度上偏移。例如，如图3C和图3D所示，内叶片154b可以绕驱动轴152布置成第一螺旋，并且外部内叶片154a可以绕驱动轴152布置成第二螺旋图案。内叶片154a和外叶片154b的螺旋显示为异相180°，但这不是必需的。此外，对于相邻的叶片之间的角度偏移，许多其他构造是可能的，例如，叶片可以放置在驱动轴的交替侧上。

参照图4，每个叶片154可以是大致平坦的主体，主体具有主表面170以推动粒子床中的粒子，并具有较薄的边缘172以接触腔室110的下部110a的内表面。如图4所示，叶片154可以呈扇形张开。或者，如图1和图2所示，叶片可以是大致矩形的，例如具有圆形边缘的矩形。叶片154的表面170可以是平坦的，或者表面170可以是凹形的，例如勺形。另外，在一些实施方式中，叶片154为犁形，例如相对于叶片的运动方向是凸形或是锐利的凸形。。

参照图1，在一些实施方式中，叶片被聚类在垂直于旋转轴线153的共同平面中的群组中。一组中的叶片可以围绕驱动轴152以实质相等的角度间隔隔开。一组可以包括四个叶片，但是亦可以使用两个、三个、或五个、或更多的叶片。

例如，参照图1和图5，叶片组件150包括四个叶片180a、180b、180c、180d的群组180，四个叶片180a、180b、180c、180d以90度角间隔开并且与驱动轴152和旋转轴线153等距。叶片180a-180d可以被定位成几乎接触腔室110a的下部110a的半圆柱体内表面。

如图1和图2所示，叶片组件150可包括多组叶片，多组叶片沿着驱动轴132位于不同的位置。例如，叶片组件可包括群组180、182、184、186、188。在具有三组或更多组的情况下，叶片组可以沿着驱动轴152以实质相等的间隔隔开。每组可以具有相同数量的叶片，例如四个叶片。相邻组中的叶片可绕旋转轴线成角度地偏移，例如以一组中的叶片之间的角度的一半偏移。例如，如果群组具有四个绕旋转轴间隔90°的叶片，则相邻组的叶片可偏移45°。

在一些实施方式中，例如图1所示，一组中的叶片可位于距旋转轴线153实质相等的距离处，例如支柱156可具有相同的长度。。

然而，在一些实施方式中，一组中的一些叶片定位成比该组中的其他叶片在径向上更靠近驱动轴152。例如，图6A中所示的叶片组件150包括一组以90度角间隔开的四个叶片180a'、180b'、180c'、180d'。两个叶片，例如两个相对的叶片180a'和180c'，位于距驱动轴152第一距离处。该两个叶片可被定位成几乎接触下部110a的半圆柱体形内表面112。叶片中的另外两个叶片，例如两个相对的叶片180b'和180d'，距驱动轴152的第二距离更短。

作为另一示例，图6B中所示的叶片组件包括一组以45度角间隔开的八个叶片180a-180h。四个外叶片154a(例如叶片180a-180d)位于距驱动轴152的第一距离处。该四个叶片154a可被定位成几乎接触下部110a的半圆柱体形内表面112。四个内叶片154b(例如叶片180e-180h)位于距驱动轴152的更短的第二距离处。外叶片154a和内叶片154b以交替布置围绕驱动轴152放置。

在一些实施方式中，叶片组中的一些叶片组具有比其他叶片组在径向上更靠近驱动轴152的叶片。例如，叶片组件150包括具有四个内叶片182a、182b、182c、182d的群组182，该四个内叶片182a、182b、182c、182d以90度角间隔开并且与驱动轴152和旋转轴线153等距。叶片182a-182d的外边缘与腔室110a的下部110a的半圆柱体内表面间隔开间隙G。与外叶片180a-180d相比，内叶片182a-182d径向向内。

返回参照图1、图5和图7，每个叶片154可被定位和定向成使得与叶片154的平面170垂直的轴线N垂直于从旋转轴线153到叶片154的半径R。然而，在一些实施方式中，一个或多个叶片154可成一定角度，使得叶片154绕旋转轴线153的公转趋向于迫使粒子径向地朝向或远离旋转轴线153。

另外，每个叶片154可以相对于垂直于旋转轴线153的平面成倾斜角。特定而言，每个叶片154可以成一定角度，使得叶片154绕旋转轴线153的公转趋向于迫使粒子在平行于旋转轴线153的方向上。例如，如图5和图7所示，当沿在叶片180a和旋转轴153之间的半径(例如平行于支柱156)观察时，叶片180a被定向成使得叶片154的平面170的法线N相对于旋转轴线153成倾斜角α。在这种构造中，当叶片绕旋转轴线153公转时，叶片将具有瞬时运动向量C。叶片180a的倾斜角α将沿垂直于C的方向D驱动粉末。倾斜角α可以在15°至75°之间，例如在30°至60°之间，例如大约45°。

一组中的内叶片可以定向成具有共同的倾斜角α，一组中的外叶片可以定向成具有共同的倾斜角α'。在一些实施方式中，沿驱动轴152的所有内叶片均以共同的倾斜角α定向，并且沿驱动轴152的所有外叶片均以共同的倾斜角α'定向。

角度α'和α'不相等。具体而言，角度α'和α'可以具有相反的符号。在一些实施方式中，角度α'的大小与角度α的大小相等但符号相反，例如外叶片的倾斜角为+α，外叶片的倾斜角为-α。

在一些实施方式中，外叶片154成一定角度，以使叶片端部的公转迫使粒子沿平行于旋转轴线153的第一方向，而内叶片154成一定角度，以使内叶片154的运动迫使粒子沿反平行方向(即与第一方向相反的第二方向)。例如，参照图6和图7，群组180中的外叶片180a'和180c'可以迫使粒子沿方向D，而群组中的内叶片180b'和180d'可以迫使粒子沿与D相反的方向。

参照图2，在一些实施方式中，端口116a位于沿腔室110的长度的某处，例如位于腔室110的长度的中心附近。端口116a可用于从反应器100输送和/或取出粒子。在此类实施方式中，外叶片可以被定向为将粒子推向端口116a，而内叶片可以被定向为将粒子推离端口116a。

例如，群组180和182的外叶片可将粒子向左推向端口116a，群组180和182的内叶片可将粒子向右推远离端口116。相反的，群组184、186和188的外叶片可将粒子向右推向端口116a，而群组184、186和188的内叶片可将粒子向左推远离端口116a。被定向为将粒子推向第一方向(例如向左)的叶片可以定向为具有倾斜角+α，而定向为沿相反的第二方向推动粒子(例如向右)的叶片可以定向为具有倾斜角–α。

如果每组中的叶片距驱动轴的径向距离相同，则不同组(例如相邻组)中的叶片可具有不同的倾斜角。例如，参考第一组180中的叶片180a-180d可以沿方向D推动粒子，而第二组180中的叶片182a-182d可以沿与D相反的方向推动粒子。

参照图1和图8，化学物质输送系统140通过气体注入组件190连接至腔室110。气体注入组件包括延伸穿过腔室壁112的多个孔192。孔192可以成列布置，例如平行于驱动轴152的旋转轴线153。虽然图8图示了单列的孔192，但是系统可以具有多列孔。特定而言，对于不同的反应物或前驱物可以有不同列的孔。另外，对于给定的反应物和/或前驱物，可以有多列孔。

孔192位于粒子床顶表面12的预期位置下方。特定而言，穿过腔室壁112的孔192可以位于腔室110的下部110b中。例如，孔192可以延伸穿过侧壁112的弯曲的半圆形部分。孔192可以位于下部110b的腔室壁112的下半部分中，例如下部110b的腔室壁112的下三分之一，例如下四分之一，例如下五分之一(如经由垂直方向测量)。孔的直径可以为0.5mm至3mm。虽然图1示出了孔192被图示为水平地延伸穿过腔室壁，此不是必需的，如下面进一步解释的。

参照图1和图9，气体注入组件190包括歧管194，歧管194具有从歧管194通向孔192的多个管道196。歧管194和管道196可形成为穿过提供腔室壁112的一部分的固体主体196的通道。蒸发器148可被定位为在歧管194上游紧邻歧管194。

惰性载气(例如N₂)可以从一个流体源(例如流体源142e)经由一个或多个通道198流入歧管194。在操作中，载气可以持续地流入歧管194，即，不论前驱物气体或反应器气体是否正在流入歧管194。作为一个示例，在液体到达蒸发器之前，可以经由通道198a将载气注入到流体管线146中。作为另一个示例，载气可以经由通道198b直接注入到蒸发器148中。作为另一个示例，载气可以经由通道198c直接注入歧管194中。

当前驱物或反应器气体没有经由歧管194注入腔室110时，载气流可防止正在从另一歧管注入的另一种前驱物或反应器气体倒流到孔192中。载气流也可防止粒子床10中的粒子污染孔192，例如堵塞孔。另外，当没有将前驱物或反应器气体注入腔室110中时，载气可提供净化气体以用于净化操作。

当前驱物气体也流动时，载气向蒸发器149的流动可以改善前驱物或反应物液体的蒸发。不受任何特定理论的限制，载气流可以在雾化期间帮助剪切液体，这可以产生更小的液滴尺寸，其可以更快地蒸发。当前驱物气体也流动时，载气流入歧管148可有助于将前驱物气体从蒸发器中抽出。

来自化学物质输送系统130的气体沿箭头所示方向从孔中流入腔室110。假设腔室110部分地填充有粒子，则气体被注入到粒子床10的底部附近。因此，气体中的化学物质必然“冒泡”穿过粒子床10的主体，以逃逸并被真空端口132抽出。这可以帮助确保粒子均匀地暴露于气体中。

叶片组件150的旋转方向(由箭头C指示)可以使得叶片沿具有与气流方向(如箭头E所示)相同的分量(即没有反平行分量)的方向扫过孔192()。这可以防止粒子被迫逆着气流而被迫返回并阻塞孔192。

参照图10，气体注入组件190可以被配置为以如下方向将气体注入腔室110：气流方向与叶片154经过孔192时的瞬时运动方向实质平行。换言之，注入时的气流方向可以与腔室110的圆柱形底部110a的弯曲内表面114实质相切。另外，气体注入组件190可以被定位和定向成使得气体流朝向腔室110的底部(而不是朝向动力床的表面)。

每个管道196可包括以浅角度朝向内表面114延伸的第一管道部分196a。该第一管道部分196a在孔192处通向腔室110。如图10所示，孔192可以是具有尖锐凹痕的扇形凹部，然后其深度沿叶片154的旋转方向(箭头C所示)逐渐减小。第一管道部分196a可通向由尖锐凹痕形成的孔192的顶板192a。此配置可以减少粒子进入管道196的可能性。另外，第一管道部分196a可以宽于粒子的预期直径。此可以减少粒子堵塞第一管道部分196a的风险。

管道196亦包括在歧管194和第一管道部分196a之间延伸的第二管道部分196b。第二管道部分196b比第一管道部分196a窄。此较窄的管道部分196b控制从歧管194流出的流量和流量分布。

蒸发器148可包括内部腔体148a，内部腔体148a被由加热器148b(例如电阻式加热器、热电加热器、加热灯等)加热的壁围绕。流体供应通道146通过喷嘴147耦接至腔体148a。液体穿过喷嘴147时被雾化。升高的温度、快速的压力变化和高的气溶胶表面积相结合，可以使大量的反应物或前驱物快速蒸发。蒸发器148的腔体149a可沿着腔室110的长度的主要部分，例如延伸腔室110的长度的至少一半。液体反应物或前驱物可经由腔室的一处的喷嘴147注入，并且使反应物或前驱物蒸气进入歧管194的孔口148c可位于腔室的相对端(沿腔室110的长度方向)。

如上所述，蒸发器148可被整合到提供歧管的主体中。例如，蒸发器148、歧管194和管道196都可以是单个整体的一部分。

在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件被整合到腔室壁112中以允许控制腔室110的温度。例如，电阻加热器、热电冷却器、热交换器或在腔室壁中的冷却管道中流动的冷却剂、或侧壁112中或侧壁112上的其他组件。

反应器系统10亦包括控制器105，控制器105耦接至各种可控部件，例如真空源130、化学物质输送系统140、电机160、温度控制系统等等，以控制反应器系统100的运行。控制器105亦可以耦接到各种传感器，例如压力传感器、流量计等，以提供对腔室110中的气体压力的闭环控制。

通常，控制器105被配置为根据“配方(recipe)”来操作反应器系统100。配方为每个可控元件指定一个作为时间函数的操作值。例如，配方可以指定真空源130工作的时间，每个气体源142a-142e的时间和流速，由电机160设置的驱动轴152的转速等。控制器105可以将接收配方作为计算机可读取数据(例如存储在非暂态性电脑可读取介质上)。

本文所说明的系统的控制器105与其他计算装置部分，可被由数字电子电路系统实施，或由电脑软件、固件或硬件来实施。例如，控制器可包含处理器以执行如储存在电脑程序产品中(例如在非暂态性机器可读取储存介质中)的电脑程序。电脑程序(亦称为程序、软件、软件应用、或代码)可用任何形式的程序语言编写，包括编译或解释语言，并且可以以任何形式部署，包括作为独立程序或作为模块、部件、子程序、或其他适合在计算环境中使用的单元。在一些实施方式中，控制器105是通用可编程计算机。在一些实施方式中，可以使用专用逻辑电路来实现控制器，例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(特殊应用集成电路)。

对于一个或多个要配置为执行特定操作或动作的计算机的系统，意味着该系统已在其上安装了软件、固件、硬件或它们的组合，这些软件、固件、硬件或它们的组合在操作中导致系统执行操作或动作。对于将被配置为执行特定操作或动作的一个或多个计算机程序，意味着一个或多个程序包括指令，指令在由数据处理设备执行时使设备执行操作或动作。

操作

最初，将粒子加载到反应器系统100中的腔室110中。粒子可以具有固体核心，固体核心包含药物，例如上述药物之一。固体核心亦可以任选地包含赋形剂。一旦任何存取口被密封，控制器105就根据配方操作反应器系统100，以便在粒子上形成薄膜氧化物层和/或聚合物薄层。

在操作中，反应器系统100通过将涂层的气态前驱物引入腔室110中来执行ALD和/或MLD薄膜涂覆处理。气态前驱物被交替地掺入反应器腔室110中。这允许沉积处理为无溶剂处理。沉积处理的半反应是自限制性的，其可以提供埃或纳米级的沉积控制。另外，ALD和/或MLD反应可以在低温条件下进行，例如低于50℃，例如低于35℃。

用于ALD方法的合适的反应物包括以下的任一种或组合：单体蒸气、金属有机物、金属卤化物、氧化剂(例如臭氧或水蒸气)、以及聚合物或纳米粒子气溶胶(干的或湿的)。例如，第一流体源142a可以提供三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而第二气体源142b可以提供水。对于MLD方法，例如，流体源142c可提供己二酰氯，而第四流体142d可提供气态或气态乙二胺。

在操作中，当叶片组件150旋转时，气体之一从化学物质输送系统140流入腔室110的下部110a中的粒子床10中。叶片组件150的旋转搅动粒子以使粒子保持分离，从而确保粒子的大表面积保持暴露。这允许粒子表面与处理气体快速、均匀地相互作用。

对于ALD处理和MLD处理两者，将两种反应物气体交替地供应至腔室110，每个供应反应物气体的步骤之后是净化循环，在净化循环中将惰性气体供应至腔室110，以排出上一步中使用的副产物和反应物气体。

如上所述，涂覆处理可以在低处理温度下进行，例如低于50℃，例如低于或等于35℃。特定而言，在上述所有步骤(i)-(ix)期间，粒子可以保持或维持在该温度下。通常，在步骤(i)-(ix)期间，反应器腔室内部的温度不超过35℃。这可以通过在相应的循环种在该温度下将第一反应气体、第二反应气体和惰性气体注入腔室中来实现。另外，如果需要，可例如使用冷却系统(例如热电冷却器)将腔室的物理部件保持或维持在此类温度下。

在一些实施方式中，控制器可例如使用上述处理，使反应器系统100首先在含药粒子上沉积氧化物层，然后在粒子上的氧化物层之上沉积聚合物层。在一些实施方式中，控制器可以使反应器系统100在沉积氧化物层和在包含药物的粒子上沉积聚合物层之间交替，从而形成具有交替组成的层的多层结构。

连续流操作

对于ALD处理，控制器105可以如下操作反应器系统100。

在第一反应物半循环中，当电机160旋转叶片轮150以搅动粒子时：

i)操作气体分配系统140，以使第一反应气体(例如TMA)从源142a流入腔室110，直到粒子床10被第一反应气体饱和。例如，第一反应气体可以指定流速流动持续指定的时间段，或者直到传感器测量到腔室的上部110b中的第一反应气体的指定的第一压力或分压为止。在一些实施方式中，第一反应气体在流入腔室时与惰性气体混合。指定压力或分压可以为0.1Torr至反应气体饱和压力的一半。

ii)停止第一反应气体的流动，并且真空源140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1到100mTorr，例如50mTorr。

这些步骤(i)-(ii)可以重复由配方设定的次数，例如两次至十次。

接下来，在第一个净化循环中，当电机160旋转叶片轮150搅动粒子时：

iii)操作气体分配系统140，以仅使惰性气体(例如N₂)从源142e流入腔室110。惰性气体可以由指定流速流动指定时间段，或者直到传感器测量到腔室上部110b中的惰性气体的指定的第二压力为止。第二指定压力可以是1到100Torr。

iv)真空泵140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

这些步骤(iii)-(iv)可以重复由配方设定的次数，例如六到二十次。

在第二反应物半循环中，当电机160旋转叶片轮150以搅动粒子时：

v)操作气体分配系统30，以使第二反应气体(例如H₂O)从源142b流入腔室110，直到粒子床10被第二反应气体饱和。同样的，第二反应气体可以由指定流速流动持续指定的时间段，或者直到传感器测量到腔室的上部110b中的第二反应气体的指定的第三压力或分压为止。在一些实施方式中，第二反应气体在流入腔室时与惰性气体混合。第三压力可为0.1Torr至第二反应气体的饱和压力的一半。

vi)真空泵140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

这些步骤(v)-(vi)可以重复由配方设定的次数，例如两次至十次。

接下来，执行第二净化循环。具有步骤(vii)和(vii)的第二净化循环可以与第一净化循环相同，或者可以具有与步骤(iii)-(iv)不同的重复次数和/或不同的指定压力。

第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环可以重复由配方设定的次数，例如一到十次。

上面以ALD处理讨论了操作，但是MLD的操作与此类似。特定而言，在步骤(i)和(v)中，用合适的处理气体和压力代替反应气体以沉积聚合物层。例如，步骤(i)可以使用蒸汽态或气态的己二酰氯，而步骤(v)可以使用蒸汽态的乙二胺。

此外，尽管以上讨论了使用ALD或MLD处理的操作，但是系统可以用于化学气相沉积(CVD)处理。在此种情况下，例如在步骤(i)期间，两种反应物同时流入腔室110，以便在腔室内部反应。可以省略第二反应物半循环。

脉冲流操作

在另一种实施方式中，可以以脉冲的形式供应一种或多种气体(例如反应气体和/或惰性气体)，其中腔室110中填充有气体至指定的压力，允许经过延迟时间，然后在下一个脉冲开始之前由真空源140将腔室排空。

特定而言，对于ALD处理，控制器105可以如下操作反应器系统100。

在第一反应物半循环中，当电机160旋转叶片轮150以搅动粒子时：

i)操作气体分配系统140，以使第一反应气体(例如TMA)从源142a流入腔室110，直到腔室的上部110b中达到第一指定压力。指定压力可以为0.1Torr至反应气体饱和压力的一半。

ii)停止第一反应气体的流动，并允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量的延迟时间。这允许第一反应物流过腔室110中的粒子床10并与粒子表面反应。

iv)真空泵140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1至500m Torr，例如50m Torr。

这些步骤(i)-(iii)可以重复由配方设定的次数，例如两次至十次。

接下来，在第一个净化循环中，当电机160旋转叶片轮150搅动粒子时：

iv)操作气体分配系统140以使惰性气体(例如，N₂)从源142e流入腔室110，直到达到第二指定压力。第二指定压力可以是1到100Torr。

v)停止惰性气体的流动，并允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量的延迟时间。这允许惰性气体扩散穿过粒子床10中的粒子，以置换反应气体和任何蒸汽态副产物。

vi)真空泵140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

这些步骤(iv)-(vi)可以重复由配方设定的次数，例如六到二十次。

在第二反应物半循环中，当电机160旋转叶片轮150以搅动粒子时：

vii)操作气体分配系统30以使第二反应气体(例如H₂O)从源142b流入腔室110，直到达到第三指定压力。第三压力可为0.1Torr至反应气体的饱和压力的一半。

viii)停止第二反应气体的流动，并允许经过指定的延迟时间，例如由控制器中的计时器测量的延迟时间。这允许第二反应气体流过粒子床10并与鼓腔室110内的粒子表面反应。

ix)真空泵140将腔室110抽真空，例如降低到低于1Torr的压力，例如降低到1至500mTorr，例如50mTorr。

这些步骤(vii)-(ix)可以重复由配方设定的次数，例如两次至十次。

接下来，执行第二净化循环。此第二净化循环可以与第一净化循环相同，或者可以具有与步骤(iv)-(vi)不同的重复次数和/或不同的延迟时间和/或不同的压力。

第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环可以重复由配方设定的次数，例如一到十次。

再者，可以以脉冲的形式供应一种或多种气体(例如反应气体和/或惰性气体)，其中腔室110中填充有气体至指定的压力，允许经过延迟时间，然后在下一个脉冲开始之前，由真空源140将腔室排空。

上面以ALD处理讨论了操作，但是MLD的操作与此类似。特定而言，在步骤(i)和(vii)中，用合适的处理气体和压力代替反应气体以沉积聚合物层。例如，步骤(i)可以使用蒸汽态或气态的己二酰氯，而步骤(vii)可以使用蒸汽态的乙二胺。

而且，尽管以上讨论了使用ALD或MLD处理的操作，但是系统可以用于化学气相沉积(CVD)处理。在此种情况下，例如在步骤(i)期间，两种反应物同时流入腔室110，以便在腔室内部反应。可以省略第二反应物半循环。

使用气流进行解聚

如上所述，即使通过叶片搅动粒子，粒子仍可形成微团块，例如，数个粒子或团的团块形成的团块高达初级粒径的10倍。

然而，一种或多种气体(例如反应气体和/或惰性气体)可以引起腔室110中的粒子床中的粒子解聚的方式注入。此类方法使得此种解聚能够原位发生，例如在反应物气体暴露之间的净化步骤中，从而通过消除在解聚的异位处理时可发生的真空破坏和大气暴露，提高了处理量并提高了良率。

一个相关的问题是气体-粒子相互作用的整体管理。在将反应气体输送到用于沉积的腔室的过程中，期望反应气体缓慢移动以为处理气体提供在粉末中尽可能长的停留时间，同时还要足够快地防止粒子回流到歧管中。如果反应气体的速度太高，则反应气体将没有用于进行反应的时间或暴露，并且会产生鼠洞(rat hole)。

可以经由反应气体、净化气体或两者进行解聚。假设要使用净化气体(即惰性气体)进行解聚，则气体必须足够快以进行解聚，但又不能太快以至于在粉末床中形成“鼠洞”。叶片转速可与更高速度的净化气体结合使用，以减少喷射解聚时产生鼠洞的现象。此外，气流必须足够缓慢，以使粉末保留在粉末床中，而不是“吹出”粉末床并进入排气系统。假设将反应气体用于解聚，则将受到惰性气体的约束和上述沉积的其他约束。

特定的流量和压力范围将取决于粒子大小和组成、叶片的搅拌程度。

在用反应气体进行处理的步骤中，腔室可以保持在1-100Torr的压力下，例如保持在20-50Torr，并且反应气体(或反应气体和惰性气体的混合物)的流速可以低于10m/s，例如1-10m/s。在一些实施方式中，这些速度，例如小于10m/s，可足以在沉积步骤期间通过反应性气体(或反应性气体和惰性气体的混合物)提供解聚。

在一些实施方式中，在惰性气体净化步骤期间，净化气体以与沉积步骤中的气流相同的速度(例如1-10m/s)流入处理腔室。在一些实施方式中，净化气体以比沉积步骤中更高的速度流入处理腔室，但是仍然小于10m/s。在一些实施方式中，流速可以增加到30-200m/s，例如50-100m/s。此类速度足以破坏微团块，但是不足以破坏初级粒子。速度可以保持在气流粉碎机的超音速速度范围内，例如小于340m/s。在一些实施方案中，在净化步骤的一部分中净化气体的速度增加(例如增加到30m/s以上)，但是在净化步骤的其余部分中保持较低的速度(例如小于10m/s)或与沉积步骤中的速度相同。

腔室压力可在净化步骤期间设定为低于沉积步骤所维持的压力，例如小于20Torr，例如1-20Torr。

在一些实施方式中，解聚是暂时的，例如，粒子可能在随后的沉积之前重新聚集。然而，在多个沉积循环的过程中，通过破坏微团块，从而在重新聚集过程中形成新的接触点，仍应涂覆整个粒子。在一些实施方案中，解聚持续足够长的时间以用于同时进行或随后的沉积步骤以有效地涂覆整个粒子，但是在将粒子从腔室中移出时，粒子重新聚集。

结论

本公开内容提供了用于制备药物组合物的设备和方法，药物组合物包含包含API的粒子，API包含被一层或多层氧化物和/或一层或多层聚合物封装的粒子。涂层是共形的，并且具有受控总计从数纳米到数微米的厚度。待涂覆的物品可以仅由API组成，或由API与一种或多种赋形剂的组合组成。本文所述的涂覆方法可以为API提供相对于未涂覆的API而言具有增加的玻璃化转变温度的API，相对于未涂覆的API的无定形形式的降低的API结晶速率，以及相对于未涂覆的API的在粒子中API分子的降低的表面迁移率。重要的是，可以改变粒子溶解。因为涂层相对较薄，所以可以获得具有高载药量的药品。最后，由于可以在同一反应器中施加多种涂层，因此在成本和易于制造方面都有好处。

相对定位的术语用于指代系统内组件的相对定位或在操作过程中组件的方向。应当理解，在运输，组装等过程中，反应器系统可以保持在垂直方向或其他方向。

已经描述了本发明的多个特定实施方式。然而应了解到，可在不脱离本发明的精神与范围的情况下进行各种修改。