具体实施方式

在一个方面，本发明提供了通式(I)的化合物或其盐或异构体：

其中A是取代或未取代的或支链或非支链的C₁-C₆烷基；

W是取代或未取代的碳，其中n＝0，1，2或3；

Y是取代或未取代的碳，氮，氧或硫原子；

Z是取代或未取代的烷基，芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自如H，X，NO₂，CN，COOH，COOR，OH，OR，OAr，OHetAr，SH，S(O)_nR，SAr，SHetAr，取代或未取代的烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基，NH₂，NHR，NHAr，NH-HetAr，NR₂，NAr₂，NHetAr₂，CONR₂，OC(O)OR，OC(O)NR；

其中

X＝F，Cl，Br或I；

R是取代或未取代的烷基；

Ar是取代或未取代的芳基；

HetAr是取代或未取代的杂芳基；

并且n＝0，1或2。

在另一个方面，式(I)中的Z可以是独立地被N-Het基团取代的芳基，其中N-Het表示并且独立地选自含N的烷基或芳基体系之一，例如吖啶、氮杂苯并三唑、氮杂吲哚、氮杂环庚烷、氮杂、氮杂环丁烷、氮丙啶、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑、噌啉、环戊二烯并[b]吡啶、脱氮嘌呤、二氮杂、二氢吡啶、咪唑并吡啶、咪唑、咪唑烷、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、萘啶、羟吲哚、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑并吡啶、哒嗪、吡啶、吡啶并哒嗪、嘧啶、吡咯烷、吡咯、吡咯嘧啶、吡咯啉、吡咯并哒嗪、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、三氮杂萘、三嗪、三唑、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并吡啶，及其异构体，优选在对位上。

在一个方面，本发明提供通式(I)的化合物，其选自下组，包括：

在另一方面，通式(I)的化合物为1,1-二烷基乙烷-1,2-二醇，其选自下组。

在另一方面，本发明提供了制备通式(I)的化合物或其盐或异构体的方法

其中A、W、Y、Z和n如上所定义。

在另一方面，本发明提供了由相应的式(IA)的烯烃化合物采用不对称二羟基化反应制备式(I)的二醇化合物的方法。

其中A、W、Y、Z和n如上所定义。

在另一个方面，本发明提供了式(IA)的化合物，其选自包括以下的组：

另一方面，本发明提供了一种由相应的式(IA)的烯烃化合物制备式(I)的二醇化合物的方法，所述方法采用Sharpless不对称二羟基化；其中使烯烃(IA)用合适的不对称催化剂在合适的溶剂中在合适的温度下反应合适的时间段

其中A、W、Z和n如上所定义。

合适的不对称催化剂包括但不限于AD-mixα[(DHQ)₂PHAL，二氢奎宁与酞嗪的加合物]或AD-mixβ[(DHQD)₂PHAL，二氢奎尼丁与酞嗪的加合物]等。

合适的溶剂包括但不限于极性溶剂，优选极性质子溶剂。优选地合适的溶剂包括水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，或其混合物。最优选地，合适的溶剂是叔丁醇和水的混合物。

反应的合适温度为约-30℃至40℃。优选地，合适的温度范围为-5℃至25℃。

反应的合适时间段为4小时至24小时，尽管其相对于反应物和反应条件是可变的。

在另一方面，式(I)的1,1-二烷基乙烷-1,2-二醇是下式的化合物：

在另一方面，本发明提供了通式(I)的化合物用于制备下式(H)的6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑衍生物的用途：

在另一个方面，式(H)的6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑衍生物选自以下组，包括以下化合物等：

在另一方面，本发明提供了下式的化合物：

在另一方面，本发明提供了下式的抗菌化合物：

在另一方面，本发明提供式(003R)和(003S)的化合物，其用于治疗分枝杆菌感染。

在另一方面，本发明提供了式(003R)和(003S)化合物的抗结核药物组合物。

另一方面，本发明提供了制备式(IA)烯烃化合物的方法，包括：在合适的碱(例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠)和合适的溶剂(例如乙腈、丙酮、DMF)存在下，在合适的温度(60-70℃)下相应的酚用甲代烯丙基卤化物(例如甲代烯丙基氯、甲代烯丙基溴、甲代烯丙基碘)或其它合适的烯丙基卤(例如烯丙基溴、烯丙基氯或烯丙基碘)衍生物烷基化/烯丙基化合适的时间(2-4小时)。

烯丙基化步骤用作用于后续反应的酚OH的保护基团，以及三碳片段与分子的连接，从而节省了否则需要的保护和脱保护的两个步骤。

在另一个方面，式(IA)的烯烃，例如式((001)、(005)等)的化合物，可以是商购的或可以通过简单的合成方法制备。使相应的酚类化合物与甲代烯丙基卤化物(或任何其他烯丙基卤化物)在合适的碱(例如碳酸钾等)存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在约50-100℃下，优选在60-70℃下，反应约6-12小时；

在另一方面，用于具有式(IA)的烯烃(例如具有式(008、011、016等)的化合物)的方法可能是困难的并且需要多个制备步骤。

在另一方面，式(007)的酚化合物可以通过4-叠氮基苯酚(R6)和1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-(三氟甲氧基)苯(R4)之间的环加成反应来制备，所述4-叠氮基苯酚(R6)通过4-氨基苯酚(R5)的叠氮化制备，所述1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-(三氟甲氧基)苯(R4)通过4-三氟甲氧基苯酚(R2)与炔丙基卤化物(R3)的炔丙基化反应制备。

在另一方面，式(010)的酚化合物可以通过由4-羟基苯甲醛(R9)制备的4-羟基苯甲醛肟(R11)与通过4-三氟甲氧基苯酚(R7)与炔丙基卤化物(R3)的炔丙基化制备的1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-(三氟甲氧基)苯(R8)之间的环加成反应来制备。

在另一方面，具有式(016)的酚化合物可以通过使用甲代烯丙基氯作为烯丙基化试剂使具有式(013)的酚化合物烯丙基化，然后使用未保护的4-羟基哌啶作为胺源进行CuI介导的N-芳基化以提供具有式(015)的醇，并且最后在光延反应(Mitsunobu reaction)条件下进行O-芳基化来制备。

在另一方面，式(016)的化合物也可以通过使用市售的4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶作为胺源的式(014)化合物的N-芳基化进行制备。

通过使用市售的4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶制备式(016)化合物的方案：

图1显示了用于测定％ee的式(009)化合物的粗反应混合物的HPLC色谱图。图1的A部分显示了式(009)化合物外消旋异构体(RS)的峰。B部分显示了式(009)化合物的光学纯R-异构体的峰。C部分显示了式(009)的化合物的光学纯S-异构体的主峰。

图2显示了用于测定％ee的式(017)的化合物的粗反应混合物的HPLC色谱图。图2的A部分显示了式(017)化合物的外消旋异构体(RS)的峰。部分B显示了具有式(017)的化合物的光学纯R-异构体的峰。部分-C显示了具有式(017)的化合物的光学纯的S-异构体的主峰。

表1：化合物列表

定义

本公开中使用的术语使用如下定义的许多特殊术语：

如本文所用，修饰语“约”应被视为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约1至约4”也公开了范围“1至4”。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指所述数字的±10％，包括所指示的数字。例如，“约10％”可以覆盖9％至11％的范围，并且“约1”意指0.9-1.1。

如本文所用，术语“烷基”是指衍生自烷烃的有机基团。其本身或作为另一取代基的一部分还指含有至多1-20个碳原子的直链或支链一价烃；

“烷基”基团还可以表示为-(CR1R2)n-，其中R1和R2独立地是氢或独立地不存在，并且例如，m是1至8，并且这种表示也包括饱和和不饱和烷基；

数字指示符表示任何取代基中的碳原子数，如C1-C20意指1至20个碳原子；

变量或取代基，例如Rl、R2、R3、R4、R5，其中每个R基团可以由烷基中的任何一个独立定义，并且可以是不同基团；

术语“取代的烷基”是指1-7个碳的直链或支链基团，其中一个或多个氢被羟基、氨基、硝基、卤素、三氟甲基、氰基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、低级烷氧基、低级烷硫基或羧基替代；术语“取代的烷基”是指以下基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、1-丙烯基、异戊二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1，3-丁二烯基、戊-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，3-二烯基、己-1，3，5-三烯基等。术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链基团；

术语“取代的低级烷基”是指具有1-4个碳的直链或支链基团，其中一个氢被羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)₂、低级烷氧基、低级烷硫基或羧基替代；

术语“烯基”是指具有一个或两个双键的3至7个碳原子的直链或支链基团；它还指含有2-20个碳原子(例如C2-C10或C2-C4)和一个或多个双键的直链或支链一价烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、亚丙烯基、烯丙基和1,4-丁二烯基；

术语“取代的烯基”是指具有一个或两个双键的3-7个碳的直链或支链基团，其中氢被羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、低级烷氧基、低级烷硫基或羧基替代；

术语“炔基”是指含有2-20个碳原子(例如C2-C10)和一个或多个三键的直链或支链一价烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基；

术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；

术语“低级烷氧基”和“低级烷硫基”是指与氧或硫连接的如上定义的低级烷基；

术语“酰氧基”是指-O-C(O)-R基团，其中R可以是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

术语“氨基”是指NH2、烷基氨基或芳基氨基；

术语“烷基氨基”是指-N(R)-烷基基团，其中R可以是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

术语“酰氨基”和“脲基”分别是指-NRC(O)R'和-C(O)NRR'基团，其中R和R'各自可独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

术语“环烷基”是指3至7个碳原子的饱和环；它还指具有3至30个碳原子(例如C3-C12)的一价饱和烃环体系。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1,4-亚环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基；

术语“环烯基”是指具有3至20个碳(例如C3-C20)和一个或多个双键的单价非芳族烃环体系。实例包括环戊烯基、环己烯基、芴基和环庚烯基；

术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、S或Se)的单价非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系。实例包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、4-四氢吡喃基和四氢呋喃基；

术语“杂环烯基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、S或Se)和一个或多个双键的单价非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系；杂环烯基的实例包括但不限于吡喃基、二氢苯并咪唑基和1,3-二氢螺[苯并[d]咪唑-2,1'-环戊烷]-4-基；

术语“芳基”是指苯基、1-萘基和2-萘基；它还指单价6碳单环、10碳双环、14碳三环芳环体系。实例包括但不限于苯基(“Ph”)、萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“芳氧基”是指-O-芳基；

术语“取代的芳基”是指苯基、1-萘基；和2-萘基取代基，其具有选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、-NH(低级烷基)和-N(低级烷基)2、二-和三-取代的苯基、1-萘基或2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、羟基和氨基的取代基；

术语“芳基氨基”是指-N(R)-芳基，其中R可以是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

术语“杂芳基”是指苯基、1-萘基和2-萘基；它还指具有一个或多个杂原子(例如O、N、S或Se)的一价芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系。杂芳基的实例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基和噻唑基。换句话说，该术语是指含有一个或两个O和S原子和/或一至四个N原子的5或6个原子的不饱和单环，条件是所述单环中仅有的其他原子是C原子并且O、S和N原子的总数为4或更少，以及其中如上定义的五元或六元环与苯基或吡啶基环稠合的双环，所述杂芳基环通过可用的碳或氮原子连接；且所述单环或双环可在可用碳原子上被1-4个碳的低级烷基、卤素、羟基、苄基或环己基甲基取代，或可在可用的氮原子上被苄氧基甲基、对甲苯磺酰基、2，4-二硝基苯基、1-4个碳的低级烷基、苄基或二苯甲基取代；

如本文所用的术语“形式”是指化合物的多晶型形式或化合物的盐形式，或多晶型形式和盐形式两者；

术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘；

上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、氨基、芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分；

氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺亚氨基、芳基磺亚氨基、羟基、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、硫基、甲硅烷基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、巯基、酰氨基、硫脲基、硫氰酸根合、磺酰胺基、胍、脲基(urideo)、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、脲基(carbamido)、氨基甲酰基(-C(O)NH2)、羧基(-COOH)和羧酸酯；

另一方面，烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚杂烯基或炔基上的可能取代基包括除C1-C10烷基外的所有上述取代基；

环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以通过共享一个或多个原子彼此稠合(例如，以形成螺环化合物)；

其中R基团当存在时各自独立地选自以下取代基：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-SH、-SCH3、-NH2、NHR’、-NR’R”(其中R’和R”各自独立地是H或C1-3烷基、-CN、-NO2、-OCH3。如本文所定义的烷基、取代的烷基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)；X、Y、Z各自独立地是-CH2-或N，条件是当环中X是二价基团时，X、Y和Z中的至少一个是N并且X是O、S或NH。

具体实施方式

最优选方面的具体描述：

实施例I，步骤1:(S)-2-甲基壬烷-1，2-二醇(002)的合成：

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，30mL)和AD-mix-α(12gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃(一些溶解的盐沉淀)。加入2-甲基壬-1-烯(001)(5gm，35.12mmol)并在0℃下(温度很重要！)继续剧烈搅拌混合物，通过TLC跟踪反应进程。将所得混合物在0℃下剧烈搅拌6小时，并加入1.93g(15.3mmol)亚硫酸钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。依次加入二氯甲烷(20mL)和水(40mL)，并将反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相经无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗油状物。残留物经硅胶柱色谱纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到无色油状物(002)(S)。收率(4.4gm,71％)。

(R)-2-甲基壬烷-1，2-二醇(002)(R)的合成:

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，30mL)和AD-mix-β(5.5gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃(一些溶解的盐可能沉淀)。加入2-甲基壬-1-烯(001)(2gm，35.12mmol)并在0℃下(温度很重要！)继续剧烈搅拌该混合物，通过TLC跟踪反应进程。将所得混合物在0℃剧烈搅拌6小时，加入1.93g(15.3mmol)亚硫酸钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。依次加入二氯甲烷(20mL)和水(40mL)并将反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。残留物经硅胶柱色谱纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到无色油状物(002)。收率(1.6gm，58％)。

步骤2:(R)-2-庚基-2-甲基环氧乙烷(002-EPR)的合成：

在100mL圆底烧瓶中，将(R)-2-甲基壬烷-1，2-二醇002(1.6gm，2mmol)加入DCM溶剂中并加入三乙胺(0.960mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(280μL，2.2mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂，得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步骤中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(300μL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发器下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂经100-200硅胶纯化，得到化合物002-EP，为棕色胶状液体。(1.4gm，产率85％)。

(S)-2-庚基-2-甲基环氧乙烷(002-EPS)的合成:

在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-甲基壬烷-1，2-二醇002S(800mg，2mmol)加入DCM溶剂中并加入三乙胺(0.480mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(140μL，2.2mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂，得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步骤中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(150μL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发器下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂经100-200硅胶纯化，得到化合物002-EPS，为棕色胶状液体。(700mg，产率82％)。

步骤3:(R)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基壬-2-醇和2-庚基-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(003R)的合成：

将2-氯-4-硝基-1H-咪唑(1.0g，8.2mmol)、环氧化物002-EP(S)(1.32g，9.86mmol)和三乙胺(2.28mL，16.4mmol)在乙酸乙酯(4.0mL)中的溶液在60-65℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到未环化的中间体。TLC(EtOAc：己烷4:6):Rf＝0.20；产率：69％。然后将中间体(1.0gm，3mmol)溶于无水DMF中，加入碳酸铯(2.2gm，6mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。依次加入水(20mL)，反应混合物用乙酸乙酯的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，为浅黄色固体产物(003R)。收率(61％)。

(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基壬-2-醇和2-庚基-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(003S)的合成:

将2-氯-4-硝基-1H-咪唑(1.0g，8.2mmol)、环氧化物002-EP(R)(660mg，9.86mmol)和三乙胺(1.14mL，16.4mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液在60-65℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到未环化的中间体。TLC(EtOAc：己烷4:6):Rf＝0.20；产率：69％。然后将中间体(1.0gm，3mmol)溶于无水DMF中，加入碳酸铯(2.2gm，6mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。依次加入水(20mL)，反应混合物用乙酸乙酯的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质。残留物经硅胶柱色谱纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到浅黄色固体产物(003S)。收率(57％)。

003的¹H NMR:¹NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(s,1H),4.02(d,J＝10.2Hz,1H),3.91(d,J＝10.2Hz,1H),1.85-1.76(m,3H),1.57(s,3H),1.29-1.16(m,10H),0.81(t,J＝6.1Hz)。sss13C NMR(CDCl3)δ156.07(s),147.27(s),112.60(s),95.89-95.69(m),54.01(s),40.11(s),31.63(s),29.47(s),28.98(s),25.54(s),23.26(s),22.54(s),13.98(s)。

实施例II，步骤1：1-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-(三氟甲氧基)苯(005)的合成：

将起始物料4-三氟甲氧基苯酚(004)(5gm，28mmol，1当量)和K₂CO₃(7.8gm，56mmol，2当量)悬浮于DMF中。然后添加甲代烯丙基氯(3mL，36.4mmol，1.3当量)并将反应加热至70℃持续12小时的时间段。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。经MgSO₄干燥，过滤，并旋转蒸发，得到粗物质。通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(9：1)作为洗脱剂分离残余物，得到相应的烯丙基醚产物(005)。(产率93％)。

实施例II，步骤2：(R)-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(006)(R)的合成:

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，30mL)和AD-mix-α(4gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃(一些溶解的盐可能沉淀)。加入1-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-(三氟甲氧基)苯(005)(1gm，4.31mmol)并在0℃至室温(温度很重要！)下继续剧烈搅拌混合物，通过TLC跟踪反应进程。将所得混合物在室温下剧烈搅拌6-12小时，并加入1.93g(15.3mmol)亚硫酸钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后依次加入DCM(20mL)和水(40mL)，并将反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。残留物经硅胶柱层析纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到无色油性物质(006)(R)。产量1.0g(88％)。

步骤3：环氧化

(R)-2-甲基-2-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)环氧乙烷(006-EP)的合成:

在100mL圆底烧瓶中，将(R)-2-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇006(0.360gm，2mmol)加入DCM溶剂中并加入三乙胺(0.240mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(70μl，2.2mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂，得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步骤中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(60μL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发器下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂经100-200硅胶纯化，得到化合物006-EP(R)，为棕色胶状液体。(0.240gm，产率85％)。

步骤4：开环和环化

(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(VL-2098)的合成:

将环氧化物006-EP(R)(240mg，1mmol)、2-溴-4-硝基-1H-咪唑(190mg，1mmol)和DIPEA(2.0mL)的混合物置于密封管中并在115℃下加热2小时。冷却反应混合物后，加入二氯甲烷并蒸发，得到粗产物并用于下一反应。向粗产物的无水DMF搅拌溶液中加入碳酸铯并将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后在反应完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。然后蒸发溶剂，用硅胶100-200纯化反应混合物，用40％乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱，得到化合物VL-2098，为白色固体(172mg，48％)。[α]D²⁵+7°(c1,氯仿)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝9.1Hz,2H),4.46(d,J＝10.3Hz,1H),4.19(d,J＝10.1Hz,1H),4.05(dd,J＝10.0,8.0Hz,2H),1.75(s,3H)。LC-MS(ESI+):m/z计算值(M+H)⁺360.20。

实施例III，步骤1:1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑，(008)的合成：

将起始物料4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯酚(007)(5gm，14.24mmol，1当量)和K₂CO₃(4gm，28.48mmol，2当量)悬浮于DMF中。然后添加甲代烯丙基氯(1.7mL，18.15mmol，1.3当量)并将反应加热至70℃持续2小时的时间段。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机相用H₂O洗涤两次并用盐水洗涤一次。经MgSO₄干燥，过滤，并旋转蒸发，得到粗物质。通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(9：1)作为洗脱剂分离残余物，得到相应的烯丙基醚产物(008)。(产率86％)。

实施例III，步骤2：(S)-2-甲基-3-(4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(009)的合成:

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，40mL)和AD-mix-β(gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃，一些溶解的盐可能沉淀)。添加1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(008)(1gm,2.47mmol)并在0℃下(温度很重要！)继续剧烈搅拌混合物，通过TLC追踪反应进程。将得到的混合物在0℃剧烈搅拌6小时，加入19g(15.3mmol)硫化钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后依次加入二氯甲烷(20mL)和水(40mL)，并将反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，为褐色胶状固体(009)(S)。收率(950mg，88％)。

(R)-2-甲基-3-(4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(009)(R)的合成:

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，40mL)和AD-mix-α(2.81gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃，一些溶解的盐可能沉淀)。加入1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑(008)(4gm，9.87mmol)并在0℃下(温度很重要！)继续剧烈搅拌混合物，通过TLC追踪反应进程。将得到的混合物在0℃剧烈搅拌6小时，加入19g(15.3mmol)硫化钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后依次加入二氯甲烷(20mL)和水(40mL)，并将反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。残留物经硅胶柱层析纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，为褐色胶状固体(009)(R)。收率(3.9gm，90％)。

步骤4：环氧化

(R)-1-(4-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑(009-EP)的合成:

在100mL圆底烧瓶中，将(R)-2-甲基-3-(4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇009(3.6gm，2mmol)加入DCM溶剂中并加入三乙胺(2.4mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(0.684mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(0.596mL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发仪下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂经100-200硅胶纯化，得到化合物009-EP(R)，为棕色胶状液体。(2.4gm，产率85％)。

步骤5：开环和环化

(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(IIIM-019)的合成:

将环氧化物009-EP(R)(2.4g,5mmol)、2-溴-4-硝基-1H-咪唑(730mg,5mmol)和DIPEA(2.0mL)的混合物置于密封管中并在115℃下加热2小时。冷却反应混合物后，加入二氯甲烷并蒸发，得到粗产物并用于下一反应。向搅拌的粗产物的无水DMF溶液中加入碳酸铯并将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后在反应完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。然后蒸发溶剂并用硅胶100-200纯化反应混合物，用40％乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱，得到最终化合物IIIM-019，为白色固体(300mg，48％)。[α]D²⁵+7°(c1,氯仿)

实施例IV，步骤1：5-(4-氟苯乙基)-3-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)异噁唑(011)的合成：

将起始物料4-(5-((4-氟苯氧基)甲基)异噁唑-3-基)苯酚(010)(5gm，17.55mmol，1当量)和K₂CO₃(4.8gm，35.1mmol，2当量)悬浮于DMF中。然后添加甲代烯丙基氯(2.04mL，22.75mmol，1.3当量)并将反应加热至70℃持续2小时的时间段。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机相用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。经MgSO₄干燥，过滤，并旋转蒸发，得到粗物质。将残余物通过硅胶色谱柱用石油醚/乙酸乙酯(9：1)作为洗脱剂分离，得到相应的烯丙基醚产物(油状物)。(5.5gm，产率93％)。

实施例IV，步骤2：(R)-3-(4-(5-(4-氟苯乙基)异噁唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇(012)(R)的合成:

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，40mL)和AD-mix-α(13.45gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃，一些溶解的盐可能沉淀)。加入5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)异噁唑(011)(4gm，11.79mmol)并在0℃(温度很重要！)下继续剧烈搅拌混合物，通过TLC监测反应进程。将所得混合物在0℃剧烈搅拌6小时并加入19g(15.3mmol)硫化钠。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后依次加入20毫升DCM和40毫升水，反应混合物用DCM的部分萃取。将合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，为褐色胶状产物(012)(R)。收率(4.0gm,90％)。

步骤4：环氧化

合成(R)-5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)异噁唑(012-EP(R)):

在100mL圆底烧瓶中，将((R)-3-(4-(5-((4-氟苯氧基)甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1，2-二醇012(1.8gm，2mmol)溶于DCM溶剂中并加入三乙胺(1.2mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(0.342mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌2h。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂，得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(0.596mL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发仪下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂在100-200硅胶上纯化，得到化合物O12-EP(R)，为棕色胶状液体。(1.2gm，产率81％)。

步骤5：开环和环化

(R)-2-((4-(5-((4-氟苯氧基)甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(IIIM-114)的合成:

将环氧化物012-EP(R)(2.4g,5mmol)、2-溴-4-硝基-1H-咪唑(1.4g,5mmol)和DIPEA(4.0mL)的混合物置于密封管中，并在115℃下加热2小时。冷却反应混合物后，加入二氯甲烷并蒸发，得到粗产物并用于下一反应。向搅拌的粗产物的无水DMF溶液中加入碳酸铯并将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后在反应完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。然后蒸发溶剂并用硅胶100-200纯化反应混合物，用40％乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱，得到最终化合物IIIM-114，为白色固体(0.800gm，48％)。

实施例V，步骤1：1-碘-4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(014)的合成：

将起始物料4-碘苯酚(013)(20gm，91mmol，1当量)和K₂CO₃(182mmol，2当量)悬浮于DMF中。然后添加甲代烯丙基氯(118.3mmol，1.3当量)并将反应加热至70℃持续2小时的时间段。冷却后，将混合物用EtOAc稀释并转移至分液漏斗。将有机相用H₂O洗涤两次并用盐水洗涤一次。经MgSO₄干燥，过滤，并旋转蒸发，得到粗物质。通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(9：1)作为洗脱剂分离残余物，得到相应的烯丙基醚产物(014)。(24gm，产率97％)。

实施例V，步骤2:1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)哌啶-4-醇(015)的合成：

表2 N-芳基化一般反应条件的优化

表3：N-芳基化的催化剂和配体mol％的优化

向烘干的烧瓶中装入碘化铜(5gm，0.3mmol)和L-脯氨酸(6.0gm，0.6mmol)。将烧瓶用高N₂气氛抽空，然后装配橡胶隔膜。接着加入DMSO(80mL)，以及在此阶段加入的芳基碘(014)(25gm，91mmol)。将所得蓝色溶液搅拌10分钟，然后加入4-羟基哌啶(27.3gm，273.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌直至完成(12-36小时)。完成后，将反应混合物用70mL 1M氢氧化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到呈固体的所需纯产物(015)(20gm，产率88％)。

实施例V，步骤3：1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(016)的合成：

表4：O-芳基化的一般反应条件的优化

向4-羟基哌啶衍生物(015)(10g，40mmol)的THF(60mL)溶液中加入PPh₃(15g，60mmol)，并在冰冷却下向其中进一步滴加4-三氟甲氧基苯酚(5.6mL，44mmol)和DEAD(9.8mL)的溶液，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并向所得残余物中加入氢氧化钠水溶液，然后用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷:EtOAc＝4:1(V/V))纯化残余物，得到1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(016)(10gm，收率63％)。

实施例V，步骤4：(R)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇(017)(R)的合成

在配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入叔丁醇：水(1:1，30mL)和AD-mix-α(12gm)。在室温下搅拌混合物直至产生两个澄清相；下层(水)相应为亮黄色。需要剧烈搅拌以溶解所有的AD-mix。将混合物冷却至0℃，一些溶解的盐可能沉淀)。添加1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(016)(5gm,12.28mmol)并在0℃下(温度很重要！)继续剧烈搅拌混合物，通过TLC跟踪反应进程。将得到的混合物在0℃剧烈搅拌6小时，加入1.93g(15.3mmol)硫化钠，将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后依次加入20mL DCM和40mL水，将反应混合物用DCM的部分萃取，合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到粗制油状物，残余物经硅胶柱色谱纯化纯化，用4：1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，为棕色胶状物质(017)(R)。收率(4.4gm,86％)。可以通过手性填充柱使用手性HPLC技术测定对映体过量。

步骤5：环氧化

(R)-2-羟基-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙基甲磺酸酯和(R)-1-(4-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)-4-(4-三氟甲氧基)苯氧基)(O17-EP)的合成:

在100mL圆底烧瓶中，将(R)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙烷-1，2-二醇017(0.9gm，2mmol)加入DCM溶剂中并加入三乙胺(0.570mL，4mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(0.170mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水层萃取。蒸发有机溶剂，得到甲磺酰化产物，为胶状物质，并原样用于下一反应。在下一步中，将甲磺酰化的化合物溶于乙酸乙酯中，并加入DBU(0.596mL，4mmol)，将反应混合物搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，在旋转蒸发仪下蒸发有机层，然后用乙酸乙酯：己烷(40：60)作为洗脱剂经100-200硅胶纯化，得到化合物017-EP(R)，为棕色胶状液体。(0.7gm，产率82％)。

步骤6：开环和环化

1-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙-2-醇和2-甲基-6-硝基-2-((4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(德拉马尼)的合成：

表5：环氧化物开环的一般反应条件的优化

将环氧化物017-EP(R)(424mg，1mmol)、2-溴-4-硝基-1H-咪唑(190mg，1mmol)和DIPEA(2.0mL)的混合物放入密封管中并加热至115℃持续12h的时间。冷却反应混合物后，加入二氯甲烷并减压蒸发至干，然后将残余物在硅胶100-200上纯化，然后用0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到所需化合物(552mg)，收率90％。向搅拌的未环化的化合物(307mg，0.5mol)的无水DMF溶液中加入碳酸铯并将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后在反应完成后，加入水并用乙酸乙酯萃取。然后蒸发溶剂，并将反应混合物用硅胶100-200纯化，用40％乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，得到化合物德拉马尼，为白色固体(185mg，70％)。Mp 195-196℃。¹NMR(CDCl₃)δ7.58(s，1H)，7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84-6.91(m，4H)，6.81-6.78(d，J＝12.0Hz，2H)，4.53-4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.46-4.41(1H，m)，4.21-4.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.07-4.04(dd，J＝12.0Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.78(s，3H)；¹⁹F NMR(CDCl₃，376MHz)：δ-58.32；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ155.92，151.71，146.89，122.50，119.29(q，JC-F＝256.54Hz，)118.56，116.84，115.57，112.54，93.24，72.70，72.23，51.43，47.86，30.57，23.16；[α]D25-12°(c1，氯仿)；C₂₅H₂₅F₃N₄O₆的HRMS(ESI+)计算值535.180([M+H]+)，实测值535.179。

生物学评价：

抗结核分枝杆菌H₃₇RV的体外活性

方法：通过肉汤稀释法测定抗结核分枝杆菌(M.tuberculosis)H₃₇R_v(ATCC 27294；美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA，USA)、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)MDR(耐异烟肼和利福平)和实验室产生的突变型结核分枝杆菌Rif^R(耐利福平)¹⁰之一的MIC，使用微量肉汤稀释法。使细菌菌株在补充有0.5％(v/v)甘油、0.25％(v/v)吐温80(Himedia,Mumbai India)和10％ADC(白蛋白葡萄糖过氧化氢酶,Becton Dickinson,Sparks,MD)的Middlebrook 7H9肉汤(Difco Laboratories,Detroit,Mich.)中在37℃和5％CO₂的振荡条件下生长10至15天，以促进生物体的指数期生长。通过将结核分枝杆菌生长物悬浮在含有0.5％tween 80的生理盐水中来制备细菌悬浮液，并将浊度调节至1McFarland(McF)标准，其相当于1.0×10⁷cfu/mL。在96孔U形底微量滴定板(Tarson，Mumbai，India)中以100μL/孔在用于结核分枝杆菌的Middle brook 7H9(Difco laboratories)中制备化合物的2倍连续稀释液。将上述细菌悬浮液在生长培养基中进一步1:10稀释，并将100μL体积的该稀释的接种物加入到板的每个孔中，在孔中产生1.0×10⁶CFU/mL的最终接种物，并且化合物的最终浓度范围为0.015至32μg/mL。将板在37℃下在5％CO2中孵育7天。为了评估结果(Resaurin微量滴度测定)，使用REMA方法。孵育后，在包括培养基和生长对照的板的每个孔中加入15μL 0.04％刃天青和12.5μL 20％吐温80。孵育48小时后，目视读取板，并将没有显示颜色变化的化合物的最小浓度记录为MIC。

结果：

如所要求保护的通式003的化合物，其中所述化合物对H₃₇RV结核分枝杆菌表现出MIC为0.25-0.015μg/ml的体外抗结核活性，式(003R)的化合物显示出MIC为0.015μg/ml的显著体外活性。

^aMIC:最小抑制浓度和

H₃₇R_V:结核分枝杆菌的毒性菌株；

化合物003R的体内功效研究：

剂量制备：

将式003R化合物溶解在最少量的DMSO中，然后在醇中混合，混合的5％乙醇和95％PEG400(v/v)达到最终体积。将化合物溶解以使最终浓度为25mg/kg，同时制备25mg/kg的相同浓度的异烟肼。在生物安全柜中向每组口服(口服管饲)总共200μL体积的相应剂量。给予安慰剂组相同体积的混合物，即5％乙醇和95％PEG400(v/v)。一组小鼠不给药，作为对照。

方法：

在该特定研究中，我们制备了九组，并且每组配备有四只平均体重为18-22克的BALB/c小鼠。结核分枝杆菌H37Rv在补充有10％ADC的7H9培养基中生长。14天后，将培养物稀释至1McF的最终强度。通过左鼻途径施用20μl该培养物。在感染的第一天后开始给药，并且还同时解剖来自早期对照的三只小鼠，这允许计数在肺内建立的分枝杆菌。两周后，处死晚期对照组和治疗组的小鼠，并取出左肺。它允许监测处理后杆菌负荷的减少，并与早期和晚期对照进行比较。在解剖期间取出左肺并分配在1ml NST中，并将样品均质化。将单个样品进行连续稀释(高达10-6)。将20m1的每个稀释液点在补充有10％ADC和PANTA抗生素的7H10琼脂平板上。28天后观察结核分枝杆菌生长并测量CFU。

结果：

评估化合物003R在Balb/c小鼠急性感染的鼻内小鼠模型中的体内药效。在MTB感染后一周后，将化合物以25mg/kg口服施用，每天一次，持续两周。具有式003R的化合物与未处理的对照(晚期对照，没有药物处理的平行运行组)相比显示出显著的1.2log CFU(集落形成单位)的减少，并且与早期对照(处理开始时的组)相比显示出1.8log集落形成单位的减少。

本发明的优点

本发明涉及制备式(I)的手性1,1-二烷基乙烷-1,2-二醇的新方法，所述手性1,1-二烷基乙烷-1,2-二醇作为用于合成6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑相关化合物的有用中间体。

为了在有用的6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑相关化合物中引入唯一的手性中心，本发明采用Sharpless二羟基化，其具有优于Sharpless环氧化(通常在现有技术中使用)的许多优点，如简单的配方(单一市售试剂混合物)、反应条件(接近室温而不是用于环氧化的-40至-10℃)、反应时间(2-12小时相对于约2天)、溶剂优点(水/叔丁醇混合物相对于无水DCM和绝对无水条件)以及易于操作。本发明提供了TB药物德拉马尼的关键中间体的简明途径，同时减少了反应步骤的数量并改善了药物分子的成本效益。

本发明消除了对卤代苯酚以及4-羟基哌啶片段的保护基团的需要。卤代苯酚用甲代烯丙基氯进行烯丙基化，甲代烯丙基氯基本上用作保护基团以及三碳片段的连接。Cu介导的N-芳基化方法使得可以使用未保护的哌啶，不需要使用昂贵且有毒的钯基催化剂，并且还不需要长时间的高温反应条件。

本发明提供了新的化合物，例如:1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(008)、(R)-2-甲基-3-(4-(4-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(009)、5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)异噁唑(011)、(R)-3-(4-(5-((4-氟苯氧基)甲基)异噁唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(012)、1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)哌啶-4-醇(015)和1-(4-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(016)；(R)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基壬-2-醇和2-庚基-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(003R和003S)等。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式(I)化合物或其盐或异构体：

其中A是取代或未取代的或者支链或非支链的C₁-C₆烷基；

W是取代或未取代的碳，其中n＝0，1，2或3；

Y是取代或未取代的氮，氧或硫原子；

Z是取代或未取代的烷基，芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自H，X，NO₂，CN，COOH，COOR，OH，OR，OAr，OHetAr，SH，S(O)_nR，SAr，SHetAr，取代或未取代的烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基，NH₂，NHR，NHAr，NH-HetAr，NR₂，NAr₂，NHetAr₂，CONR₂，OC(O)OR，OC(O)NR；

其中

X＝F，Cl，Br或I；

R是取代或未取代的烷基；

Ar是取代或未取代的芳基；

HetAr是取代或未取代的杂芳基；

并且n＝0，1或2；

其中当所述Z是独立地被N-Het基团取代的芳基时，所述N-Het独立地选自以下烷基或芳基之一：吖啶、氮杂苯并三唑、氮杂吲哚、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、氮丙啶、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑、噌啉、环戊二烯并[b]吡啶、脱氮嘌呤、二氮杂二氢吡啶、咪唑并吡啶、咪唑、咪唑烷、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、萘啶、羟吲哚、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑并吡啶、哒嗪、吡啶、吡啶并哒嗪、嘧啶、吡咯烷、吡咯、吡咯嘧啶、吡咯啉、吡咯并哒嗪、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、三氮杂萘、三嗪、三唑、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并吡啶，及其异构体，优选在对位上。

2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：

3.一种制备式(I)二醇化合物的方法，

包括在不对称催化剂存在下式(IA)化合物的不对称二羟基化

其中A是取代或未取代的或者支链或非支链的C₁-C₆烷基；

W是取代或未取代的碳，其中n＝0，1，2或3；

Y是取代或未取代的碳，氮，氧或硫原子；

Z是取代或未取代的烷基，芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自如H，X，NO₂，CN，COOH，COOR，OH，OR，OAr，OHetAr，SH，S(O)_nR，SAr，SHetAr，取代或未取代的烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基，NH₂，NHR，NHAr，NH-HetAr，NR₂，NAr₂，NHetAr₂，CONR₂，OC(O)OR，OC(O)NR；

其中

X＝F，Cl，Br或I；

R是取代或未取代的烷基；

Ar是取代或未取代的芳基；

HetAr是取代或未取代的杂芳基；

并且n＝0，1或2；

其中所述不对称催化剂选自AD-mixα[(DHQ)2PHAL，二氢奎宁与酞嗪的加合物]或AD-mixβ[(DHQD)₂PHAL，二氢奎尼丁与酞嗪的加合物]。

4.式(IA)化合物或其盐或异构体：

其中A是取代或未取代的或者支链或非支链的C₁-C₆烷基；

W是取代或未取代的碳，其中n＝0，1，2或3；

Y是取代或未取代的氧原子；

Z是取代或未取代的烷基，芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自H，X，NO₂，CN，COOH，COOR，OH，OR，OAr，OHetAr，SH，S(O)_nR，SAr，SHetAr，取代或未取代的烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基，NH₂，NHR，NHAr，NH-HetAr，NR₂，NAr₂，NHetAr₂，CONR₂，OC(O)OR，OC(O)NR；

其中

X＝F，Cl，Br或I；

R是取代或未取代的烷基；

Ar是取代或未取代的芳基；

HetAr是取代或未取代的杂芳基；

并且n＝0，1或2；

其中当所述Z是独立地被N-Het基团取代的芳基时，所述N-Het独立地选自以下烷基或芳基之一：吖啶、氮杂苯并三唑、氮杂吲哚、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、氮丙啶、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑、噌啉、环戊二烯并[b]吡啶、脱氮嘌呤、二氮杂二氢吡啶、咪唑并吡啶、咪唑、咪唑烷、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、萘啶、羟吲哚、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑并吡啶、哒嗪、吡啶、吡啶并哒嗪、嘧啶、吡咯烷、吡咯、吡咯嘧啶、吡咯啉、吡咯并哒嗪、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、三氮杂萘、三嗪、三唑、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并吡啶，及其异构体，优选在对位上。

5.如权利要求4所述的式(IA)化合物，其选自：

6.一种式(H)化合物：

其中，X是氮；

所述式H化合物使用如权利要求1所述的式(I)化合物，或其盐或异构体制备：

其中A是取代或未取代的或者支链或非支链的C₁-C₆烷基；

W是取代或未取代的碳，其中n＝0，1，2或3；

Y是取代或未取代的碳，氮，氧或硫原子；

Z是取代或未取代的烷基，芳基或杂芳基，其中取代基独立地选自H，X，NO₂，CN，COOH，COOR，OH，OR，OAr，OHetAr，SH，S(O)_nR，SAr，SHetAr，取代或未取代的烷基、环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基，NH₂，NHR，NHAr，NH-HetAr，NR₂，NAr₂，NHetAr₂，CONR₂，OC(O)OR，OC(O)NR；

其中

X＝F，Cl，Br或I；

R是取代或未取代的烷基；

Ar是取代或未取代的芳基；

HetAr是取代或未取代的杂芳基；

并且n＝0，1或2；

其中当所述Z是独立地被N-Het基团取代的芳基时，所述N-Het独立地选自以下烷基或芳基之一：吖啶、氮杂苯并三唑、氮杂吲哚、氮杂环庚烷、氮杂氮杂环丁烷、氮丙啶、苯并咪唑、苯并三唑、咔唑、噌啉、环戊二烯并[b]吡啶、脱氮嘌呤、二氮杂二氢吡啶、咪唑并吡啶、咪唑、咪唑烷、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、萘啶、羟吲哚、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、吡唑并吡啶、哒嗪、吡啶、吡啶并哒嗪、嘧啶、吡咯烷、吡咯、吡咯嘧啶、吡咯啉、吡咯并哒嗪、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、三氮杂萘、三嗪、三唑、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并吡啶，及其异构体，优选在对位上。

7.如权利要求6所述的化合物，其中式(H)化合物选自：

8.如权利要求6和7所述的化合物，其中制备式(003R)和(003S)化合物的方法包括：

9.如权利要求6和7所述的化合物，其中制备式(VL-2098)化合物的方法包括：

10.如权利要求6和7所述的产物，其中制备式(IIIM-019)化合物的方法包括：

11.如权利要求6和7所述的产物，其中制备式(IIIM-114)化合物的方法包括：

12.制备德拉马尼的方法，包括：

13.一种选自下组的化合物：

14.式(003R)和(003S)的化合物

15.式(003R)和(003S)的抗菌化合物：

16.如权利要求15所述的化合物，用于治疗分枝杆菌感染。

17.如权利要求15所述的化合物的抗结核药物组合物。