发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了解决现有技术中达比加群制剂药物溶解度不高、生物利用度低、需要用到有机酸胃肠道刺激性大等缺陷而提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物、制备方法及应用。本发明的甲磺酸达比加群酯包合物能有效提高药物的溶解度，从而提高生物利用度，而且避免使用有机酸能够减少药物对胃肠道的刺激性。该方法可连续化加工，生产效率高，工艺重现性好，市场化前景好。

本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯包合物其包括甲磺酸达比加群酯和环糊精。

本发明中，所述的环糊精优选α-环糊精、β-环糊精、γ环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，进一步优选羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基-β-环糊精。

本发明中，所述的环糊精与所述的甲磺酸达比加群酯的摩尔比值优选0.1～100，进一步优选0.2～10，再进一步优选0.3～5，例如1或2。

本发明中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物，优选由甲磺酸达比加群酯和环糊精组成。

本发明中，所述的甲磺酸达比加群酯包合物还可以进一步包括pH值调节剂、增溶剂和助溶剂。

本发明还提供了本发明还提供了所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将甲磺酸达比加群酯与环糊精进行包合，得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。

所述的甲磺酸达比加群酯包合物可以采用本领域中的常规包合条件进行，本发明中优选以下包合条件：

所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行。当在溶剂中进行时，所述的溶剂优选水或水与有机溶剂的混合溶剂；所述的有机溶剂优选醇类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的“水与有机溶剂的混合溶剂”再进一步优选甲醇与水的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述环糊精优选以其水溶液的形式使用，所述的环糊精水溶液的质量浓度优选1％～50％，进一步优选5％～20％，例如9％，所述的质量浓度是指环糊精的质量与环糊精水溶液总质量的百分比。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的甲磺酸达比加群酯与所述的有机溶剂的质量体积比值优选0.001g/mL～1g/mL，进一步优选0.005g/mL～0.1g/mL，例如0.05g/mL。所述的质量体积比值是指甲磺酸达比加群酯的质量与有机溶剂的体积的比值。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法中，所述的包合的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～70℃，例如60℃。

在所述的盐酸决奈达隆包合物的制备方法中，所述的包合的时间优选0.5小时～20小时，进一步优选2小时～10小时，例如7小时。

所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法优选采用以下后处理步骤：包合结束后，冷却、除去溶剂、过滤、干燥得到所述的甲磺酸达比加群酯包合物即可。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的冷却的温度优选10℃～30℃，进一步优选20℃～25℃。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的过滤优选采用滤芯进行。所述的滤芯的孔径优选0.22微米～0.8微米，进一步优选0.45微米～0.8微米。

在所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法后处理步骤中，所述的干燥方式优选冷冻干燥、减压干燥、常压干燥和喷雾干燥中的一种或多种，进一步优选冷冻干燥和/或喷雾干燥。

本发明中所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法，进一步优选包括以下具体步骤：

a)配置环糊精水溶液；

b)将甲磺酸达比加群酯与有机溶剂或水形成的溶液加入到步骤a)配置的环糊精水溶液中，得到甲磺酸达比加群酯-环糊精溶液；

c)将步骤b)得到的甲磺酸达比加群酯-环糊精溶液进行包合，得到甲磺酸达比加群酯-环糊精的包合溶液；

d)将步骤c)制得的甲磺酸达比加群酯-环糊精的包合溶液，冷却、除去溶剂、过滤、干燥，得到甲磺酸达比加群酯包合物即可。

步骤c)中，所述的包合的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～70℃，例如60℃。

步骤c)中，所述的包合的时间优选0.5小时～20小时，进一步优选3小时～10小时，例如7小时。

步骤d)中，所述的冷却的温度优选10℃～30℃，进一步优选20℃～25℃。

步骤d)中，所述的过滤优选采用滤膜进行。所述的滤膜的孔径优选0.22微米～0.8微米，进一步优选0.45微米～0.8微米。

步骤d)中，所述的干燥方式优选冷冻干燥、减压干燥、常压干燥和喷雾干燥中的一种或多种，进一步优选冷冻干燥和/或喷雾干燥。

本发明还提供了所述的甲磺酸达比加群酯包合物的制备方法制得的甲磺酸达比加群酯包合物。

本发明还提供了所述的甲磺酸达比加群酯包合物在制备甲磺酸达比加群酯药物制剂中的应用。所述的药物制剂可以为口服抗凝药。

本发明还提供了一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，其包括所述的甲磺酸达比加群酯包合物和药用辅料。

本发明中，所述的药用辅料可以为本领域中常规的药用辅料，包括但不限于增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。

所述的甲磺酸达比加群酯药物制剂包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊、微丸、缓释片、渗透泵片、口崩片、口服液、注射液和冻干粉针等。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的甲磺酸达比加群酯包合物能够有效提高药物的溶解度，比甲磺酸达比加群酯的溶解度提高2-5倍，生物利用度提高，同时还可以降低给药剂量，能够有效减少药物对胃肠道的刺激性。该方法可连续化加工，生产效率高，工艺重现性好，市场化前景好。